Целевая лучевая терапия (ПРРТ) при продвинутом медуллярном раке щитовидной железы: что должен знать пациент

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание медуллярного рака щитовидной железы и пробелов в лечении
• Почему исследователи провели это исследование
• Методы исследования: как проводилось изучение
• 11 исследований: пациенты, методы лечения и дизайн исследований
• Ключевые выводы: общие результаты по всем методам лечения
• Ключевые выводы: сравнение [177Lu]Lu-DOTATATE и [90Y]Y-DOTATOC
• Побочные эффекты: результаты анализа безопасности
• Что это означает для пациентов
• Ограничения: что это исследование не смогло доказать
• Рекомендации и направления будущих исследований
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• ПРРТ обеспечила контроль заболевания по данным визуализации у 58% из 177 пациентов с продвинутым медуллярным раком щитовидной железы.
• Стабилизация заболевания была наиболее распространенным преимуществом по данным визуализации, наблюдаемым у 53% пациентов.
• Контроль заболевания по показателям крови был достигнут у 52% пациентов; общая частота ответа биомаркера составила 32%.
• [177Lu]Lu-DOTATATE обеспечил контроль заболевания на уровне 64% и имел 7% нежелательных явлений, в то время как для [90Y]Y-DOTATOC эти показатели составили 50% и 24% соответственно.
• Тяжелые нежелательные явления возникали лишь примерно у 3% пациентов, однако доказательства базировались преимущественно на ретроспективных исследованиях без рандомизированных испытаний.

Понимание медуллярного рака щитовидной железы и пробелы в лечении

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) — это редкий тип нейроэндокринной опухоли (рака, возникающего из гормонопродуцирующих клеток), который развивается в парафолликулярных С-клетках щитовидной железы. Именно эти клетки отвечают за выработку кальцитонина — гормона, помогающего регулировать уровень кальция в организме.

На долю МРЩЖ приходится всего 1–2% всех случаев рака щитовидной железы. Он встречается гораздо реже, чем дифференцированный рак щитовидной железы (папиллярный и фолликулярный), с которым большинство людей ассоциирует заболевания щитовидной железы.

Заболевание протекает в двух основных формах:

• Спорадический МРЩЖ (75–80% случаев): возникает у пожилых людей без семейной истории заболевания
• Семейный МРЩЖ (20–25% случаев): наследственный и часто связанный с генетическим состоянием, называемым множественная эндокринная неоплазия 2 типа (МЭН2), которое предрасполагает людей к образованию опухолей в нескольких гормонопродуцирующих железах

Хирургическое удаление опухоли, как правило, является излечивающим методом, когда рак ограничен щитовидной железой. Однако часть опухолей МРЩЖ ведет себя агрессивно и распространяется (метастазирует) в другие части тела. Для этих пациентов с прогрессирующим или метастатическим заболеванием лечение исторически было сложной задачей.

Традиционная химиотерапия показала лишь ограниченный эффект. Общая частота ответа (ORR, то есть процент пациентов, у которых опухоли измеримо уменьшаются) обычно составляет менее 20%. В последние годы два таргетных пероральных препарата — ингибиторов тирозинкиназы (TKI) — вандетаниб и кабозантиниб — были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения прогрессирующего или метастатического МРЩЖ.

Однако эти препараты сопряжены со значительной нагрузкой. Нежелательные явления высокой степени тяжести (тяжелые побочные эффекты) возникают более чем у 36% пациентов, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназы. Этот существенный профиль токсичности создал четкую потребность в альтернативных системных вариантах лечения, которые могут контролировать заболевание без столь тяжелого ущерба для пациента.

Почему исследователи провели это исследование

Недавние достижения в области радиотераностики — термина, объединяющего «терапию» и «диагностику», — привели к разработке препаратов, которые доставляют таргетную радиацию непосредственно в раковые клетки. Эти агенты действуют, связываясь с соматостатиновыми рецепторами (SSTR), которые в большом количестве представлены на поверхности многих клеток нейроэндокринных опухолей.

Один из таких агентов, называемый [177Lu]Lu-DOTATATE, получил одобрение FDA и EMA для лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей (GEP-NEN, типа нейроэндокринной опухоли, возникающей в пищеварительной системе) после знаменитого испытания NETTER-1, продемонстрировавшего его эффективность. Это одобрение поставило вопрос: может ли та же стратегия работать для медуллярного рака щитовидной железы, который также является нейроэндокринной опухолью, часто экспрессирующей соматостатиновые рецепторы?

Хотя несколько обзорных статей (экспертные резюме без систематической методологии) предполагали, что пептидная рецепторная радионуклидная терапия (PRRT), основанная на SSTR, может принести пользу пациентам с МРЩЖ, ни один систематический обзор или метаанализ еще не объединил имеющиеся доказательства конкретно для прогрессирующего или метастатического МРЩЖ. Это исследование было направлено на заполнение этого пробела путем систематического сбора, оценки и статистического объединения всех опубликованных клинических данных о безопасности и эффективности SSTR PRRT в этой группе пациентов.

Методы исследования: как проводилось исследование

Этот метаанализ был тщательно спланирован и зарегистрирован заранее в международной базе данных систематических обзоров. Регистрационный номер: PROSPERO ID: CRD42022350984. Исследователи следовали рекомендациям PRISMA 2020, которые являются международно признанными стандартами для отчетности по систематическим обзорам и метаанализам.

Стратегия поиска. Три основные медицинские базы данных — PubMed, Scopus и Web of Science — были систематически просмотрены от даты их создания до 22 апреля 2025 года. Три автора независимо проводили поиск с использованием ключевых слов на основе MeSH и Emtree, чтобы обеспечить полный охват.

Критерии включения. Для включения в обзор исследования должны были быть оригинальными научными статьями, которые конкретно оценивали безопасность и эффективность SSTR PRRT у пациентов с МРЩЖ в клинических (человеческих) условиях. Исследователи исключили дублирующиеся публикации, главы книг, клинические случаи, серии случаев, обзорные статьи, материалы конференций, аннотации заседаний, доклинические исследования и статьи, не относящиеся к исследовательскому вопросу.

Извлечение данных. Из каждого исследования, соответствующего критериям включения, исследователи извлекали подробную информацию, включая имя первого автора, год публикации, страну, дизайн исследования, размер когорты пациентов, использованный метод визуализации, медианный возраст пациентов, предыдущие линии терапии, конкретный агент PRRT, количество циклов лечения, стратегию дозирования, биохимические маркеры, результаты оценки визуализации и критерии ответа, примененные как для биохимических, так и для визуальных конечных точек.

Оценка качества. Методологическое качество каждого включенного исследования оценивалось с помощью инструмента оценки качества Национального института здоровья (NIH) для наблюдательных когортных и поперечных исследований. Этот инструмент оценивает 14 критериев и относит исследования к одному из трех уровней качества:

• «Хорошее»: баллы от 9 до 14
• «Удовлетворительное»: баллы от 5 до 8
• «Плохое»: баллы от 0 до 4

Статистический анализ. Пулированные оценки ключевых исходов — включая частоту контроля заболевания (DCR, процент пациентов, у которых заболевание либо стабилизировалось, либо уменьшалось), общую частоту ответа (ORR), частоту частичного ответа (PR), частоту стабилизации заболевания (SD), частоту полного ответа (CR) и частоту нежелательных явлений — рассчитывались с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ, диапазон, указывающий на статистическую достоверность оценки).

Исследователи применяли модель с фиксированными эффектами, когда для данного анализа было доступно менее пяти исследований, и модель со случайными эффектами, когда было доступно пять или более исследований. Публикационную предвзятость (тенденцию к более частой публикации положительных результатов по сравнению с отрицательными) оценивали с помощью теста Эггера при наличии как минимум трех исследований. Для анализов с десятью или более исследованиями использовались дополнительные визуальные инструменты (графики Дои и индекс Луиса Фурия–Канамори).

Межисследовательская гетерогенность (степень различия результатов исследований друг от друга) количественно оценивалась с помощью индекса несогласованности (I²). Значения ниже 50% считались низкой или умеренной гетерогенностью; значения выше 50% указывали на существенную или значительную гетерогенность. p-значение ниже 0,05 считалось статистически значимым. Весь анализ выполнялся с использованием программного обеспечения Stata версии 17.0.

11 исследований: пациенты, методы лечения и дизайны исследований

Первичный поиск литературы выявил 626 статей из трех баз данных: 217 из PubMed, 209 из Scopus и 200 из Web of Science. После удаления 357 дубликатов было просмотрено 269 заголовков и аннотаций. Большинство записей были исключены, поскольку они не соответствовали целям исследования. В конечном итоге 11 статей удовлетворяли всем критериям отбора и были включены в окончательный анализ.

Эти 11 исследований, опубликованных в период с 2003 по 2023 год, включали в общей сложности 177 пациентов с медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ), которые прошли 498 циклов лечения пептидной рецепторной радионуклидной терапией (PRRT) на соматостатиновые рецепторы. Медианный возраст пациентов варьировался от 35 до 62 лет в разных исследованиях, с небольшим преобладанием мужчин (57% мужчин).

Дизайны исследований варьировались:

• 9 исследований были ретроспективными (анализ прошлых медицинских записей)
• 2 исследования были проспективными (наблюдение за пациентами в перспективе времени)

Что касается типа заболевания, семейный МРЩЖ был зарегистрирован только у 15 пациентов в четырех исследованиях, тогда как подавляющее большинство пациентов (>91%) имели спорадическую форму заболевания.

Подходы к базовой визуализации. Перед началом лечения врачи использовали методы визуализации для оценки распространенности заболевания:

• 7 исследований использовали сканирование [111In]In-октреотидом (ОФЭКТ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография)
• 4 исследования использовали сканирование [68Ga]Ga-DOTA-пептидом (ПЭТ, позитронно-эмиссионная томография)

Режимы дозирования. Большинство исследований (8 из 11, или 73%) проводили PRRT в циклическом формате дозирования (дискретные курсы лечения). Меньшая часть (3 исследования, 27%) использовала фракционированный режим дозирования, при котором общая доза делится на меньшие фракции, которые вводятся более часто.

Оценка ответа. Оценка ответа по данным визуализации проводилась с помощью стандартной визуализации (КТ или МРТ) в 6 исследованиях и молекулярной визуализации (ПЭТ или ОФЭКТ) в 5 исследованиях. Биохимический ответ оценивался путем измерения изменений уровня двух опухолевых маркеров в крови: сывороточного тиркальцитонина (TC, также называемого кальцитонином — гормоном, вырабатываемым С-клетками) и раково-эмбрионального антигена (CEA, общего опухолевого маркера).

Сообщение о безопасности. В девяти исследованиях побочные эффекты сообщались с использованием общих критериев оценки нежелательных явлений (CTCAE, стандартизированная система градации, где 1-я степень — легкая, а 4–5-я степени — тяжелые или фатальные). Оставшиеся два исследования использовали критерии токсичности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Географическое распределение. Семь исследований были проведены в Европе (Нидерланды, Италия, Швейцария, Германия), два — в Индии, одно — в Иране и одно — в Бразилии. Конкретные страны: Нидерланды (2 исследования), Италия (2 исследования), Швейцария (2 исследования), Германия (1 исследование), Индия (2 исследования), Иран (1 исследование) и Бразилия (1 исследование).

Оценки качества. Семь исследований получили оценку «хорошее» качество, а четыре — «удовлетворительное» качество. Ни одно из исследований не получило оценку «плохое» качество.

Ключевые выводы: Общие результаты по всем видам лечения

При объединении данных всех подходящих исследований результаты показали, что SSTR PRRT эффективно контролирует заболевание у значительной доли пациентов с распространенным медуллярным раком щитовидной железы.

Биохимический ответ (маркер в крови)

Биохимический ответ относится к тому, снизился ли уровень кальцитонина и РЭА в крови после лечения. Эти маркеры важны, поскольку они отражают общую опухолевую нагрузку в организме.

Частота контроля заболевания (DCR): Шесть исследований, охватывающих 362 цикла ПРРТ для 118 пациентов, сообщили о данных биохимического контроля заболевания. Объединенная частота контроля заболевания составила 52% (95% ДИ: 43–61%). Это означает, что немного более половины пациентов (примерно 1 из 2) достигли стабилизации или снижения уровня маркеров опухоли. Не было выявлено значимой гетерогенности между исследованиями или доказательств предвзятости публикации (p > 0,76 для обоих показателей), что означает согласованность результатов между исследованиями.

Общая частота ответа (ORR): Четыре исследования, охватывающих 302 цикла для 103 пациентов, сообщили о данных биохимического ответа. Объединенная общая частота ответа составила 32% (95% ДИ: 23–42%), что означает, что примерно у 1 из 3 пациентов наблюдалось значимое снижение маркеров опухоли. Значимая предвзятость публикации не была выявлена (p = 0,81).

Тип ответа: Частичный ответ (PR, означающий значительное, но неполное снижение маркеров опухоли) был наиболее распространенным благоприятным биохимическим исходом, достигнутым у 27% пациентов (95% ДИ: 18–36%), за ним следовали стабилизация заболевания (SD) и полный ответ (CR).

Визуализационный (радиологический) ответ

Визуализационный ответ относится к тому, уменьшаются ли опухоли или стабилизируются визуально на КТ, МРТ или сканах молекулярной визуализации.

Частота контроля заболевания: Все 11 исследований, охватывающих 498 циклов для 177 пациентов, сообщили о контроле заболевания на основе визуализации. Объединенная частота DCR составила 58% (95% ДИ: 46–70%), без значимой гетерогенности (I² = 48,4%) или предвзятости публикации (p > 0,07 для обоих показателей). Это означает, что более половины пациентов (примерно 6 из 10) достигли стабилизации или уменьшения опухоли, видимого на снимках.

Общая частота ответа: Семь исследований, охватывающих 392 цикла для 142 пациентов, сообщили о данных визуализационного ответа. Объединенная общая частота ответа (ORR) составила 17% (95% ДИ: 7–26%). Значимая предвзятость публикации не была выявлена (I² = 43,6%, p = 0,09).

Тип ответа: Стабилизация заболевания (SD) была наиболее частым исходом визуализации, наблюдаемой у совокупности 53% пациентов (95% ДИ: 44–62%). Это означает, что для многих пациентов основным преимуществом ПРРТ было предотвращение роста рака, а не его уменьшение. Частичные ответы наблюдались в меньшей доле случаев, за ними следовали полные ответы (CR), которые были редкими.

Ключевые выводы: Сравнение [177Lu]Lu-DOTATATE и [90Y]Y-DOTATOC

Двумя наиболее часто используемыми агентами ПРРТ в включенных исследованиях были [177Lu]Lu-DOTATATE и [90Y]Y-DOTATOC. Они различаются радиоактивным изотопом, присоединенным к молекуле, нацеленной на соматостатиновые рецепторы, что влияет на тип и глубину радиации, доставляемой в опухоли. Исследователи провели анализ подгрупп для их прямого сравнения.

[177Lu]Lu-DOTATATE: Результаты 5 исследований

[177Lu]Lu-DOTATATE — это агент, получивший одобрение FDA и EMA для лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. В данном анализе пациентов с медуллярным раком щитовидной железы он показал следующие результаты:

Биохимические ответы (маркеры в крови):

• Частота контроля заболевания: 51% (95% ДИ: 38–64%) на основе 3 исследований
• Общая частота ответа: 37% (95% ДИ: 23–58%) на основе 2 исследований
• Частичный ответ: у 27% пациентов
• Стабилизация заболевания: у 26% пациентов
• Полный ответ: у 12% пациентов

Ответы по данным визуализации:

• Частота контроля заболевания: 64% (95% ДИ: 52–75%) на основе 5 исследований, без значимой гетерогенности или предвзятости публикации (p > 0,4 для обоих показателей)
• Общая частота ответа: 18% (95% ДИ: 10–49%) на основе 3 исследований
• Стабилизация заболевания была наиболее распространенным исходом: 53% (95% ДИ: 35–70%)
• Частичный ответ: в 18% случаев
• Полные ответы: не зарегистрированы по данным визуализации

[90Y]Y-DOTATOC: Результаты до 4 исследований

[90Y]Y-DOTATOC использует другой радиоактивный изотоп (иттрий-90), который доставляет излучение с более высокой энергией и более глубоким проникновением в ткани. Его результаты у пациентов с МТЩЖ были следующими:

Биохимические ответы:

• Частота контроля заболевания: 52% (95% ДИ: 43–58%) на основе 2 исследований
• Общая частота ответа: 29% (95% ДИ: 17–42%) на основе 2 исследований
• Частичный ответ: у 27% пациентов
• Стабилизация заболевания: у 23% пациентов
• Полный ответ: у 5% пациентов

Ответы по данным визуализации:

• Частота контроля заболевания: 50% (95% ДИ: 28–72%) на основе 4 исследований
• Общая частота ответа: 20% (95% ДИ: 8–37%) на основе 3 исследований
• Стабилизация заболевания: у 50% пациентов
• Частичный ответ: у 25% пациентов
• Полный ответ: у 10% пациентов

Прямое сравнение: какой препарат показал лучшие результаты?

Когда исследователи провели прямое сравнение двух препаратов, выявились следующие различия:

• Контроль заболевания по данным визуализации: [177Lu]Lu-DOTATATE достиг несколько более высокой частоты контроля заболевания по данным визуализации (64% против 50%)
• Биохимический контроль заболевания: два препарата были сопоставимы (51% для [177Lu]Lu-DOTATATE против 52% для [90Y]Y-DOTATOC)
• Биохимический общий ответ: [177Lu]Lu-DOTATATE достиг более высокой биохимической общей частоты ответа (37% против 29%)
• Общая токсичность: у [177Lu]Lu-DOTATATE была существенно более низкая общая частота токсичности (7% против 24%)
• Токсичность для почек (ренальная токсичность): с [177Lu]Lu-DOTATATE ренальная токсичность не наблюдалась, тогда как [90Y]Y-DOTATOC вызывал токсичность почек со средней частотой 6%, преимущественно низкой степени тяжести

Почему [90Y]Y-DOTATOC может вызывать больше побочных эффектов? Исследователи объясняют, что это, вероятно, связано с его более высокой энергией β-излучения, большей глубиной проникновения в ткани и повышенным воздействием радиации на здоровые ткани вне цели. Однако они также отмечают, что различия в схемах дозирования между исследованиями — такие как однократные или многократные циклы, общая кумулятивная активность и использование препаратов для защиты почек — могли повлиять на наблюдаемые паттерны токсичности.

Побочные эффекты: что выявил анализ безопасности

Понимание профиля побочных эффектов любого противоопухолевого лечения имеет решающее значение для пациентов, выбирающих варианты терапии. Анализ безопасности объединил данные из исследований, в которых документировались токсические реакции, связанные с лечением.

Общая частота токсичности. В семи из 11 исследований были задокументированы токсические реакции, связанные с пептидной рецепторной радионуклидной терапией. Объединенная частота возникновения любых побочных эффектов составила 15% (95% ДИ: 5–29%). Это означает, что примерно у каждого седьмого пациента возникли те или иные побочные эффекты, связанные с лечением.

Типы побочных эффектов. Большинство нежелательных явлений затронуло две системы организма:

• Желудочно-кишечная система (пищеварительный тракт): включая тошноту, рвоту или дискомфорт в животе
• Кроветворная система (кровь и костный мозг): включая снижение уровня клеток крови

Тяжесть побочных эффектов. Важным выводом стало то, что преобладали нежелательные явления низкой степени тяжести (степень 1–2, то есть легкие и умеренные), по сравнению с явлениями высокой степени тяжести (степень 3–4, то есть тяжелые или потенциально угрожающие жизни). Объединенная частота составила 13% для нежелательных явлений низкой степени тяжести против 3% для нежелательных явлений высокой степени тяжести.

Тяжелые нежелательные явления встречались редко. Во всех исследованиях было зарегистрировано только четыре случая гематотоксичности 3 степени (тяжелая токсичность, связанная с кровью) и один случай нефротоксичности 4 степени (тяжелая токсичность, связанная с почками).

Побочные эффекты в зависимости от применяемого препарата

Профиль безопасности [177Lu]Lu-DOTATATE. Совокупная частота нежелательных явлений любой степени тяжести составила всего 7% (95% ДИ: 0–22%) по трем исследованиям, в которых были представлены данные о безопасности. Распределение было следующим:

• Желудочно-кишечные эффекты 1–2 степени: 3% (95% ДИ: 1–7%)
• Гематологическая токсичность (связанная с кровью) 1–2 степени: 1% (95% ДИ: 0–3%)
• Примечательно, что тяжелые гематологические или желудочно-кишечные нежелательные явления не были зарегистрированы вообще
• Нефротоксичность не наблюдалась

Профиль безопасности [90Y]Y-DOTATOC. Нежелательные явления любой степени тяжести возникли у 24% (95% ДИ: 7–45%) пациентов в четырех исследованиях. Распределение было следующим:

• Токсичность низкой степени тяжести (1–2 степень): 18% (95% ДИ: 6–33%)
• Нежелательные явления высокой степени тяжести (3–4 степень): 3% (95% ДИ: 0–12%)
• Желудочно-кишечные эффекты 1–2 степени: 29% (95% ДИ: 12–55%) — что примечательно, значительно выше, чем при применении [177Lu]Lu-DOTATATE
• Гематологическая токсичность 1–2 степени: у 17% пациентов
• Нефротоксичность 1 степени: у 6% пациентов
• Гематологическая токсичность 3 степени: у 2% пациентов
• Нефротоксичность 4 степени: у 1% пациентов

Простыми словами, применение [90Y]Y-DOTATOC было связано примерно с тремя раза большим количеством побочных эффектов в целом по сравнению с [177Lu]Lu-DOTATATE, и, в отличие от [177Lu]Lu-DOTATATE, оно несло небольшой, но реальный риск повреждения почек.

Что это означает для пациентов

Эти выводы имеют несколько важных последствий для пациентов, живущих с продвинутым медуллярным раком щитовидной железы:

1. Появляется новый вариант лечения. Для пациентов, у которых МРТ прогрессировала несмотря на хирургическое вмешательство, химиотерапию или терапию тирозинкиназными ингибиторами (ТКИ), ПРРТ с использованием рецепторов соматостатина предлагает перспективную альтернативу. Этот метаанализ показывает, что заболевание можно контролировать более чем у половины пациентов — примерно у 52% по критериям биомаркера крови и у 58% по данным визуализации.

2. Стабилизация заболевания — это реалистичная цель. Пациентам следует понимать, что наиболее частым преимуществом ПРРТ является предотвращение роста рака (стабилизация заболевания), а не его уменьшение. По данным визуализации стабилизация заболевания наблюдалась у 53% пациентов в целом. В онкологии остановка роста опухоли является значимым и ценным исходом, который может привести к более стабильному состоянию здоровья и качеству жизни.

3. Важны маркеры крови. Биохимические показатели ответа особенно примечательны: около трети пациентов (32%) достигли значимого снижения уровня кальцитонина или CEA. Для пациентов, которые могут видеть снижение показателей своих опухолевых маркеров в анализах крови, это предоставляет осязаемое доказательство того, что лечение эффективно.

4. Профиль побочных эффектов благоприятнее по сравнению с альтернативами. С одобренными в настоящее время препаратами-ингибиторами тирозинкиназы (TKI) — вандетанибом и кабозантинибом — более 36% пациентов испытывают тяжелые побочные эффекты высокой степени тяжести. Напротив, этот анализ ПРРТ показал, что тяжелые побочные явления возникали лишь примерно у 3% пациентов в целом. Для конкретного препарата [177Lu]Lu-DOTATATE тяжелые побочные эффекты практически отсутствовали в объединенных данных.

5. Выбор агента имеет значение. Если доступны оба препарата, данные указывают на то, что [177Lu]Lu-DOTATATE может обеспечивать лучший баланс эффективности и безопасности. Он достиг несколько лучшего контроля заболевания по данным визуализации (64% против 50%), сопоставимого контроля заболевания по маркерам крови (51% против 52%), более высокой частоты ответа по маркерам крови (37% против 29%) и существенно лучшего профиля безопасности — особенно в отношении почек.

6. ПРРТ требует экспрессии SSTR. Для того чтобы ПРРТ сработала, опухоли должны экспрессировать соматостатиновые рецепторы; это подтверждается до начала лечения с помощью визуализационных исследований (как в проведенных исследованиях, с использованием либо SPECT-сканирования с [111In]In-октреотидом, либо ПЭТ-сканирования с [68Ga]Ga-DOTA-пептидом). Пациентам, рассматривающим возможность ПРРТ, следует обсудить со своей медицинской командой, демонстрируют ли их опухоли достаточную экспрессию рецепторов на этих исследованиях.

Ограничения: чего это исследование не смогло доказать

Хотя этот метаанализ предоставляет наиболее полную доказательную базу на сегодняшний день о ПРРТ при медуллярном раке щитовидной железы (МРСЩЖ), исследователи признают несколько важных ограничений, которые следует учитывать пациентам и клиницистам:

Преобладание ретроспективных одноцентровых исследований. Девять из 11 включенных исследований были ретроспективными (анализирующими медицинские записи в прошлом) и проводились в одном учреждении. Такой дизайн исследования несет в себе присущие ему риски смещения (bias). Лишь два исследования были проспективными (с наблюдением за пациентами в перспективе).

Географическая концентрация. Семь из 11 исследований были проведены в Европе, остальные — в Индии (2), Иране (1) и Бразилии (1). Неясно, будут ли результаты аналогичными для других групп пациентов или систем здравоохранения.

Гетерогенность лечения и пациентов. Исследования различались по используемым агентам ПРРТ, схемам дозирования (циклическая против фракционированной), количеству циклов, общей введенной активности излучения и использованию препаратов для защиты почек. Некоторые исследования включали пациентов с обширным предыдущим лечением, которые получили четыре или более линий терапии ранее. Эта вариабельность в истории болезни пациента может влиять на биологию опухоли, паттерны устойчивости к лечению и риск токсичности способами, которые метаанализ не смог полностью учесть.

Ограниченная возможность проведения более глубокого статистического анализа. Хотя анализ подгрупп позволил учесть часть вариабельности между исследованиями, мета-регрессия (статистический метод, который мог бы изучить, как конкретные факторы влияют на исходы) была невозможна из-за ограниченного числа исследований. Корреляционный анализ между тем, сколько радиации получили пациенты, и их вероятностью возникновения побочных эффектов не мог быть проведен для данных по [90Y]Y-DOTATOC.

Недостаточно данных по [111In]In-октреотиду. Исследователи не смогли оценить безопасность и эффективность [111In]In-октреотида в качестве терапевтического агента, поскольку были доступны лишь единичные исследования — этого недостаточно для объединенного статистического анализа.

Отсутствие рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Ни одно из включенных исследований не было рандомизированным контролируемым исследованием (золотым стандартом медицинских доказательств). Это означает, что результаты следует интерпретировать как многообещающие, но не как окончательное доказательство превосходства над другими методами лечения.

Рекомендации и направления будущих исследований

Основываясь на своих выводах, исследователи формулируют несколько рекомендаций относительно будущего ПРРТ при медуллярном раке щитовидной железы:

Для клинической практики:

• ПРРТ, нацеленная на SSTR, выглядит как многообещающий терапевтический вариант для пациентов с метастатическим или прогрессирующим МРСЩЖ, однако текущие европейские и американские рекомендации рекомендуют ее только в рамках клинических исследований или для пациентов, которые не могут принимать ингибиторы тирозинкиназы (TKI)
• [177Lu]Lu-DOTATATE, судя по имеющимся на данный момент данным, предлагает наиболее благоприятный баланс контроля заболевания и безопасности
• Рекомендуется мониторинг функции почек, особенно для пациентов, получающих [90Y]Y-DOTATOC, учитывая его небольшой, но реальный риск токсичности для почек высокой степени тяжести

Для будущих исследований:

1. Следует разработать стандартизированные критерии включения, чтобы будущие исследования набирали схожие группы пациентов, что сделает результаты более сопоставимыми
2. Для обеспечения последовательной оценки ответа на лечение следует внедрить гармонизированные протоколы визуализации во всех центрах
3. Срочно необходимы хорошо спланированные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования, чтобы окончательно определить роль ПРРТ при медуллярном раке щитовидной железы и сравнить ее напрямую со стандартными методами лечения, такими как ингибиторы тирозинкиназы
4. Необходимо провести корреляционный анализ между токсичностью и кумулятивной вводимой активностью [90Y]Y-DOTATOC, чтобы лучше определить взаимосвязь «доза–токсичность» и оптимизировать безопасность терапии
5. Будущие исследования должны изучить, как предшествующий опыт лечения влияет на результаты ПРРТ, чтобы врачи могли более точно выбирать пациентов, которые получат наибольшую пользу

Исследователи приходят к выводу, что ПРТ соматостатиновых рецепторов является перспективным методом лечения для пациентов с распространенным медуллярным раком щитовидной железы, обеспечивая надежный контроль заболевания — более чем у половины пациентов как по данным визуализации, так и по биохимическим показателям — при благоприятном профиле безопасности, который сопоставим с одобренными в настоящее время системными терапиями. Для пациентов, у которых исчерпаны другие варианты лечения, этот метод таргетной лучевой терапии предлагает реальную надежду.

Часто задаваемые вопросы

Что такое пептидная рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) при медуллярном раке щитовидной железы?

ПРРТ — это таргетный метод лучевой терапии, при котором радиоактивное вещество присоединяется к молекуле, нацеленной на соматостатиновые рецепторы опухолевых клеток. В данном анализе 177 пациентов с распространенным медуллярным раком щитовидной железы заболевание было контролировано более чем у половины пациентов по данным визуализации и тестам маркеров крови. Лечение проводится курсами.

Кому может рассматриваться вариант ПРРТ при распространенном медуллярном раке щитовидной железы?

ПРРТ может быть вариантом для пациентов с метастатическим или прогрессирующим медуллярным раком щитовидной железы, особенно тех, кто исчерпал возможности других методов лечения или не может их переносить, таких как ингибиторы тирозинкиназы. Перед лечением данные визуализации должны показывать, что в опухолях достаточно соматостатиновых рецепторов. В проанализированных исследованиях у большинства пациентов была спорадическая форма заболевания, и многие из них ранее получали лечение.

Насколько эффективна ПРРТ в контроле распространенного медуллярного рака щитовидной железы?

В рамках 11 исследований визуализация показала контроль заболевания у 58% пациентов, что означает стабилизацию или уменьшение опухолей. Стабилизация заболевания была наиболее частым результатом визуализации, наблюдавшимся у 53%. Контроль заболевания по маркерам крови составил 52%. Общий ответ по данным визуализации, то есть уменьшение опухоли, составил 17%. Часто основным преимуществом является именно стабилизация.

Какие побочные эффекты может вызывать ПРРТ при медуллярном раке щитовидной железы?

В данном анализе примерно у 1 из 7 пациентов наблюдались любые побочные эффекты. Большинство были легкой или умеренной степени тяжести, такие как тошнота, рвота или снижение уровня клеток крови. Тяжелые побочные эффекты возникли примерно у 3% пациентов. Препарат [177Lu]Lu-DOTATATE имел меньше побочных эффектов, чем [90Y]Y-DOTATOC, и при использовании [177Lu]Lu-DOTATATE не наблюдалось токсического воздействия на почки.

Какой препарат для ПРРТ выглядит более предпочтительным при медуллярном раке щитовидной железы на основе данного обзора?

При сравнении двух наиболее часто используемых препаратов [177Lu]Lu-DOTATATE показал несколько более высокий контроль заболевания по данным визуализации (64% против 50%) и меньше общих побочных эффектов (7% против 24%). Контроль заболевания по маркерам крови был схожим. При использовании [177Lu]Lu-DOTATATE не наблюдалось токсического воздействия на почки, тогда как для [90Y]Y-DOTATOC существует небольшой риск токсичности для почек. Эти выводы основаны на объединенных данных наблюдательных исследований.

Какие ограничения следует знать об этих доказательствах эффективности ПРРТ?

Это был метаанализ 11 исследований, большинство из которых были ретроспективными и одноцентровыми, без рандомизированных испытаний. Семь из 11 исследований были проведены в Европе. Методы лечения различались по дозировкам и предшествующему опыту пациентов. Результаты многообещающие, но не являются окончательным доказательством превосходства ПРРТ над другими методами лечения. Обсудите с вашей онкологической командой, подходит ли ПРРТ для вашей ситуации.

Мой медуллярный рак щитовидной железы распространился несмотря на лечение — следует ли мне просить второе мнение перед выбором между ПРРТ и таргетным препаратом из группы ингибиторов тирозинкиназы?

Второе мнение стоит получить, если ваш медуллярный рак щитовидной железы прогрессирует или распространился, а врач предложил ПРРТ или ингибитор тирозинкиназы. Ни одно рандомизированное контролируемое исследование не сравнивало эти подходы напрямую, поэтому выбор лечения может быть неочевидным. В объединенных данных ПРРТ контролировала заболевание примерно у 52% пациентов по маркерам крови и у 58% по данным визуализации; форма [177Lu]Lu-DOTATATE показала лучший контроль по визуализации (64% против 50%) и меньше побочных эффектов (7% против 24%) по сравнению с [90Y]Y-DOTATOC, тогда как ингибиторы тирозинкиназы вызывают тяжелые побочные эффекты более чем у 36% пациентов. Второе мнение поможет прояснить, какой вариант подходит именно вам. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Safety and efficacy of peptide receptor radionuclide therapy for advanced medullary thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis.

Authors: Abdlkadir AS, Al-Adhami D, Shi H, Sathekge MM, Sheikha AA, Mohamad I, Kreissl M, Al-Ibraheem A.

Journal: Thyroid Research (2026) 19:7

DOI: https://doi.org/10.1186/s13044-026-00290-x

Registration: PROSPERO ID: CRD42022350984

Publication type: Open Access review article

Эта статья, написанная понятным для пациентов языком, основана на рецензируемых научных исследованиях. Она создана, чтобы помочь пациентам и лицам, осуществляющим уход, понять результаты оригинального научного исследования. Всем, кто рассматривает возможность проведения пептидной рецепторной радионуклидной терапии или другого лечения медуллярного рака щитовидной железы, следует обсудить риски и преимущества с командой онкологов. Оригинальная статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International.