Трансплантация стволовых клеток против препаратов для лечения РС: что нужно знать пациентам

Содержание

• Введение: понимание вариантов лечения
• Дизайн и методы исследования
• Характеристики пациентов
• Ключевые результаты: сравнение методов лечения
• Данные по безопасности
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Информация об источнике

Введение: понимание вариантов лечения

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) — это мощный метод лечения высокоактивной формы рассеянного склероза, при котором используются собственные стволовые клетки пациента для «перезагрузки» иммунной системы. Процедура начинается с химиотерапии для подавления иммунитета, после чего вводятся заранее собранные стволовые клетки, чтобы восстановить новую иммунную систему, которая не будет атаковать нервную систему.

Лечение сопряжено с серьёзными рисками, включая смертность от 0,3% до 2%, хотя в последние годы этот показатель снизился благодаря улучшению отбора пациентов и накоплению опыта в центрах трансплантации. Исследование было разработано для сравнения АТГСК с тремя одобренными препаратами для лечения РС: финголимодом (терапия умеренной эффективности), а также натализумабом и окрелизумабом (оба — высокоэффективные терапии).

Сравнение АТГСК с этими препаратами крайне важно для пациентов и врачей при выборе терапии высокоактивного ремиттирующего рассеянного склероза. Данное исследование — одно из самых масштабных на сегодня, в нём участвовало почти 5000 пациентов из специализированных центров по всему миру.

Дизайн и методы исследования

Это обсервационное исследование имитировало клинические испытания, сравнивая АТГСК с тремя препаратами с помощью сложных статистических методов для обеспечения объективности. Данные собирались с мая 2006 года по декабрь 2021 года из шести центров РС с программами АТГСК и 94 центров в 27 странах, участвующих в международном регистре MSBase.

В исследование вошли 4915 пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, которые получали либо АТГСК (167 пациентов), финголимод (2558 пациентов), натализумаб (1490 пациентов) или окрелизумаб (700 пациентов). У всех пациентов было не менее двух лет наблюдения с регулярной оценкой инвалидизации. Для повышения достоверности сравнений использовался метод matching по propensity score, который уравнивает группы по клиническим характеристикам.

Процедура АТГСК проводилась по конкретным протоколам в каждом центре. Обычно пациенты получали химиотерапию циклофосфамидом (2-4,5 г/м²) с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором для мобилизации стволовых клеток, которые затем собирались и замораживались. Примерно у трети пациентов клетки очищали с помощью селекции по CD34. Режимы кондиционирования включали:

• Протокол BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин и мелфалан)
• Бусульфан с циклофосфамидом
• Циклофосфамид с антитимоцитарным глобулином

Пациенты в группах препаратов получали стандартные дозы: финголимод (0,5 мг ежедневно перорально), окрелизумаб (600 мг внутривенно каждые 6 месяцев) или натализумаб (300 мкг внутривенно каждые 4 недели). Анализировались такие исходы, как годовая частота обострений, периоды без обострений и изменения по шкале EDSS.

Характеристики пациентов

До matching пациенты в группе АТГСК были моложе и имели более выраженную инвалидизацию, чем в группах препаратов. После статистической коррекции группы стали сопоставимы по характеристикам:

Сопоставленные группы включали:

• АТГСК против финголимода: 144 пациента АТГСК против 769 пациентов на финголимоде
• АТГСК против натализумаба: 146 пациентов АТГСК против 730 пациентов на натализумабе
• АТГСК против окрелизумаба: 110 пациентов АТГСК против 343 пациентов на окрелизумабе

Во всех группах женщины составляли 65-70%. Средний возраст колебался от 35,3 до 37,1 года, длительность заболевания — от 7,9 до 8,7 лет, а баллы по EDSS — от 3,5 до 3,9 (умеренная инвалидизация). Частота обострений до лечения составляла 0,77-0,86 в год, что указывает на высокоактивное заболевание.

Среди пациентов АТГСК интенсивность кондиционирования варьировала: 26% получали высокоинтенсивные, 29% — миелоаблативные режимы средней интенсивности, 38% — лимфоаблативные режимы средней интенсивности и 7% — протоколы низкой и средней интенсивности.

Ключевые результаты: сравнение методов лечения

Исследование выявило значимые различия в эффективности между АТГСК и тремя препаратами:

АТГСК против финголимода (5-летнее наблюдение)

АТГСК показала существенно более высокую эффективность по сравнению с финголимодом. Годовая частота обострений была значительно ниже: 0,09 (СО 0,30) против 0,20 (СО 0,44) при финголимоде. Это соответствует снижению на 55%, что статистически значимо (P < 0,001).

Коэффициент риска обострений составил 0,26 (95% ДИ, 0,18-0,36), то есть риск обострений при АТГСК был на 74% ниже. Риск прогрессирования инвалидизации был сходным (КР 1,70; 95% ДИ, 0,91-3,17), но АТГСК значимо чаще приводила к улучшению инвалидизации (КР 2,70; 95% ДИ, 1,71-4,26) — почти в три раза чаще, чем финголимод.

АТГСК против натализумаба (5-летнее наблюдение)

АТГСК показала небольшое превосходство над натализумабом. Годовая частота обострений была немного ниже: 0,08 (СО 0,31) против 0,10 (СО 0,34) при натализумабе, разница статистически значима (P = 0,03).

Коэффициент риска обострений составил 0,51 (95% ДИ, 0,34-0,74), что указывает на 49% снижение риска при АТГСК. Риск прогрессирования инвалидизации был сходным (КР 1,06; 95% ДИ, 0,54-2,09), но АТГСК вновь показала лучшие результаты по улучшению инвалидизации (КР 2,68; 95% ДИ, 1,72-4,18).

АТГСК против окрелизумаба (3-летнее наблюдение)

При более коротком периоде наблюдения АТГСК и окрелизумаб показали сходную эффективность. Годовые частоты обострений были сопоставимы: 0,09 (СО 0,34) для АТГСК против 0,06 (СО 0,32) для окрелизумаба, без статистической разницы (P = 0,86).

Коэффициент риска обострений составил 0,75 (95% ДИ, 0,36-1,57), что указывает на отсутствие значимой разницы. Оба метода показали сходные результаты по прогрессированию (КР 1,77; 95% ДИ, 0,61-5,08) и улучшению инвалидизации (КР 1,37; 95% ДИ, 0,66-2,82).

Данные по безопасности

Исследование предоставило подробные данные по безопасности для пациентов АТГСК. Среди 159 сопоставленных пациентов зафиксированы следующие осложнения:

• Фебрильная нейтропения во время мобилизации: 23,3% (37 пациентов)
• Сывороточная болезнь: 11,3% (18 пациентов)
• Госпитализация в ОИТ: 8,8% (14 пациентов)

После выписки произошло 82 серьёзных нежелательных явления у 58 пациентов. Большинство (59,8%) были инфекциями, причём вирусные инфекции составили 41,5%.

К сожалению, зафиксирован один случай смерти, связанной с лечением (летальность 0,6%), из-за вено-окклюзионной болезни печени после кондиционирования бусульфаном. Этот показатель соответствует ожидаемому диапазону для АТГСК и подчёркивает серьёзность рисков.

Клинические последствия для пациентов

Исследование даёт ценные insights для пациентов с высокоактивным ремиттирующим РС. Результаты показывают, что АТГСК существенно снижает активность болезни по сравнению с финголимодом и натализумабом, а по эффективности сопоставима с окрелизумабом в доступный период наблюдения.

Важно, что АТГСК показала значительно более высокую частоту улучшения инвалидизации по сравнению с финголимодом и натализумабом. Около 30% пациентов АТГСК отметили измеримое восстановление, особенно в первый год после лечения. Этот результат особенно важен, поскольку натализумаб сам по себе даёт относительно высокую частоту улучшения (25%) вскоре после начала терапии.

Сходство outcomes между АТГСК и окрелизумабом примечательно, учитывая, что окрелизумаб считается одним из самых эффективных препаратов против РС. Однако более короткий период наблюдения (3 года против 5 лет) означает, что необходимы долгосрочные сравнения.

Ограничения исследования

Пациентам важно понимать ограничения исследования. Как обсервационное, а не рандомизированное контролируемое испытание, оно могло быть подвержено влиянию неизмеренных факторов, несмотря на статистическую коррекцию.

Период наблюдения для окрелизумаба был короче (3 года против 5 лет), что ограничивает прямые сравнения. Окрелизумаб — newer препарат, поэтому долгосрочные данные пока недоступны.

Решение о лечении принималось врачами и пациентами, а не random allocation, что могло внести selection bias. Пациенты, выбирающие АТГСК, могли иметь иные характеристики или тяжесть заболевания, даже после статистических поправок.

Исследование не включало данные МРТ, которые предоставляют важную информацию о активности болезни, не всегда очевидной по клиническим показателям.

Рекомендации для пациентов

На основании исследования пациентам с высокоактивным ремиттирующим РС следует:

1. Обсудить все варианты с неврологом, включая АТГСК и высокоэффективные препараты, такие как натализумаб и окрелизумаб
2. Рассмотреть АТГСК, если заболевание высокоактивно и недостаточно отвечает на другие терапии
3. Понимать риски — АТГСК несёт серьёзные краткосрочные риски, включая инфекции и редкую смертность (0,6% в исследовании)
4. Учесть время — улучшение инвалидизации при АТГСК наиболее выражено в первый год
5. Обращаться в специализированные центры — АТГСК должна проводиться только в опытных центрах с мультидисциплинарными командами
6. Учитывать длительность наблюдения — хотя АТГСК показала сходство с окрелизумабом, нужны более долгосрочные данные

Исследование предоставляет убедительные доказательства, что АТГСК может быть высокоэффективным вариантом для подходящих пациентов. Выбор между АТГСК и препаратами должен обсуждаться с медицинской командой с учётом специфики заболевания, предпочтений пациента и tolerance к риску.

Информация об источнике

Название статьи: Сравнительная эффективность аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток против финголимода, натализумаба и окрелизумаба при высокоактивном ремиттирующем рассеянном склерозе

Авторы: Томас Калинчик, доктор медицины, PhD; Сифат Шармин, PhD; Изанн Рос, MBChB, PhD; и др.

Журнал: JAMA Neurology

Дата публикации: 15 мая 2023 г.

Том и номер: Т. 80, № 7

Страницы: 702-713

DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1184

Эта статья для пациентов основана на рецензируемом исследовании из JAMA Neurology. Она сохраняет все значимые выводы и данные, делая информацию доступной для пациентов и caregivers.