Опухоли головного мозга у детей: новые классификации и методы лечения

Содержание

• Введение: почему это исследование важно
• Новая система классификации опухолей головного мозга
• Низкозлокачественные глиомы у детей
• Пилоцитарные астроцитомы
• Высокозлокачественные глиомы у детей
• Эпендимные опухоли
• Эмбриональные опухоли и медуллобластомы
• Что это означает для пациентов и их семей
• Ограничения исследования
• Рекомендации для семей
• Информация об источнике

Введение: почему это исследование важно

Опухоли головного мозга — серьёзная проблема детского здоровья, являясь самыми частыми солидными опухолями и основной причиной смерти от рака в этой возрастной группе. На опухоли центральной нервной системы (ЦНС) приходится 20% всех детских онкологических заболеваний, уступая по частоте только лейкозам. В США среднегодовая заболеваемость составляет 5,65 случая на 100 000 детей (от новорождённых до 14 лет), а смертность — 0,72 на 100 000 детей.

Современные достижения в диагностике и лечении улучшили выживаемость и качество жизни многих юных пациентов. Однако прогноз для многих детей с опухолями мозга остаётся неблагоприятным, а лечение часто сопровождается долгосрочными побочными эффектами. В этой статье объясняются ключевые изменения в подходах к классификации и лечению детских опухолей мозга, с акцентом на наиболее распространённые типы, с которыми сталкиваются семьи.

Новая система классификации опухолей головного мозга

Пятое издание Классификации опухолей центральной нервной системы ВОЗ (ВОЗ CNS5), опубликованное в 2021 году, внесло существенные изменения в подход к категоризации опухолей мозга. Новая система подчёркивает важность молекулярно-диагностических особенностей наряду с традиционной классификацией, основанной на микроскопической картине.

Этот гибридный подход сочетает молекулярные биомаркеры с классическими гистологическими (микроскопическое исследование ткани), ультраструктурными и иммуногистохимическими характеристиками. Хотя неспециалистам эти изменения могут показаться простым переименованием, они отражают важный сдвиг в сторону определения диагностических категорий на основе генетических особенностей, которые часто определяют прогноз и открывают потенциальные мишени для лечения.

Новая система включает 22 уникальных типа опухолей, многие из которых имеют специфические молекулярные изменения. Некоторые названия довольно сложны, например, «диффузная высокозлокачественная глиома детского типа, H3 дикого типа и IDH дикого типа» и «десмопластическая миксоидная опухоль пинеальной области, мутантная по SMARCB1».

Важно отметить, что молекулярное профилирование недоступно во многих развивающихся странах, а даже в США комплексное генетическое тестирование (секвенирование экзома и генома) может занимать недели. Лечение часто приходится начинать до завершения молекулярной диагностики, что создаёт разрыв между пониманием биологии опухоли и применением этих знаний в клинической практике.

Низкозлокачественные глиомы у детей

Низкозлокачественные глиомы — самые частые опухоли мозга у детей, составляя около трети всех случаев, если включать смешанные глионейрональные и нейрональные опухоли. В отличие от низкозлокачественных глиом у взрослых, которые часто трансформируются в более злокачественные, детские редко подвергаются такой трансформации.

Первоначальное лечение для большинства низкозлокачественных глиом у детей — хирургическое вмешательство для установления диагноза и максимально безопасного удаления. В крупном международном исследовании 5-летняя выживаемость без прогрессирования составила 69%, а общая выживаемость была обнадёживающей — 95%.

Факторы риска прогрессирования опухоли включают:

• Ранний возраст при диагнозе
• Неполное хирургическое удаление
• Фибриллярные гистологические особенности (специфическая микроскопическая картина)
• Локализация в гипоталамусе или хиазме

Полное хирургическое удаление часто невозможно, особенно для опухолей, расположенных глубоко по срединной линии мозга. Многие из этих опухолей растут медленно, и в некоторых случаях возможна тактика наблюдения с регулярной нейровизуализацией. Лучевая терапия эффективна при рецидивирующих или остаточных низкозлокачественных глиомах, с 5-летней выживаемостью без прогрессирования 71% и общей выживаемостью 93%.

Дети с риском прогрессирования опухоли на основании возраста, локализации и генетических особенностей часто получают химиотерапию из-за опасений нейротоксического действия радиации на развивающийся мозг. Эффективные химиотерапевтические препараты включают:

1. Винкристин
2. Карбоплатин
3. Винбластин
4. 6-тиогуанин
5. Прокарбазин
6. Ломустин
7. Цисплатин
8. Этопозид
9. Иринотекан

Исследования выявили важные молекулярные изменения в пути МАПК (клеточная сигнальная система, регулирующая рост). Большинство низкозлокачественных глиом имеют одно или несколько изменений в этом пути, включая:

• Мутацию или фузию онкогена BRAF
• Мутацию NF1 (ассоциированную с нейрофиброматозом 1 типа)
• Мутацию рецептора фактора роста фибробластов 1
• Фузии семейства NTRK

Два распространённых изменения BRAF особенно важны:

• Точечная мутация BRAF V600E (обнаруживается в 15-20% низкозлокачественных глиом)
• Фузия KIAA1549-BRAF (обнаруживается в 80% пилоцитарных астроцитом)

Новые таргетные терапии, называемые ингибиторами BRAF (дабрафениб) и ингибиторами MEK (траметиниб и селуметиниб), показывают многообещающие результаты. Дети с BRAF-мутантными низкозлокачественными глиомами, особенно с гомозиготной делецией гена-супрессора опухолей CDKN2A, плохо отвечают на стандартную химиолучевую терапию. Однако ингибирование BRAF привело к первоначальным и длительным ответам в клинических испытаниях.

Пилоцитарные астроцитомы

Пилоцитарные астроцитомы — самые распространённые астроцитомы детского возраста, составляя около 20% опухолей мозга у детей, подростков и молодых взрослых до 20 лет. Эти опухоли обычно медленно растут и чётко отграничены, с 10-летней выживаемостью более 90%.

Большинство пилоцитарных астроцитом локализуются в мозжечке и супраселлярной области, хотя могут появляться и в других отделах мозга. Хотя они редко подвергаются злокачественной трансформации и обычно имеют благоприятный прогноз, примерно у 20% отмечается неблагоприятный исход с местным рецидивированием или диссеминацией.

Фузия KIAA1549-BRAF встречается в 80-90% пилоцитарных астроцитом, особенно расположенных в задней черепной ямке (задней части мозга), и может ассоциироваться с повышенной общей выживаемостью.

Высокозлокачественные глиомы у детей

Высокозлокачественные глиомы детского типа составляют 10% опухолей мозга у детей и имеют неблагоприятный прогноз. Несмотря на хирургическое лечение и адъювантную терапию, 70-90% поражённых детей умирают в течение 2 лет после диагноза. Термин «глиобластома» исключён из классификации детских опухолей в новой системе ВОЗ, что отражает лучшее понимание уникальной биологии этих опухолей у детей.

Исследователи выделили четыре основных подтипа высокозлокачественных глиом у детей:

1. Диффузные срединные глиомы — особенно агрессивные опухоли, поражающие детей младшего возраста, часто локализующиеся в стволе мозга
2. Диффузные гемисферные глиомы, H3G34-мутантные — возникают в больших полушариях мозга у детей старшего возраста и молодых взрослых
3. Диффузная высокозлокачественная глиома детского типа, H3 дикого типа и IDH дикого типа — агрессивные опухоли, обычно обнаруживаемые в больших полушариях
4. Гемисферная глиома инфантильного типа — отдельные опухоли у новорождённых и младенцев, часто с таргетными генными фузиями

Идентификация драйверных мутаций в семействе генов гистона H3 — значительный прогресс. У пациентов с диффузными срединными или гемисферными глиомами соматические мутации снижают метилирование и блокируют нормальную дифференцировку клеток, способствуя образованию опухоли.

Стандартное лечение — фокальная паллиативная лучевая терапия, но долгосрочная выживаемость остаётся низкой без значительного улучшения исходов за последние 50 лет. 3-летняя выживаемость без событий и общая выживаемость у детей с высокозлокачественными глиомами составляют всего 10% и 20% соответственно.

Исход при диффузных срединных глиомах моста особенно катастрофичен, с медианой выживаемости всего 4 месяца без лучевой терапии и только 8-11 месяцев с лучевой терапией. Новые таргетные терапии, включая ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), такие как пабобиностат и фимепиностат, исследуются в клинических испытаниях наряду с подходами иммунотерапии.

Эпендимные опухоли

Эпендимомы — третьи по частоте опухоли мозга у детей после глиом и медуллобластом, составляя 5-10% новообразований ЦНС у детей. Примерно 90% из них внутричерепные, большинство возникает в задней черепной ямке, остальные — спинальные.

Эти опухоли классифицируются на основе гистологических характеристик, молекулярных особенностей и локализации, при этом идентифицировано не менее девяти молекулярных подтипов. Система классификации изменена, поскольку предыдущая гистологическая классификация плохо коррелировала с прогнозом.

Эпендимомы теперь классифицируются как 1, 2 или 3 степени в соответствии со степенью анаплазии (аномальный вид клеток). Редкая субэпендимома относится к 1 степени, в то время как миксопапиллярная эпендимома теперь классифицируется как 2 степени из-за сходных показателей рецидивирования с обычными спинальными эпендимомами.

Супратенториальные эпендимомы (выше намёта мозжечка) категоризируются на основе двух онкогенных молекулярных фузий:

• Фузия ZFTA (ранее называлась фузией C11orf95-RELA) — встречается в 70% случаев
• Фузия YAP1 — встречается в 30% случаев

Эпендимомы задней черепной ямки разделяются на два основных подтипа:

• Опухоли PFA — возникают преимущественно у младенцев, латеральной локализации, с худшим прогнозом
• Опухоли PFB — возникают у детей старшего возраста, обычно с лучшим прогнозом

Несмотря на достижения в хирургии и лучевой терапии, долгосрочный исход при детских эпендимомах остаётся неблагоприятным, с 10-летней общей выживаемостью 50% и выживаемостью без прогрессирования всего 30%.

Эмбриональные опухоли и медуллобластомы

Эмбриональные опухоли — гетерогенная группа злокачественных новообразований ЦНС, которые преимущественно поражают детей младшего возраста, составляя около 20% детских опухолей мозга. Эти опухоли ранее классифицировались как примитивные нейроэктодермальные опухоли (ПНЭО), но молекулярное профилирование привело к переклассификации на основе генетических драйверов.

Общий термин «ПНЭО» заменён на «эмбриональная опухоль ЦНС», подчёркивая молекулярную дифференцировку. Два основных типа — это медуллобластомы и другие эмбриональные опухоли ЦНС, различаемые по интегрированным гистомолекулярным критериям.

Медуллобластомы теперь классифицируются на четыре молекулярно определённые группы:

• WNT-активированная медуллобластома (10% случаев)
• SHH-активированная медуллобластома, TP53 дикого типа или мутантная (30% случаев)
• Не-WNT, не-SHH медуллобластома (60% случаев)

Каждый подтип имеет различное распределение по возрастам, локализации опухолей, паттерны метастазирования и геномные профили, которые влияют на подход к лечению и прогноз.

Что это означает для пациентов и их семей

Молекулярная революция в классификации опухолей мозга у детей имеет важные последствия для пациентов и их семей. Новая система классификации означает, что диагностика становится точнее, что может привести к более целенаправленному лечению и лучшему пониманию прогноза.

Для низкозлокачественных глиом обнадёживающей новостью является отличная общая выживаемость в 95% через 5 лет. Выявление специфических генетических изменений означает, что становятся доступны таргетные терапии, которые могут быть эффективнее и менее токсичны по сравнению с традиционной химиотерапией.

Для высокозлокачественных глиом, хотя исходы остаются неблагоприятными, идентификация специфических молекулярных подтипов предоставляет возможности для разработки таргетной терапии. Клинические исследования ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), иммунотерапии и других новых подходов дают надежду на будущие улучшения.

Переклассификация опухолей означает, что семьи могут столкнуться с новой терминологией при обсуждении диагноза своего ребёнка. Важно просить медицинских работников объяснить, что означают эти термины в практическом плане для лечения и прогноза.

Ограничения исследования

В данной обзорной статье признаётся несколько важных ограничений в современном понимании и лечении опухолей мозга у детей. Молекулярное профилирование недоступно во многих развивающихся странах, что создаёт неравенство в доступе к точной диагностике.

Даже в развитых странах, таких как США, комплексное генетическое тестирование может занимать недели, а лечение часто необходимо начинать до получения молекулярных результатов. Это создаёт разрыв между научным пониманием и клиническим применением.

Новая система классификации с 22 типами опухолей и сложной молекулярной терминологией может представлять трудности для ориентации как для специалистов, так и для неспециалистов. Некоторые из обсуждаемых таргетных терапий всё ещё находятся на стадии клинических испытаний и пока не являются широкодоступными.

Кроме того, хотя молекулярная классификация предоставляет более точную прогностическую информацию, протоколы лечения, основанные на этих новых классификациях, всё ещё развиваются, а отдалённые исходы для многих вновь определённых подтипов ещё не полностью установлены.

Рекомендации для семей

Для семей, столкнувшихся с диагнозом опухоли мозга у ребёнка, мы рекомендуем:

1. Обращаться за помощью в специализированный центр детской нейроонкологии с опытом работы по новейшим системам классификации и подходам к лечению
2. Уточнять возможность молекулярного тестирования опухоли вашего ребёнка для принятия решений о лечении
3. Интересоваться клиническими исследованиями, которые могут предоставить доступ к таргетной терапии
4. Требовать чётких объяснений любой новой терминологии, используемой в диагнозе вашего ребёнка
5. Обсуждать как краткосрочные, так и долгосрочные последствия вариантов лечения, включая потенциальные побочные эффекты
6. Обращаться за услугами поддержки, включая психологическую помощь, образовательные ресурсы и связи с другими семьями
7. Сохранять надежду — достижения в понимании происходят быстро, что приводит к непрерывно улучшающимся исходам

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Опухоли головного мозга у детей
Авторы: Алан Р. Коэн, доктор медицины (Отдел нейрохирургии, Медицинская школа Университета Джонса Хопкинса, Балтимор)
Редактор: Аллан Х. Роппер, доктор медицины
Публикация: The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI: 10.1056/NEJMra2116344

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях из The New England Journal of Medicine и направлена на то, чтобы сделать сложную медицинскую информацию доступной для пациентов и их семей, сохраняя при этом всю научную точность и детали оригинальной публикации.