Сложный случай: 10-месячный мальчик с рвотой и повышенным уровнем кальция

Содержание

• Описание случая: история пациента
• Анамнез и данные обследования
• Результаты лабораторных исследований
• Дифференциальная диагностика: возможные причины
• Генетические нарушения и гиперкальциемия
• Установление окончательного диагноза
• Подтверждающая диагностика
• Обмен витамина D: механизмы и нарушения
• Тактика лечения и ведения пациента
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения данного клинического случая
• Рекомендации для семей
• Информация об источнике

Описание случая: история пациента

Ранее здоровый 10-месячный мальчик поступил в стационар с жалобами на рвоту, потерю веса и опасно высокий уровень кальция в крови (гиперкальциемию). Симптомы появились за две недели до госпитализации: у ребёнка начались эпизоды фонтанирующей рвоты каждые несколько дней, обычно после приёма твёрдой пищи.

Несмотря на рвоту, в промежутках между приступами ребёнок оставался активным и бодрым. В последующие 12 дней рвота участилась до ежедневной и возникала также после приёма жидкостей. За два дня до госпитализации при осмотре в педиатрической клинике выявлена значительная недостаточность веса — 7,36 кг (всего 0,4-й перцентиль для возраста).

Родители сообщили, что у ребёнка развилось выраженное отвращение к еде: он давился при виде пищи и полностью отказывался от перорального питания. Также отмечена чрезмерная жажда — ребёнок выпивал большое количество жидкости при предложении, вплоть до попыток пить воду из мочалки во время купания.

Анамнез и данные обследования

Пациент родился на 38-й неделе гестации на фоне гестационной гипертензии у матери. Получал рутинный уход в периоде новорождённости, развивался в соответствии с возрастными нормами. Рост оставался в пределах нормы до планового осмотра в 9 месяцев, когда врачи отметили снижение веса до 1,6-го перцентиля (против 27,1-го в 6 месяцев).

В анамнезе — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и экзема. Принимал омепразол по поводу ГЭРБ, витамины или добавки не получал. Семейный анамнез отягощён: у отца — ГЭРБ, меланома и кардиомиопатия, потребовавшая трансплантации сердца; у бабушки по отцовской линии — синдром Линча и гиперпаратиреоз; у дяди по материнской линии — синдром ДиДжорджи.

При поступлении: температура 36,1°C, АД 102/78 мм рт. ст., пульс 140 уд./мин, частота дыхания 40/мин. Состояние бодрое, но отмечалась худоба, сухость кожи с экскориациями. Живот мягкий, без вздутия и болезненности, мышечный тонус в норме.

Результаты лабораторных исследований

Первые анализы крови выявили критически высокий уровень кальция — 13,2 мг/дл (при норме 8,5–10,5 мг/дл). Другие значимые показатели:

• Лейкоциты: 17 030/мкл (незначительное повышение)
• Тромбоциты: 494 000/мкл (повышены)
• Паратиреоидный гормон (ПТГ): 6 пг/мл (снижен, что указывает на адекватное подавление)
• 25-гидроксивитамин D: 64 нг/мл (верхняя граница нормы)
• 1,25-дигидроксивитамин D: 37 пг/мл (в пределах нормы)
• Фосфор: 3,6 мг/дл (незначительно снижен)

Инструментальные методы выявили медуллярный нефрокальциноз (отложения кальция в обеих почках), при этом рентгенограммы костей и УЗИ брюшной полости без патологии.

Дифференциальная диагностика: возможные причины

Команда врачей рассматривала несколько возможных причин гиперкальциемии на фоне подавленного ПТГ:

• Эндокринопатии: патология щитовидной железы, надпочечниковая недостаточность, метаболические нарушения
• Нарушения, связанные с ПТГ-подобным пептидом: редкие опухоли, секретирующие вещества, сходные с ПТГ
• Генетические нарушения: наследственные состояния, влияющие на метаболизм кальция
• Нарушения метаболизма витамина D: проблемы с усвоением витамина D

Нормальные показатели функции щитовидной железы, отсутствие данных за опухолевый процесс и признаков генетических синдромов (например, синдрома Вильямса) позволили сузить круг возможных причин. Адекватно подавленный ПТГ на фоне высоко-нормального уровня витамина D указывал на нарушение его метаболизма.

Генетические нарушения и гиперкальциемия

Рассматривались генетические причины гиперкальциемии у младенцев:

• Гипофосфатазия: редкое нарушение минерализации костей, но у пациента рентген в норме, а фосфор слегка снижен (вместо ожидаемого повышения)
• Метафизарная хондродисплазия Янсена: вызывает аномалии развития костей и гиперкальциемию, но рентгенологических изменений метафизов не выявлено
• Синдром Вильямса: генетическая делеция, ассоциированная с гиперкальциемией, пороками сердца и задержкой развития, но характерные черты отсутствовали
• Идиопатическая гиперкальциемия младенцев: диагноз исключения, в настоящее время часто связываемый с генетическими вариантами, влияющими на метаболизм витамина D

Установление окончательного диагноза

Комплекс находок позволил заподозрить идиопатическую гиперкальциемию младенцев, обусловленную генетическим дефектом метаболизма витамина D. Ключевые признаки:

• Необъяснимая гиперкальциемия с адекватно подавленным ПТГ
• Высоко-нормальный уровень 25-гидроксивитамина D (64 нг/мл), что нехарактерно для младенца из Новой Англии без дополнительного приёма
• Нормальный уровень 1,25-дигидроксивитамина D, который фактически оказался неадекватно высоким на фоне подавленного ПТГ
• Нефрокальциноз, свидетельствующий о длительном нарушении метаболизма кальция
• Нормальное развитие и отсутствие других аномалий

Заподозрена мутация в гене CYP24A1, кодирующем фермент 24-гидроксилазу, критически важный для расщепления витамина D.

Подтверждающая диагностика

Для подтверждения диагноза проведены специализированные тесты. При повторном исследовании через две недели уровень 1,25-дигидроксивитамина D повысился до 120 пг/мл. Важнее всего:

• Уровень 24,25-дигидроксивитамина D: 0,4 нг/мл (значительно ниже нормы 1,6±1)
• Соотношение 25-гидроксивитамина D к 24,25-дигидроксивитамину D: 170 нг/нг (резко повышено при норме 7–35)

Аномальное соотношение указало на нарушение метаболизма витамина D, соответствующее биаллельным (рецессивным) вариантам в гене CYP24A1. Крайне низкий уровень 24,25-дигидроксивитамина D свидетельствовал о сниженной активности фермента 24-гидроксилазы, который в норме предотвращает токсичность витамина D, расщепляя его активные метаболиты.

Обмен витамина D: механизмы и нарушения

Метаболизм витамина D — многоэтапный процесс с участием нескольких ферментов:

1. Витамин D из sunlight или пищи преобразуется в печени в 25-гидроксивитамин D
2. В почках с помощью фермента 1α-гидроксилазы превращается в активный 1,25-дигидроксивитамин D
3. Обе формы инактивируются ферментом 24-гидроксилазой (CYP24A1) с образованием экскретируемых метаболитов

При нарушении функции CYP24A1 due to генетических мутаций витамин D и его активные метаболиты накапливаются, приводя к избыточному всасыванию кальция из пищи и гиперкальциемии. Этим объясняется необходимость строгого ограничения как диетического витамина D, так и кальция.

Тактика лечения и ведения пациента

Лечение дефицита CYP24A1 направлено на снижение воздействия витамина D и потребления кальция:

• Диетические ограничения: исключение продуктов, богатых витамином D и кальцием
• Ограничение инсоляции: минимизация воздействия UVB для снижения эндогенного синтеза витамина D
• Медикаментозная терапия: в некоторых случаях — азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол) для ингибирования активации витамина D или рифампин, усиливающий его расщепление альтернативными путями
• Гидратация: адекватное потребление жидкости для выведения избытка кальция

Требуется пожизненное наблюдение с мониторингом уровней кальция и витамина D для профилактики осложнений (камни в почках, нефрокальциноз).

Клинические последствия для пациентов

Данный случай демонстрирует важные аспекты при необъяснимой гиперкальциемии:

• Необъяснимая гиперкальциемия у младенцев требует углублённого обследования
• Генетические причины у детей раннего возраста встречаются чаще приобретённых
• Дефицит CYP24A1, хотя и редкий, следует учитывать при ПТГ-независимой гиперкальциемии с нормальным уровнем витамина D
• Ранняя диагностика критически важна для предотвращения хронического повреждения почек due to нефрокальциноза
• Семейный анамнез может дать ключевые подсказки, так как заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу

При правильной диете и регулярном наблюдении пациенты могут вести нормальный образ жизни.

Ограничения данного клинического случая

При всей ценности случая следует отметить ограничения:

• Единичное наблюдение, findings may not быть применимы ко всем пациентам со сходной картиной
• Диагноз установлен на основании биохимических тестов, без прямого генетического секвенирования в первоначальном отчёте
• Отсутствуют данные long-term наблюдения, поэтому вопросы хронического ведения не детализированы
• Не описан ответ на конкретные методы лечения помимо диеты
• Не включены результаты генетического тестирования семьи для подтверждения типа наследования

Рекомендации для семей

Семьям, столкнувшимся со сходными проблемами, рекомендуется:

1. Своевременно обращаться за медицинской помощью при persistent рвоте и нарушениях feeding у младенцев
2. Тщательно отслеживать параметры роста (вес, рост) на профилактических осмотрах
3. Сообщать медицинским работникам полный семейный анамнез, так как генетические заболевания часто наследуются
4. Интересоваться specialized тестированием метаболизма кальция и витамина D при выявлении гиперкальциемии
5. Обращаться к детским эндокринологам или geneticists при сложных метаболических нарушениях
6. Строго соблюдать диетические рекомендации при диагностированных нарушениях метаболизма витамина D
7. Обеспечить регулярный мониторинг функции почек и уровня кальция с long-term наблюдением

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Случай 21-2024: 10-месячный мальчик с рвотой и гиперкальциемией

Авторы: Кристина Якобсен, доктор медицины, доктор философии; Харальд Юппнер, доктор медицины; Дебора М. Митчелл, доктор медицины

Публикация: The New England Journal of Medicine, 11 июля 2024; 391:167-76

DOI: 10.1056/NEJMcpc2402485

Эта статья для пациентов основана на рецензируемом исследовании из архива клинических случаев Массачусетской общей больницы.