Цитокиновый шторм: когда иммунная система становится врагом

Содержание

• Введение: что такое цитокиновый шторм?
• Историческая справка
• Определение цитокинового шторма
• Клинические проявления и симптомы
• Диагностика и лабораторные показатели
• Механизм развития цитокинового шторма
• Причины и триггеры
• Подходы к лечению
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения и сложности
• Рекомендации для пациентов
• Информационные источники

Введение: что такое цитокиновый шторм?

Пандемия COVID-19 подчеркнула критическую важность сбалансированного иммунного ответа и разрушительные последствия его нарушения. Цитокиновый шторм — одно из самых опасных состояний, связанных с иммунной системой, угрожающее жизни. При нём организм вырабатывает избыток воспалительных белков — цитокинов, что приводит к генерализованному воспалению и повреждению органов.

Наше понимание этих опасных иммунных реакций прошло долгий путь. Десять лет назад впервые описали цитокиновый шторм после CAR-T-клеточной терапии (метода лечения рака, при котором иммунные клетки генетически модифицируют для атаки опухоли), а 27 лет назад термин впервые применили к синдрому после трансплантации костного мозга.

Позже для описания сходного состояния после лечения препаратом муромонаб-CD3 (OKT3) предложили термин «синдром высвобождения цитокинов». Оба состояния представляют собой опасные системные воспалительные реакции, связанные с повышенным уровнем цитокинов и гиперактивацией иммунных клеток. Их могут провоцировать различные виды лечения, инфекции, онкологические и аутоиммунные заболевания, а также генетические нарушения.

Историческая справка

Исторически то, что мы сейчас называем цитокиновым штормом, описывали как гриппоподобный синдром после тяжёлых инфекций (например, сепсиса) или ранних методов иммунотерапии, таких как токсины Коли (лечение рака бактериальными экстрактами).

Даже во время исторических пандемий, например Чёрной смерти (вызванной Yersinia pestis), альвеолярные макрофаги в лёгких производили избыток цитокинов, вызывая синдромы, сходные с цитокиновым штормом. Медицинские историки считают, что избыточный иммунный ответ значительно повысил летальность пандемии гриппа 1918–1919 годов.

Исследования показали, что реконструированный вирус H1N1 из пандемии 1918 года вызывал у мышей значительно более сильное воспаление лёгких, чем стандартные штаммы гриппа А. Осознание того, что иммунный ответ на патоген — а не только сам патоген — может вызывать полиорганное повреждение, стимулировало разработку лекарств, модулирующих иммунную систему и нацеленных на специфические цитокины.

Одной из первых целевых терапий для купирования цитокинового шторма стал тоцилизумаб — моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6, разработанное в 1990-х для лечения идиопатической мультицентрической болезни Кастлемана (редкого заболевания с разрастанием лимфоузлов). С тех пор цитокиновый шторм выявили при многих других состояниях, включая сепсис, первичный и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ), аутовоспалительные заболевания и COVID-19, которые теперь лечат иммунонаправленной терапией.

Определение цитокинового шторма

Не существует единого общепринятого определения цитокинового шторма или синдрома высвобождения цитокинов, как нет и чёткого разграничения между ними и адекватными воспалительными реакциями. Определение Национального института рака, основанное на Общих критериях терминологии для неблагоприятных событий, считается слишком широким, поскольку его критерии воспалительного синдрома применимы и к другим физиологическим состояниям.

Определение Американского общества по трансплантации и клеточной терапии, напротив, слишком узко и focuses исключительно на ятрогенных (вызванных лечением) причинах. Хотя цитокиновый шторм легче идентифицировать при состояниях с повышенным уровнями цитокинов, но без патогенов, грань между нормальным и нарушенным ответом на тяжёлую инфекцию часто размыта.

Ситуацию осложняет то, что некоторые цитокины могут быть как полезными в борьбе с инфекциями, так и вредными для пациента. Сложное взаимодействие между воспалительными медиаторами дополнительно затрудняет разграничение нормального и нарушенного иммунного ответа.

Авторы предлагают три основных критерия для идентификации цитокинового шторма: (1) повышенный уровень циркулирующих цитокинов, (2) острые системные воспалительные симптомы и (3) либо вторичная органная дисфункция из-за воспаления, выходящего за рамки нормального ответа на патоген (при его наличии), либо любая цитокин-опосредованная органная дисфункция (при отсутствии патогена).

Клинические проявления и симптомы

Цитокиновый шторм — обобщающий термин для нескольких нарушений иммунной регуляции, характеризующихся общими симптомами, системным воспалением и полиорганной дисфункцией, которая без лечения может прогрессировать до полиорганной недостаточности. Начало и продолжительность варьируются в зависимости от причины и проводимой терапии.

Хотя первоначальные триггеры могут различаться, поздние клинические проявления цитокинового шторма обычно сходны. Почти у всех пациентов развивается лихорадка, которая в тяжёлых случаях может быть очень высокой. Также возможны:

• Усталость и крайняя слабость
• Потеря аппетита
• Головные боли
• Кожные высыпания
• Диарея
• Боль в суставах (артралгия)
• Мышечная боль (миалгия)
• Нейропсихиатрические симптомы

Эти симптомы могут быть прямым результатом цитокин-индуцированного повреждения тканей, физиологических изменений острой фазы или реакций, опосредованных иммунными клетками. Состояние может быстро прогрессировать до серьёзных осложнений, включая:

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание с закупоркой сосудов или катастрофическим кровотечением, затруднение дыхания, низкий уровень кислорода, низкое артериальное давление, нарушения свёртываемости крови, вазодилататорный шок и смерть. У многих пациентов отмечаются респираторные симптомы, включая кашель и учащённое дыхание, которые могут прогрессировать до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) с низким уровнем кислорода, требующим искусственной вентиляции лёгких.

Сочетание сильного воспаления, нарушений свёртываемости крови и низкого уровня тромбоцитов подвергает пациентов высокому риску спонтанных кровотечений. В тяжёлых случаях также могут развиться почечная недостаточность, острое повреждение печени или холестаз (нарушение оттока желчи), а также стресс-индуцированная или такоцубо-подобная кардиомиопатия (слабость сердечной мышцы).

Сочетание дисфункции почек, гибели эндотелиальных клеток и низкого уровня альбумина в острой фазе может привести к синдрому капиллярной утечки и генерализованным отёкам (анасарке) — изменениям, сходным с наблюдаемыми у онкологических пациентов, получавших высокие дозы интерлейкина-2. Неврологическая токсичность, связанная с Т-клеточной иммунотерапией, обозначается как синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками, или энцефалопатия, ассоциированная с синдромом высвобождения цитокинов. Эти неврологические эффекты часто запаздывают, развиваясь через несколько дней после начала цитокинового шторма.

Диагностика и лабораторные показатели

Лабораторные показатели при цитокиновом шторме вариабельны и зависят от причины. Неспецифические маркеры воспаления, такие как C-реактивный белок (СРБ), обычно повышены и коррелируют с тяжестью. У многих пациентов отмечается высокий уровень триглицеридов и различные нарушения показателей крови, такие как:

• Повышение лейкоцитов (лейкоцитоз) или их снижение (лейкопения)
• Анемия (низкий уровень эритроцитов)
• Тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов)
• Повышенный уровень ферритина и D-димера

Изменения в количестве клеток крови, вероятно, result from сложного взаимодействия между цитокин-индуцированными изменениями в продукции и мобилизации клеток из костного мозга, иммуноопосредованным разрушением и хемокин-индуцированной миграцией. Обычно присутствуют значительные повышения уровней сывороточных воспалительных цитокинов, включая:

Интерферон-γ (или индуцированные им хемокины CXCL9 и CXCL10), интерлейкин-6, интерлейкин-10 и растворимый рецептор интерлейкина-2 альфа (маркер активации Т-клеток). Значительно повышенные уровни интерлейкина-6 обнаруживаются при цитокиновом шторме, индуцированном CAR-T-клеточной терапией, и при нескольких других его формах.

Оценка пациента с подозрением на цитокиновый шторм должна преследовать три цели: выявление основного заболевания (исключая состояния, которые могут его имитировать), установление тяжести и определение клинической траектории. Во всех подозрительных случаях необходимо полное обследование на инфекцию, along с оценкой функции почек и печени.

Следует измерять воспалительные биомаркеры острой фазы, такие как СРБ и ферритин, и показатели крови, поскольку они коррелируют с активностью заболевания. При необходимости проводят анализ газов артериальной крови. Цитокиновые профили могут быть полезны для отслеживания динамики, но обычно их результаты недоступны достаточно быстро для принятия срочных решений о лечении.

Установление конкретной причины цитокинового шторма может быть сложным. Цитокиновый шторм не является диагнозом исключения и может включать многие нарушения. Например, пациенты могут иметь одновременно и сепсис, и цитокиновый шторм. Особенно важно различать ятрогенный цитокиновый шторм (например, после CAR-T-клеточной терапии) и вызванный системной инфекцией, поскольку иммуносупрессивное лечение может быть вредным при инфекциях кровотока.

К сожалению, трудно различить цитокиновый шторм вследствие сепсиса и вследствие CAR-T-клеточной терапии только по клиническим признакам. Уровни сывороточных цитокинов — особенно интерферона-γ — часто выше у пациентов с цитокиновым штормом после CAR-T-клеточной терапии, тогда как при сепсисе чаще отмечаются повышенные уровни интерлейкина-1β, прокальцитонина и маркеров эндотелиального повреждения.

Таким образом, комбинация тестов на инфекцию и измерения сывороточных цитокинов может помочь выявить причину. Однако CAR-T-клеточная терапия и другие неинфекционные причины могут сочетаться с инфекциями, которые также могут развиваться во время лечения, поэтому необходим постоянный мониторинг на инфекции. При подозрении на цитокиновый шторм следует исключать анафилаксию и физиологические реакции на микробные инфекции.

Системы оценки тяжести цитокинового шторма различаются в зависимости от причины. Сывороточные биомаркеры, включая гликопротеин 130 (gp130), интерферон-γ и антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL1RA), могут использоваться для прогнозирования тяжести цитокинового шторма после CAR-T-клеточной терапии, при этом для оценки текущей тяжести используется отдельная шкала.

HScore и MS score применяются для классификации цитокинового шторма, ассоциированного с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ), а протокол HLH-2004 guides лечение. Для оценки тяжести цитокинового шторма, вызванного другими причинами, используется раздел нарушений иммунной системы CTCAE (Критерии общей терминологии для нежелательных явлений).

Механизм развития цитокинового шторма

Воспаление — это биологический механизм, evolved у многоклеточных организмов для сдерживания патогенов и восстановления повреждений путём активации врождённого и приобретённого иммунного ответа. Иммунная система предназначена для распознавания чужеродных захватчиков, пропорционального ответа на патогенную нагрузку и последующего возвращения к балансу (гомеостазу).

Этот ответ требует тонкого баланса между выработкой достаточного количества цитокинов для устранения патогена и избежания гиперинфламаторного ответа, при котором избыток цитокинов вызывает значительное побочное повреждение. Цитокины играют ключевую роль в координации эффекторных клеток противомикробного ответа и предоставлении регуляторных сигналов, которые направляют, усиливают и завершают иммунный ответ.

Цитокины в норме имеют короткий период полувыведения, что предотвращает их действие вне лимфоидной ткани и очагов воспаления. Хотя устойчивая выработка цитокинов, leading к повышенным уровням в крови, обычно считается патологической, иногда она необходима для контроля определённых распространённых инфекций. При повышенных уровнях цитокины могут оказывать системные эффекты и вызывать повреждение жизненно важных органов.

Иммунная гиперактивация при цитокиновом шторме может возникать due to неадекватного запуска или восприятия опасности, с initiation ответа при отсутствии патогена (как при генетических нарушениях, связанных с неадекватной активацией инфламмасомы, или идиопатической мультицентрической болезни Кастлемана). Она также может быть результатом неадекватной или неэффективной амплитуды ответа, включая чрезмерную активацию эффекторных иммунных клеток (как при цитокиновом шторме после CAR T-клеточной терапии), подавляющую патогенную нагрузку (как при сепсисе) или неконтролируемые инфекции и prolonged иммунную активацию (как при ГЛГ, ассоциированном с вирусом Эпштейна-Барр).

Другой механизм — неспособность завершить иммунный ответ и вернуться к гомеостазу (как при первичном ГЛГ). Во всех этих состояниях происходит сбой негативных механизмов обратной связи, которые в норме предотвращают гиперинфламацию и избыточную продукцию воспалительных цитокинов и растворимых медиаторов. Избыточная продукция цитокинов leads к гиперинфламации и полиорганной недостаточности.

Регуляторные типы клеток, рецепторы-ловушки для провоспалительных цитокинов, такие как IL1RA, и противовоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-10, важны для противодействия воспалительным клеточным популяциям и предотвращения иммунной гиперактивности.

Авторы подчеркивают, что цитокиновый шторм involves иммунный ответ, вызывающий побочное повреждение, которое может превышать пользу. Таким образом, бурный воспалительный ответ на высокую патогенную нагрузку может быть уместен для контроля инфекции, если не происходит чрезмерной вторичной дисфункции органов.

Аналогично высокие уровни цитокинов при ассоциированном с раком ГЛГ или идиопатической мультицентрической болезни Кастлемана считались бы патологическим состоянием цитокинового шторма, поскольку нет патогена, требующего иммунного ответа, и пациенты получают пользу от лечения нейтрализацией цитокинов и другими противовоспалительными средствами.

Причины и триггеры

Цитокиновый шторм может быть спровоцирован множеством факторов, которые можно разделить на несколько категорий:

• Ятрогенные причины: Вызванные лечением, включая CAR T-клеточную терапию, блинатумомаб (биспецифическую иммунотерапию, активирующую T-клетки), другие T-клеточные активирующие иммунотерапии и генную терапию
• Триггеры, индуцированные патогенами: Инфекции, включая бактериальный сепсис, ассоциированный с вирусом Эпштейна-Барр ГЛГ и COVID-19
• Моногенные и аутоиммунные нарушения: Генетические и аутоиммунные состояния, такие как аутовоспалительные расстройства и первичный или вторичный ГЛГ
• Рак: Некоторые злокачественные новообразования могут запускать синдромы цитокинового шторма

Клетки, вовлечённые в запуск цитокинового шторма, включают адаптивные T-клетки (CD4+, CD8+) и врождённые антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, дендритные клетки). Эти клетки могут становиться гиперактивированными через различные пути и сигнальные механизмы, которые в норме помогают регулировать иммунные ответы, но нарушаются во время цитокинового шторма.

Подходы к лечению

Подходы к лечению цитокинового шторма нацелены на различные аспекты гиперинфламаторного ответа. Было разработано несколько targeted терапий, включая:

• Тоцилизумаб: Антитело к рецептору интерлейкина-6
• Эмапалумаб: Антитело к интерферону-γ
• Анакинра: Антагонист рецептора интерлейкина-1
• Инфликсимаб: Ингибитор фактора некроза опухоли
• Сильтуксимаб: Антитело к интерлейкину-6
• Ингибиторы JAK: Препараты, блокирующие пути Janus киназы
• Глюкокортикоиды: Широкоспектральные противовоспалительные стероиды
• Сиролимус: Ингибитор mTOR, модулирующий иммунные ответы

Эти методы лечения работают путем прерывания специфических сигнальных путей, вовлечённых в избыточную иммунную активацию, включая пути MAPK, NF-κB, JAK-STAT3 и mTOR. Выбор лечения зависит от причины цитокинового шторма, конкретных вовлечённых цитокинов и общего состояния пациента.

Клинические последствия для пациентов

Для пациентов важно осознавать возможность цитокинового шторма, поскольку это имеет значительные последствия для прогноза и лечения. Состояния, которые могут предрасполагать к цитокиновому шторму, включают определённые виды рака, аутоиммунные нарушения, генетические иммунные состояния и пациентов, проходящих специфическую иммунотерапию.

Пандемия COVID-19 особенно подчеркнула важность цитокинового шторма, поскольку многие тяжёлые случаи COVID-19 включают этот гиперинфламаторный ответ. Пациенты и медицинские работники должны знать о признаках и симптомах цитокинового шторма, особенно в контекстах, где присутствуют провоцирующие факторы.

Раннее распознавание и соответствующее лечение крайне важны, поскольку цитокиновый шторм может быстро прогрессировать до полиорганной недостаточности и смерти, если не управляется своевременно. Улучшенные исходы при цитокин-таргетной терапии подтверждают патологическую роль избыточных цитокинов и помогают подтвердить диагноз цитокинового шторма.

Ограничения и сложности

В диагностике и лечении цитокинового шторма remains несколько challenges. Уровни циркулирующих цитокинов может быть трудно измерить, поскольку цитокины имеют короткий период полувыведения, уровни в крови may not точно отражать локальные тканевые уровни, и эти измерения may not быть легкодоступны по всему миру.

Авторы не предлагают конкретных порогов для повышения уровней цитокинов above нормального диапазона, и они не рекомендуют специфические панели цитокинов или перечисляют конкретные цитокины, уровни которых должны быть повышены, учитывая недостаток available доказательств. Это represents важная область для будущих исследований, которая могла бы выиграть от систематической оценки многодисциплинарным консорциумом.

Другое ограничение заключается в том, что отсутствие ответа на цитокин-таргетное лечение not обязательно исключает цитокиновый шторм, поскольку вероятно играют роль основные состояния, заболевание may управляться другим цитокином, или время лечения could быть неоптимальным.

Различение между адекватным воспалительным ответом на тяжёлую инфекцию и патологическим цитокиновым штормом remains сложным, особенно поскольку между этими состояниями существует некоторое перекрытие. Эта трудность подчеркивает необходимость лучших диагностических инструментов и более чётких классификационных критериев.

Рекомендации для пациентов

Для пациентов, которые могут быть в группе риска по цитокиновому шторму или испытывают тревожные симптомы, из этого исследования вытекают несколько рекомендаций:

1. Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас развилась высокая лихорадка наряду с такими симптомами, как затруднённое дыхание, спутанность сознания, сильная усталость или множественные симптомы, затрагивающие различные системы органов, особенно если у вас есть фоновые состояния или вы проходите лечения, которые могут предрасполагать к цитокиновому шторму.
2. Сообщите медицинским работникам о любых недавних лечениях, особенно иммунотерапиях или новых лекарствах, поскольку этот анамнез критически важен для точной диагностики.
3. Будьте осведомлены, что цитокиновый шторм может развиваться быстро, поэтому своевременная медицинская оценка необходима при появлении тревожных симптомов.
4. Понимайте, что диагностическое тестирование вероятно будет включать анализы крови на маркеры воспаления, тесты функции органов и возможно скрининг на инфекции.
5. Знайте, что подходы к лечению значительно продвинулись, с available targeted терапиями, которые могут специфически воздействовать на гиперинфламаторный ответ во многих случаях.

Для пациентов, проходящих лечения, known потенциально вызывающие цитокиновый шторм (такие как CAR T-клеточная терапия), тщательное наблюдение и незамедлительное сообщение симптомов медицинским работникам необходимы для раннего выявления и лечения.

Информационные источники

Название оригинальной статьи: Цитокиновый шторм
Авторы: David C. Fajgenbaum, MD и Carl H. June, MD
Публикация: The New England Journal of Medicine, 3 декабря 2020
DOI: 10.1056/NEJMra2026131

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании, первоначально опубликованном в The New England Journal of Medicine. Она была адаптирована, чтобы сделать сложную медицинскую информацию более доступной, сохраняя все существенные факты, данные и клинические последствия из оригинальной научной публикации.