Понимание диффузной В-крупноклеточной лимфомы: Полное руководство для пациентов.

Содержание

• Основные положения
• Введение: что такое ДККЛ?
• Диагностика ДККЛ
• Молекулярные типы и классификация
• Эпидемиология и факторы риска
• Стадирование и оценка ответа
• Прогностические факторы и выживаемость
• Подходы к лечению
• Долгосрочное наблюдение и осложнения
• Перспективы и исследования
• Часто задаваемые вопросы
• Источники информации

Основные положения

• Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) является наиболее распространенной формой неходжкинской лимфомы, на которую приходится около 30% всех случаев.
• Стандартная терапия по схеме R-CHOP позволяет достичь излечения более чем у 60% пациентов.
• Выделяют два молекулярных подтипа: GCB и ABC, причем при подтипе ABC прогноз хуже.
• Лимфомы с двойным хитом, характеризующиеся перестройками генов MYC и BCL2, имеют неблагоприятный прогноз.
• У пациентов, у которых в течение 2 лет не наблюдается рецидив заболевания, выживаемость сопоставима с показателями общей популяции.

Введение: что такое ДККЛ?

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДККЛ) — наиболее распространённый тип неходжкинских лимфом, на который приходится около 30% всех случаев. Ежегодно в мире этот агрессивный рак диагностируют примерно у 150 000 человек. У пациентов обычно наблюдается прогрессирующее увеличение лимфоузлов (лимфаденопатия), поражение других органов (экстранодальное заболевание) или их сочетание, что требует незамедлительного лечения.

Хорошая новость в том, что более 60% пациентов можно вылечить с помощью стандартной иммунотерапии R-CHOP, которая сочетает ритуксимаб с четырьмя химиопрепаратами: циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном. Однако у пациентов, чьё заболевание не поддаётся первоначальному лечению или возвращается после терапии (рефрактерное или рецидивирующее заболевание), прогноз часто менее благоприятен, хотя некоторые из них могут достичь длительной ремиссии с помощью последующих методов лечения.

За последние два десятилетия исследователи значительно продвинулись в понимании эпидемиологии, прогностических факторов и биологического разнообразия ДККЛ. Эти достижения привели к уточнению классификации заболевания и разработке новых, всё более персонализированных подходов к лечению, учитывающих особенности лимфомы у конкретного пациента.

Диагностика ДККЛ

Точная диагностика ДККЛ требует тщательного исследования опухолевой ткани, оптимально полученной с помощью эксцизионной биопсии (удаления целого лимфоузла), которую оценивает эксперт-гематопатолог. Помимо микроскопического исследования, для правильной классификации лимфомы необходимы специализированные тесты: иммуногистохимия (окрашивание на специфические белки), проточная цитометрия (анализ клеточных характеристик), флуоресцентная гибридизация in situ (FISH-генетическое тестирование) и молекулярные исследования.

Тонкоигольная аспирационная биопсия недостаточна для диагностики, а кор-биопсия (забор образца ткани более крупной иглой) часто не позволяет провести полную оценку. Кор-биопсию следует выполнять только в тех случаях, когда эксцизионная биопсия невозможна. Обновлённая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) усовершенствовала категоризацию этих лимфом, которые представляют собой разнородную группу клинических и патологических форм.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не уточнённая иначе (ДККЛ, БДУ), — наиболее частый подтип, составляющий большинство случаев. Данный обзор в основном посвящён этой категории, хотя важно учитывать, что даже в её рамках существует значительное биологическое разнообразие, влияющее на ответ на лечение и исходы.

Молекулярные типы и классификация

Профилирование экспрессии генов выявило два различных молекулярных подтипа ДККЛ: подтип из клеток герминативного центра В-клеток (GCB) и подтип из активированных В-клеток (ABC). Примерно 10–15% случаев не поддаются классификации. Эти подтипы происходят из разных стадий развития В-клеток и имеют различные механизмы канцерогенеза.

Подтип ABC ассоциируется с значительно худшими исходами: примерно 40–50% пациентов демонстрируют 3-летнюю выживаемость без прогрессирования по сравнению с 75% при подтипе GCB. Подтип ABC характеризуется хронической активацией В-клеточного рецептора и ядерного фактора κB (белкового комплекса, контролирующего транскрипцию ДНК), в то время как подтип GCB экспрессирует гены, типичные для В-клеток герминативного центра, включая BCL6 и EZH2.

Хотя профилирование экспрессии генов не применяется рутинно в клинической практике, алгоритмы на основе иммуногистохимии, такие как алгоритм Ханса, позволяют приблизительно определить эти подтипы, классифицируя случаи как GCB или non-GCB (который включает ABC и большинство неклассифицируемых случаев). Однако эти методы могут приводить к ошибкам классификации. Появляются новые молекулярные системы классификации (LymphGen и кластеры ДККЛ), которые точнее определяют биологические подтипы и позволяют подбирать более целенаправленное лечение.

Генетическое тестирование также может выявить специфические перестройки, имеющие клиническое значение. Перестройка MYC обнаруживается в 12% случаев, а одновременные перестройки MYC с BCL2, BCL6 или обоими — в 4–8% случаев. Эти «дабл-хит» или «трипл-хит» лимфомы теперь классифицируются как высокозлокачественные В-клеточные лимфомы и ассоциируются с неблагоприятными исходами после стандартного лечения R-CHOP.

Кроме того, примерно 45% случаев ДККЛ демонстрируют сверхэкспрессию белка MYC, а 65% — сверхэкспрессию белка BCL2. Когда оба белка сверхэкспрессированы (что происходит примерно в 30% случаев), такая «дабл-экспрессорная лимфома» ассоциируется с худшим прогнозом по сравнению со случаями с единичной или отсутствующей сверхэкспрессией этих белков.

Эпидемиология и факторы риска

Средний возраст на момент диагностики ДККЛ составляет около 65 лет, причём 30% пациентов старше 75 лет. Хотя у большинства пациентов нет указаний на лимфому в анамнезе, ДККЛ иногда может развиваться в результате трансформации низкозлокачественной В-клеточной лимфомы. Исследования показывают, что ДККЛ имеет сложную, многофакторную природу, включающую:

• Генетические факторы: множественные локусы генетической предрасположенности, выявленные с помощью полногеномных ассоциативных исследований
• Вирусные инфекции: вирус Эпштейна-Барр (EBV), ВИЧ, вирус герпеса человека 8 типа (HHV8), гепатит B и гепатит C
• Нарушения иммунной системы: трансплантация солидных органов, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, синдром Шёгрена, целиакия) и другие иммунодефициты
• Образ жизни и факторы окружающей среды: повышенный индекс массы тела у молодых взрослых, воздействие сельскохозяйственных пестицидов, ионизирующее излучение
• Протективные факторы: аллергии (включая сенную лихорадку), употребление алкоголя, потребление овощей и воздействие солнца, по-видимому, снижают риск

В настоящее время не существует рутинных скрининговых процедур для ДККЛ. Сахарный диабет 2 типа, по-видимому, не оказывает значительного влияния на риск развития ДККЛ.

Стадирование и оценка ответа

Стадирование проводится по системе Ann Arbor и критериям классификации Лугано. ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией) в значительной степени заменила обычную КТ благодаря более высокой чувствительности в обнаружении активной лимфомы. Общий метаболический объём опухоли на момент диагностики также может предоставлять прогностическую информацию.

Биопсия костного мозга положительна в 15–20% случаев. При наличии конкордантных крупных В-клеток (того же типа, что и в других очагах) это ассоциируется с худшим прогнозом. Однако биопсия костного мозга больше не является обязательной для пациентов, проходящих стадирование с помощью ПЭТ-КТ, хотя иногда может не выявить заболевание с низкой опухолевой массой или различные типы индолентной лимфомы.

Оценка ответа по окончании лечения оптимально проводится с помощью ПЭТ-КТ, интерпретируемой по пятибалльной шкале Деauville, где баллы 1–2 (и, вероятно, 3) указывают на полный метаболический ответ. Хотя промежуточная ПЭТ-КТ после 2–4 циклов лечения может предоставить прогностическую информацию, изменение лечения исключительно на основе этих данных не показало улучшения исходов и не рекомендуется вне клинических испытаний.

Циркулирующая опухолевая ДНК представляет перспективу как менее инвазивный метод мониторинга ответа на лечение и активно изучается. Рутинное наблюдение с помощью визуализации после завершённого лечения не влияет на исходы и, как правило, не рекомендуется.

Прогностические факторы и выживаемость

Международный прогностический индекс (IPI) остаётся основным клиническим инструментом для прогнозирования исходов. Уточнённый IPI Национальной всеобъемлющей онкологической сети (NCCN-IPI) обеспечивает ещё лучшее различение среди пациентов высокого риска. Молекулярные особенности также значительно влияют на прогноз:

Пациенты с подтипом ABC имеют примерно 40–50% 3-летней выживаемости без прогрессирования по сравнению с 75% для подтипа GCB. Дабл-хит или трипл-хит лимфомы (с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6) имеют особенно неблагоприятные исходы при стандартном лечении R-CHOP. Дабл-экспрессорные лимфомы (сверхэкспрессия обоих белков MYC и BCL2) также ассоциируются с худшим прогнозом по сравнению со случаями без такой картины.

Исследование, включившее 3082 пациента с впервые диагностированной ДККЛ, получавших R-CHOP, показало, что риск прогрессирования заболевания наиболее высок в первые 2 года после диагностики, после чего следует более низкий, но сохраняющийся риск до 10 лет. Пациенты, остающиеся без событий в течение 2 лет, имеют общую выживаемость, почти соответствующую таковой в общей популяции того же возраста.

Подходы к лечению

R-CHOP остаётся стандартным лечением первой линии, излечивая более 60% пациентов. Этот режим включает:

1. Ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20)
2. Циклофосфамид (химиотерапия)
3. Доксорубицин (химиотерапия)
4. Винкристин (химиотерапия)
5. Преднизон (стероид)

Для дабл-хит или трипл-хит лимфом более интенсивные режимы, такие как dose-adjusted EPOCH-R (етопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин с ритуксимабом), могут ассоциироваться с лучшими исходами и в настоящее время рекомендуются в соответствующих случаях.

Пациенты, у которых лечение R-CHOP не дало эффекта, часто имеют неблагоприятные исходы, особенно те, чьё заболевание рефрактерно к первоначальной или последующей терапии. Однако некоторые пациенты могут достичь длительной ремиссии и даже излечения с помощью вторичных методов лечения, включая:

• Режимы салважной химиотерапии
• Трансплантацию стволовых клеток
• Терапию CAR T-клетками (химерные антигенные рецепторы)
• Новые таргетные препараты

Разработка таргетных терапий, действующих preferentially в специфических молекулярных подтипах, представляет собой важное достижение в лечении ДККЛ. К ним относятся препараты, нацеленные на сигнализацию В-клеточного рецептора, путь ядерного фактора κB, EZH2 и другие специфические уязвимости в клетках лимфомы.

Долгосрочное наблюдение и осложнения

Пациенты должны находиться под клиническим наблюдением каждые 3 месяца в первые 2 года после диагностики, затем каждые 6–12 месяцев. Те, кто остаётся без событий в течение 2 лет, имеют отличные долгосрочные перспективы, с показателями выживаемости, приближающимися к таковым в общей популяции.

Однако врачи должны отслеживать долгосрочные риски, включая:

• Поздние инфекционные осложнения
• Аутоиммунные заболевания
• Вторичные раки
• Сердечно-сосудистые события (особенно связанные с эффектами химиотерапии)

Эти поздние эффекты подчёркивают важность долгосрочного наблюдения даже после успешного лечения лимфомы. Пациенты должны поддерживать контакт с онкологической командой и врачами первичного звена для активного решения этих потенциальных проблем.

Перспективы и исследования

Последние два десятилетия ознаменовались значительным прогрессом в понимании биологического разнообразия ДККЛ. Новые молекулярные системы классификации (LymphGen и кластеры ДККЛ) помогают исследователям выделять различные биологические формы в рамках того, что ранее считалось единым заболеванием.

Эти достижения открывают путь к более персонализированным подходам к лечению, нацеленным на специфические молекулярные уязвимости. Современные исследования сосредоточены на:

• Разработке воспроизводимых молекулярных тестов для клинического применения
• Валидации новых систем классификации
• Изучении таргетных терапий в специфических молекулярных подгруппах
• Улучшении исходов для высокорисковых подтипов
• Разработке менее токсичных подходов к лечению
• Изучении вариантов иммунотерапии помимо ритуксимаба

Интеграция анализа циркулирующей опухолевой ДНК для оценки ответа и мониторинга представляет собой ещё одно перспективное направление исследований, которое может привести к менее инвазивным стратегиям лечения.

Часто задаваемые вопросы

Как диагностируется ДКВКЛ?

Для постановки диагноза необходима эксцизионная биопсия всего лимфатического узла, которую оценивает гематопатолог. Требуются специальные исследования, такие как иммуногистохимия, проточная цитометрия, FISH и молекулярно-генетическое тестирование. Тонкоигольная аспирационная биопсия неадекватна, а биопсии трепанатом часто недостаточно.

Какие варианты лечения ДКВКЛ существуют?

Стандартным лечением первой линии является R-CHOP, которое излечивает более 60% пациентов. При лимфомах с двойным хитом может применяться более интенсивная терапия, такая как EPOCH-R в скорректированных дозах. При рецидивирующем или рефрактерном заболевании варианты лечения включают химиотерапию спасения, трансплантацию стволовых клеток, CAR-T-терапию и новые таргетные препараты.

Почему ДКВКЛ возвращается после лечения?

У некоторых пациентов наблюдается рефрактерное или рецидивирующее заболевание, что означает отсутствие ответа на начальную терапию или возвращение лимфомы после ее завершения. Это чаще встречается при подтипах высокого риска, таких как ABC или лимфомах с двойным хитом. Однако некоторые пациенты могут достичь длительной ремиссии с помощью вторичной терапии.

Какой тип неходжкинской лимфомы является наиболее распространенным?

Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (ДКВКЛ) — это самый распространенный тип неходжкинской лимфомы, на который приходится около 30% всех случаев. Это агрессивное рак, которое поражает, по оценкам, 150 000 человек во всем мире каждый год. Пациенты обычно предъявляют жалобы на прогрессирующее увеличение лимфатических узлов, поражение вне лимфатических узлов или то и другое.

Каково стандартное лечение первой линии при ДКВКЛ?

Стандартным лечением первой линии при ДКВКЛ является R-CHOP, который сочетает ритуксимаб с четырьмя химиотерапевтическими препаратами: циклофосфаном, доксорубицином, винкристином и преднизоном. Эта иммунотерапия излечивает более 60% пациентов. Для определенных подтипов высокого риска, таких как лимфомы с двойным хитом, могут рекомендоваться более интенсивные терапии, такие как EPOCH-R в скорректированных дозах.

Каковы два основных молекулярных подтипа ДКВКЛ?

Двумя основными молекулярными подтипами ДКВКЛ являются подтип, подобный В-клеткам герминативного центра (GCB), и подтип активированных В-клеток (ABC). Подтип ABC имеет значительно худшие исходы: около 40–50% пациентов достигают выживаемости без прогрессирования в течение 3 лет по сравнению с 75% для подтипа GCB. Эти подтипы возникают на разных этапах развития В-клеток.

Что такое Международный прогностический индекс (IPI) и почему он важен?

Международный прогностический индекс (IPI) — это основной клинический инструмент, используемый для прогнозирования исходов при ДКВКЛ. Он помогает врачам оценивать прогноз пациента на основе таких факторов, как возраст, стадия и другие клинические особенности. Усовершенствованный индекс NCCN-IPI обеспечивает еще лучшую дифференциацию среди пациентов высокого риска. Эта информация направляет принятие решений о лечении и помогает формировать ожидания.

Стоит ли получать второе мнение по диагнозу ДКВКЛ и плану лечения?

Второе мнение может быть ценным при ДКВКЛ, поскольку точный диагноз требует экспертной оценки эксцизионной биопсии гематопатологом, а молекулярное типирование (GCB против ABC, статус двойного хита) значительно влияет на прогноз и лечение. Поскольку стандартная терапия R-CHOP излечивает более 60% пациентов, но подтипы высокого риска могут потребовать более интенсивной терапии, подтверждение патологии и плана лечения важно. Второе мнение также может прояснить наличие у вас признака высокого риска, такого как лимфома с двойным хитом, что может изменить подход к лечению. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Авторы: Лори Х. Сен, доктор медицины, магистр общественного здравоохранения и Жиль Саль, доктор медицины, доктор философии
Публикация: The New England Journal of Medicine, 4 марта 2021 года
DOI: 10.1056/NEJMra2027612

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании, опубликованном в одном из ведущих мировых медицинских журналов. Она сохраняет все значимые выводы, статистические данные и клиническую информацию из оригинальной публикации, делая контент доступным для образованных пациентов и лиц, осуществляющих уход.