Хронический менингит: причины, диагностика и лечение

Содержание

• Введение: что такое хронический менингит?
• Симптомы и клинические проявления
• Дифференциальная диагностика: инфекционные и неинфекционные причины
• Диагностическое обследование и анализы
• Методы визуализации для выявления
• Новые диагностические технологии
• Когда необходима биопсия мозга
• Эмпирические подходы к лечению
• Прогноз и отдаленные исходы
• Ключевые выводы для пациентов
• Информация об источнике

Введение: что такое хронический менингит?

Хронический менингит — это воспаление защитных оболочек, покрывающих головной и спинной мозг (мозговых оболочек), которое длится не менее 4 недель без признаков улучшения. В отличие от острого менингита, который развивается стремительно и обычно быстро проходит, хроническая форма имеет затяжное течение. С 1987 года список известных причин значительно расширился, что усложнило диагностику и лечение для медицинских специалистов.

Медицинская практика претерпела изменения благодаря выявлению новых патогенов и внедрению современных молекулярных тестов. Секвенирование нового поколения позволяет врачам обнаруживать возбудителей без предварительных предположений. Кроме того, длительная иммуносупрессивная терапия привела к тому, что оппортунистические инфекции, такие как криптококковый менингит, стали почти так же распространены, как бактериальный менингит в США.

Ежегодно в США регистрируется около 3400 госпитализаций по поводу криптококкового менингита и примерно 3600 случаев бактериального менингита. В этом обзоре рассматриваются состояния, затрагивающие лептоменинкс (внутренние оболочки) или пахименинкс (наружную твердую оболочку), но не патологии самой мозговой ткани, которые классифицируются как энцефалиты.

Симптомы и клинические проявления

Пациенты с хроническим менингитом обычно испытывают стойкие симптомы, которые могут колебаться по интенсивности, но полностью не исчезают. Наиболее частые проявления включают:

• Головная боль: обычно постоянная, без четкой локализации и характера
• Вялость и утомляемость: постоянная усталость, не проходящая после отдыха
• Изменения психического статуса: трудности с мышлением и концентрацией
• Лихорадка: часто субфебрильная, но persistent

Нарастающая головная боль, особенно в сочетании с спутанностью сознания и лихорадкой, требует немедленного медицинского обследования, включая люмбальную пункцию для анализа цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на признаки воспаления. Дисфункция черепных нервов, такая как потеря слуха или двоение в глазах (диплопия), также может указывать на хронический менингит, поскольку эти нервы поражаются в области их прохождения через заполненные жидкостью пространства вокруг мозга.

Когнитивные изменения наблюдаются примерно у 40% пациентов, хотя частота варьирует в зависимости от причины. Иногда они являются единственным заметным симптомом, что делает хронический менингит частью дифференциальной диагностики у пациентов с быстро прогрессирующей деменцией, особенно на фоне иммуносупрессии.

Ригидность затылочных мышц встречается реже при хроническом менингите, чем при острых или подострых формах, и особенно редка при неинфекционных причинах. Например, в обзоре нейросаркоидоза у 65 из 83 пациентов был хронический менингит, но ни у одного не отмечалось признаков раздражения мозговых оболочек или ригидности затылка.

Воспалительные изменения могут вызывать гидроцефалию (скопление жидкости в мозге) и повышение внутричерепного давления, особенно при криптококковом менингите. Судороги или инсультоподобные эпизоды могут возникать due to инфекционного или воспалительного церебрального васкулита (воспаления сосудов). Воспаление также может затрагивать черепные нервы и нервные корешки, вызывая краниальные невропатии или радикулопатии.

Дифференциальная диагностика: инфекционные и неинфекционные причины

Хронический менингит подразделяют на инфекционный и неинфекционный. География проживания, история путешествий, иммунный статус и сопутствующие заболевания предоставляют важные диагностические подсказки. Системное обследование легких, кожи, печени, селезенки, суставов, глаз и лимфоузлов может выявить воспалительные и гранулематозные заболевания, лежащие в основе хронического менингита.

Например, увеит (воспаление глаза) suggests саркоидоз, лимфому, болезнь Бехчета или редкие "увеоменингеальные синдромы". Ревматоидный артрит и саркоидоз могут вызывать воспаление мозговых оболочек, но также повышают susceptibility к оппортунистическим инфекциям. Опухоли или кисты нервной системы могут индуцировать химический менингит due to просачивания содержимого в ЦСЖ, как при дермоидных кистах или краниофарингиомах.

Параменингеальные инфекции и воспалительные реакции из различных источников вызывают стерильный воспалительный ответ в ЦСЖ, проявляясь как хронический менингит. Многие случаи, ранее считавшиеся идиопатическим пахименингитом, теперь связывают с IgG4-ассоциированным заболеванием или ревматоидным артритом с вовлечением оболочек.

Инфекционные причины vary by региону. В регионах с высокой распространенностью туберкулеза эмпирическую противотуберкулезную терапию often начинают до завершения диагностики. Кокцидиоидомикоз эндемичен на юго-западе США, а гистоплазмоз и бластомикоз — в верхнем Среднем Западе и долинах рек Огайо и Миссисипи.

Cryptococcus gattii, появившийся на Тихоокеанском побережье, может вызывать хронический менингит у пациентов без иммуносупрессии. На северо-востоке США и в верхнем Среднем Западе следует учитывать болезнь Лайма. Криптококковый менингит в настоящее время является наиболее частой причиной у лиц с иммунодефицитом и ВИЧ-инфекцией.

Пациенты с агаммаглобулинемией и те, кто получает В-клеточно-деплетирующую терапию, восприимчивы к хроническому энтеровирусному менингиту. Загрязненные глюкокортикоиды, использовавшиеся для эпидуральных инъекций, вызвали вспышку хронического грибкового менингита в США в 2012 году. Пациенты с нейрохирургическим анамнезом, вентрикулоперитонеальными шунтами, перенесшие операции на ухе или страдающие диабетом, предрасположены к бактериальным и грибковым причинам.

Основные категории причин включают:

1. Инфекционные причины:
   • Бактериальные: Mycobacterium tuberculosis, болезнь Лайма, сифилис
   • Грибковые: Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces
   • Паразитарные: ленточные черви, Angiostrongylus cantonensis
   • Вирусные: ВИЧ, хронический энтеровирус
2. Неопластические причины:
   • Менингеальный карциноматоз (распространение рака на оболочки)
   • Менингеальный лимфоматоз (лимфома в оболочках)
   • Лейкемическая инфильтрация
3. Аутоиммунные причины:
   • Гранулематоз с полиангиитом
   • Ревматоидный артрит
   • Синдром Шегрена
   • IgG4-ассоциированное заболевание
   • Нейросаркоидоз
4. Химические причины:
   • Просачивание содержимого краниофарингиомы
   • Просачивание дермоидной или эпидермоидной кисты
5. Параменингеальные инфекционные причины:
   • Хронический эпидуральный абсцесс
   • Хронический остеомиелит костей черепа или позвонков

Методы визуализации для выявления

Достижения в визуализации головы значительно улучшили detection как лептоменингита (поражающего внутренние оболочки и пространства с ЦСЖ), так и пахименингита (поражающего наружную твердую оболочку), и их дифференциацию. Краниальная и спинальная визуализация необходима для идентификации фокальных и параменингеальных инфекций, вызывающих стерильные менингеальные реакции.

Компьютерная томография (КТ) головы позволяет исключить объемные образования, которые могут вызывать стерильный менингит, и обнаружить гидроцефалию и масс-эффект перед люмбальной пункцией. Хотя КТ может показать усиление оболочек и обеспечить безопасность пункции, она не полезна для установления причины хронического менингита.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головы с контрастом может быть нормальной или показывать гиперинтенсивность в бороздах и базальных цистернах на специальных последовательностях. После введения контраста often визуализируется аномальное усиление базальных субарахноидальных пространств и лептоменингеальных оболочек.

Усиление твердой мозговой оболочки отражает пахименингит и указывает на инфекции, затрагивающие твердую оболочку, такие как гранулематозные расстройства и IgG4-пахименингит. Гладкое, диффузное усиление дуральных оболочек без лептоменингеального усиления может свидетельствовать о внутричерепной гипотензии due to спонтанной утечки ЦСЖ или недавней пункции, что sometimes путают с признаками хронического менингита. МРТ также используется для выбора мест биопсии при необходимости.

Диагностическое обследование и анализы

Количество клеток в ЦСЖ почти всегда повышено при хроническом менингите, за исключением тяжелой иммуносупрессии или некоторых форм неопластического менингита. Обычно наблюдается лимфоцитарный плеоцитоз (увеличение клеток) due to хронического характера процесса. Однако туберкулезный менингит и некоторые другие инфекции могут проявляться persistent нейтрофильным менингитом, что является диагностической подсказкой.

Хронический нейтрофильный менингит также описан при аутоиммунных расстройствах, таких как болезнь Стилла, и в случаях без установленной причины. Эозинофилы могут указывать на паразитарный или кокцидиоидный менингит. Концентрация белка в ЦСЖ почти всегда повышена, хотя и неспецифично. Низкий уровень глюкозы в ЦСЖ (гипогликорахия) обычно сопровождает инфекционные и некоторые неинфекционные причины, но может быть нормальным при других.

Рекомендуемый диагностический подход включает:

• Люмбальную пункцию — до трех раз для грибковых и микобактериальных культур при отрицательных initial результатах
• Цитологическое исследование ЦСЖ — дважды при отрицательном initial результате
• Тест на криптококковый антиген в ЦСЖ
• Бактериальный посев ЦСЖ
• Измерение белка, глюкозы и подсчет клеток в ЦСЖ
• Серологические тесты ЦСЖ на сифилис и грибковые инфекции
• МРТ головы с гадолинием
• Серологические тесты сыворотки на сифилис, ВИЧ, болезнь Лайма
• КТ грудной клетки для выявления лимфаденопатии, гранулем или новообразований
• Кожная проба на туберкулез или тест высвобождения интерферона-γ

Забор большого объема ЦСЖ (10-20 мл на образец) может повысить чувствительность диагностики туберкулезного и грибкового менингита. Серологические тесты крови и ЦСЖ и ПЭТ для скрытых системных расстройств могут предоставить полезную информацию в неясных случаях.

ПЦР ЦСЖ на микобактерии туберкулеза имеет чувствительность около 95% с новыми методиками. Отсутствие реакции интерферона-γ крови на микобактериальные антигены не исключает туберкулезный менингит. Три люмбальные пункции в течение нескольких дней для трудно культивируемых организмов обычно sufficient для исключения этих диагнозов.

Анализ β-D-глюкана в ЦСЖ может помочь выявить грибковые инфекции, вызванные Candida или Exserohilum, у пациентов с отрицательными посевами или тестами на антигены. Тестирование на галактоманнан в ЦСЖ давало положительный результат в некоторых случаях аспергиллезного менингита. В ситуациях, когда решение о назначении антибиотиков зависит от результатов, в некоторых лабораториях может проводиться ПЦР на бактериальный ген 16S рРНК.

Обычно sufficient две пункции большого объема для цитологии для выявления неопластического менингита. При выявлении оппортунистических патогенов может потребоваться оценка ВИЧ-статуса и иммунного статуса. Дефекты клеточного иммунитета и иммуноглобулиновая недостаточность ассоциированы с инфекционным хроническим менингитом.

Новые диагностические технологии

Многие лаборатории США now используют коммерческие мультиорганизменные ПЦР-тесты ЦСЖ для диагностики острого менингита и энцефалита. Однако эти методы считаются менее полезными при хроническом менингите, за исключением хронического энтеровирусного менингоэнцефалита, который сложно идентифицировать без такого тестирования.

Хотя эти панели включают определение криптококка, их чувствительность составляет лишь 52% compared с 90-95% чувствительностью отдельных тестов на криптококковый антиген. Новые методы, такие как метагеномное секвенирование или секвенирование нового поколения (NGS), не ограничиваются specific организмами и предоставляют информацию о любой бактериальной, грибковой или вирусной нуклеиновой кислоте в ЦСЖ.

Чувствительность и специфичность NGS при хроническом менингите still определяются. Исследование семи пациентов с загадочным хроническим менингитом выявило различные патогены, но нельзя сделать выводов о диагностической чувствительности в broader популяциях.

Исследование метагеномного секвенирования образцов ЦСЖ 53 пациентов клиники Майо с диагностической неопределенностью и 27 внешних образцов за 2 года показало diagnostic yield лишь 15%, причем более половины выявленных инфекций сочли несоответствующими клинической картине. Эта технология требует сложных вычислительных мощностей и, хотя дорогая, potentially дешевле визуализации и биопсии мозга.

Хотя препятствия для использования NGS не являются непреодолимыми, его пока нельзя рекомендовать для рутинного initial использования при оценке хронического менингита. По мере совершенствования технологий эти методы могут выявлять больше инфекционных менингеальных расстройств. Новые аутоантитела против нейрональных антигенов могут указывать на аутоиммунные нарушения, как при менингоэнцефалите с анти-GFAP астроцитопатией.

Когда необходима биопсия мозга

У пациентов с хроническим менингитом, прогрессирующим неврологическим ухудшением и неоднозначными результатами системного и ликворологического исследований может рассматриваться биопсия мозга и оболочек для установления диагноза. Данных о эффективности биопсии при хроническом менингите limited.

Ретроспективное одноцентровое исследование 1994 года 37 тщательно обследованных пациентов (у половины были лептоменингеальные аномалии по МРТ) показало, что биопсия неконтрастируемых участков дала диагноз лишь у 9% пациентов. Однако диагноз был установлен у 80% пациентов при биопсии контрастируемого участка. Повторная биопсия была диагностической в трех из четырех случаев.

Даже в недиагностических случаях неспецифические патологические изменения могут направлять эмпирическую терапию. Гранулематозные характеристики, а не васкулитные аномалии, могут указывать на пробное лечение нейросаркоидоза. Некротизирующая гранулема может побудить к пробной противотуберкулезной или противогрибковой терапии в зависимости от клинической ситуации. Хронический менингит остается недиагностированным despite исчерпывающее тестирование у значительной доли пациентов.

Эмпирические подходы к лечению

Если диагноз не установлен после неинвазивного тестирования или даже после биопсии, выбор эмпирического лечения обычно заключается в противотуберкулезной терапии, противогрибковой терапии или назначении глюкокортикоидов. Эмпирическая антибактериальная терапия не рекомендуется, unless анамнез контакта или другая информация не предполагают чувствительный микроорганизм.

В регионах с высокой распространенностью туберкулеза эмпирическая противотуберкулезная терапия считается обоснованной при исключении криптококкового менингита. Однако она не рекомендуется в каждом случае — sometimes начинают пробную терапию глюкокортикоидами, когда подозрение на нейросаркоидоз выше, чем на туберкулез.

Сопутствующая терапия глюкокортикоидами рекомендуется при туберкулезном менингите в некоторых случаях, но если туберкулез не идентифицирован, глюкокортикоиды могут быть невыгодны, поскольку маскируют уменьшение клеточного ответа в ЦСЖ на противотуберкулезную терапию. В регионах с низкой распространенностью туберкулеза лечение только глюкокортикоидами с последующей оценкой через 4-8 недель является разумным для случаев хронического менингита с не установленным диагнозом despite обширное обследование.

Прогноз и отдаленные исходы

Невозможно дать общий прогноз due to разнообразия расстройств, вызывающих хронический менингит. Будущие улучшенные и более доступные ПЦР-тесты (например, на туберкулез) и секвенирование нового поколения могут выявить больше инфекционных менингеальных расстройств.

Мало исследований отслеживали пациентов длительно для оценки исходов. Исследование 1994 года (до ПЦР и NGS) наблюдало 49 пациентов с недиагностированным хроническим менингитом в среднем 50 месяцев. Диагноз в конечном итоге был установлен у 16 пациентов, включая 8 с инфекционными причинами, 5 с неопластическими и 3 с воспалительными. У 33 пациентов диагноз так и не был установлен, и у 10 из них симптомы разрешились спонтанно. У 23 сохранялись симптомы, а 8 умерли.

Современные диагностические методы, вероятно, уменьшили долю недиагностированных случаев, но хронический менингит остается сложным состоянием с вариабельным прогнозом, зависящим от причины, своевременности диагностики и адекватности лечения.

Ключевые выводы для пациентов

Хронический менингит — это серьезное состояние, требующее тщательного и часто многократного диагностического обследования. Пациентам следует обращаться за медицинской помощью при стойких головных болях, лихорадке, изменениях психического статуса или неврологических симптомах, длящихся более 4 недель. Ранняя диагностика и лечение улучшают прогноз, но даже при современных технологиях некоторые случаи остаются недиагностированными.

Сотрудничество между пациентом и медицинской командой, включая предоставление полной информации о истории путешествий, контактах и сопутствующих заболеваниях, имеет решающее значение для успешной диагностики. Терпение и настойчивость важны, поскольку процесс диагностики может занять время и потребовать multiple процедур.

Информация об источнике

Данная информация основана на современных клинических руководствах и обзорах литературы по хроническому менингиту. Конкретные статистические данные и рекомендации взяты из публикаций в рецензируемых медицинских журналах за последнее десятилетие. Пациентам рекомендуется обсуждать индивидуальные случаи с квалифицированными неврологами или инфекционистами для получения персонализированных рекомендаций по диагностике и лечению.