Поседение волос: механизмы, заблуждения и перспективы лечения

Содержание

• Введение: почему важно изучать поседение волос
• Фенотип поседения тесно связан с ростом волос
• Изучать поседение лучше на человеческих фолликулах
• Поседение начинается в пигментном отделе и становится необратимым при истощении стволовых клеток
• Ключевые биологические механизмы поседения
• Препараты, стимулирующие репигментацию волос
• Клиническое значение для пациентов
• Ограничения и нерешённые вопросы
• Перспективные направления лечения
• Информация об источнике

Введение: почему важно изучать поседение волос

Поседение волос (canities) — один из наиболее заметных признаков старения, который в конечном итоге затрагивает почти каждого человека. Помимо косметического и психологического воздействия, поседение служит важной моделью для изучения старения и пигментации в легко доступном мини-органе — волосяном фолликуле. Несмотря на распространённость, исследования старения долго игнорировали эту проблему, хотя преждевременное поседение может быть признаком генетических заболеваний (например, синдрома Вернера) и даже возрастно-независимым индикатором сопутствующих патологий, таких как сердечно-сосудистые заболевания.

Современные данные свидетельствуют, что поседение — результат сочетания факторов, индивидуальных для каждого человека: кумулятивного окислительного повреждения, повреждения ДНК, гиперактивности mTORC1 (клеточного регулятора роста), старения меланоцитов и недостаточной выработки стимулирующих пигментацию факторов в матриксе волоса. На этот процесс влияют генетические факторы, периферические clock-гены, сигналы клеточной адгезии, нейромедиаторы, факторы роста и процессы клеточного клиренса.

Всё это приводит к снижению выработки меланина (контролируемой MITF и тирозиназой), нарушению передачи пигментных гранул (меланосом) в клетки стержня волоса и в конечном итоге — к истощению меланоцитов пигментного отдела фолликула и их клеток-предшественников. Поседение становится необратимым только при истощении резервуара меланоцитарных стволовых клеток в области bulge, что происходит на поздних стадиях процесса.

Фенотип поседения тесно связан с ростом волос

Понимание поседения требует сосредоточиться именно на меланоцитах волосяного фолликула, поскольку они ведут себя иначе, чем меланоциты кожи. В отличие от непрерывной, УФ-зависимой выработки меланина в коже, активность пигментации фолликула строго циклическая и не зависит от УФ-излучения. Меланогенез ритмично активируется только во время фаз анагена III–VI, с последующим апоптозом дифференцированных меланоцитов в фазе катагена, после чего они заменяются резидентными клетками-предшественниками в следующей фазе роста.

Меланоциты пигментного отдела имеют меньше контактов с окружающими кератиноцитами, чем в эпидермисе, стимулируются HGF (гепатоцитарным фактором роста), секретируемым перифолликулярными жировыми клетками, и управляются сигналами от дермального сосочка. Важно, что в отличие от кожных, меланоциты фолликула и их стволовые клетки находятся в иммунопривилегированном эпителии.

Функциональный пигментный отдел присутствует только во время активных фаз роста (анаген III–VI) и синтезирует меланин лишь тогда, когда фолликул генерирует стержень волоса. В этом процессе меланоциты передают гранулы с меланином в клетки прекортикального матрикса. Следовательно, постепенная или временная потеря передачи меланина возможна только во время активного роста, а репигментация ранее седых/белых волос — только в фазе анагена VI и требует наличия функциональных меланоцитов пигментного отдела.

Таким образом, фенотип поседения возникает в пигментном отделе во время роста и может быть обращён только там. Однако для стабильной репигментации необходимо, чтобы клетки-предшественники, строящие новый пигментный отдел в последующих циклах, оставались функциональными. Чем дольше седой/белый фолликул терапевтически поддерживается в фазе роста, тем шире окно возможностей для потенциальной репигментации.

Изучать поседение лучше на человеческих фолликулах

Учитывая сложный контроль пигментации человеческого волосяного фолликула, данные мышиных моделей следует применять с осторожностью. Многие важные регуляторы пигментации человеческих волос (тиреотропин-рилизинг гормон, P-кадгериновая сигнализация, периферические clock-гены, активность mTORC1, специфическая активность ферментов матрикса и секреция HGF) могут иметь иные функции у мышей.

Кроме того, многие лекарства и гормоны способны индуцировать репигментацию седых/белых человеческих волос (L-тироксин, леводопа, флуоксетин, циклоспорин, ингибиторы PD-1, иматиниб, АКТГ, α-МСГ), тогда как их влияние на мышей неясно.

Хотя мышиные модели предоставляют ценные данные, между динамикой фолликулов мыши и человека есть существенные различия. У мышей суб-bulge популяция меланоцитарных стволовых клеток восстанавливает вторичный зародыш волоса перед каждой новой фазой роста, и её истощение приводит к быстрому поседению. У людей же остаётся неясным, какая ниша клеток-предшественников критически важна для пересборки пигментного отдела в каждом новом цикле.

Нарушения в поддержании покоя меланоцитарных стволовых клеток (из-за старения или генотоксического стресса) могут привести к их аномальной дифференцировке и неспособности обновлять пигментный отдел, вызывая необратимое поседение. Понимание механизмов, контролирующих покой и активацию человеческих меланоцитарных стволовых клеток, крайне важно для полного понимания процесса поседения.

Поседение начинается в пигментном отделе и становится необратимым при истощении стволовых клеток

Распространённое представление, что поседение в основном вызвано дефектами меланоцитарных стволовых клеток bulge, основано преимущественно на исследованиях мышей и может отвлекать от того, где поседение у человека возникает изначально и должно быть устранено в первую очередь — в пигментном отделе фолликула. Хотя эти клетки необходимы для пополнения пигментного отдела у мышей, убедительных доказательств их аналогичной роли в человеческих скальповых фолликулах пока нет.

Фактически, растущая луковица человеческого волоса содержит множество непигментированных меланоцитов/меланобластов вдоль проксимального наружного корневого влагалища и в самой проксимальной эпителиальной части матрикса. Их можно изолировать и культивировать для генерации дифференцированных меланоцитов, продуцирующих меланин.

Хотя часто утверждается, что неспособность меланоцитарных стволовых клеток bulge пополнять пигментный отдел ответственна за начало (в противоположность необратимости) поседения, окончательные доказательства отсутствуют. Учитывая значительное расстояние между bulge и пигментным отделом в крупных терминальных фолликулах и отсутствие данных о необходимости постоянной миграции клеток-предшественников из bulge в луковицу, вероятно, требуется много лет и один или более циклов волос, прежде чем дефекты или истощение стволовых клеток bulge приведут к поседению стержня волоса.

Тем не менее, есть свидетельства постоянной дифференцировки меланоцитарных стволовых клеток в седеющих/белых фолликулах, такие как повышенная экспрессия генов меланогенеза в bulge как белых, так и чёрных волос пациентов с сединой. Более того, человеческие меланоцитарные стволовые клетки bulge проявляют аномальную дифференцировку под воздействием ионизирующего излучения, перекиси водорода и других стрессоров.

Ключевые биологические механизмы поседения

Исследования выявили несколько фундаментальных процессов, способствующих поседению:

• Окислительный стресс: Кумулятивное повреждение меланоцитов и их клеток-предшественников
• Повреждение ДНК: Накопленные нарушения, влияющие на функцию и выживаемость меланоцитов
• Гиперактивность mTORC1: Избыточная активность этого пути регуляции роста
• Старение меланоцитов: Возрастные изменения, снижающие функцию пигментных клеток
• Неадекватные факторы роста: Недостаточная выработка стимулирующих пигментацию факторов
• Генетические факторы: Дефекты репарации ДНК и специфические вариации генов
• Периферические clock-гены: Нарушение локальных биологических ритмов в фолликулах
• Дефекты клеточной сигнализации: Нарушение коммуникации между клетками пигментного отдела

Эти процессы приводят к снижению меланогенеза (контролируемого MITF и тирозиназой), нарушению передачи меланосом в кератиноциты стержня волоса и в конечном итоге — к истощению меланоцитов пигментного отдела и их локальных клеток-предшественников.

Препараты, стимулирующие репигментацию волос

Исследование выявляет множество веществ, влияющих на пигментацию волос, многие из которых показывают потенциал для лечения седины:

Эндогенные агенты (естественно присутствующие в организме)

• Адренокортикотропный гормон (АКТГ): Стимулирует пигментацию человеческого волосяного фолликула
• Альфа-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ): Стимулирует пигментацию
• HGF и MET: Стимулируют пигментацию
• Кортикотропин-рилизинг гормон: Стимулирует пигментацию
• Тиреоидные гормоны (T3 и T4): Стимулируют пигментацию
• Фактор роста нервов и TrKA: Стимулируют пигментацию
• Активность mTORC1: Подавляет пигментацию

Экзогенные агенты (потенциальные терапии)

• Ацитретин и этретинат: Ассоциированы с репигментацией после 6–12 месяцев лечения кожных заболеваний
• Аналоги α-МСГ: Мощные стимуляторы внутрикожной выработки мелатонина
• Кальция пантотенат: Высокие дозы вызывали репигментацию при преждевременном поседении уже через 1 месяц
• Флуоксетин: Может сохранять и восстанавливать пигментацию благодаря способности меланоцитов синтезировать серотонин
• Иматиниб: У 7% пациентов с хроническим миелоидным лейкозом наблюдалась репигментация через 2–14 месяцев
• Леводопа: Диффузная репигментация зарегистрирована в течение 8–9 месяцев лечения болезни Паркинсона
• L-тироксин: Стимулирует внутрикожную выработку мелатонина
• Пара-аминобензойная кислота: Высокие дозы вызывали потемнение волос у всех пациентов через 2 месяца
• Псорален + УФА-облучение: Вызвали репигментацию у 46% пациентов без рецидивов в течение 8 месяцев
• Рапамицин: Удлиняет фазу роста и стимулирует пигментацию человеческих фолликулов

Клиническое значение для пациентов

Данное исследование имеет несколько важных implications для людей, сталкивающихся с проблемой поседения:

Во-первых, поседение изначально потенциально обратимо. На ранних стадиях происходит нарушение функции пигмент-продуцирующей единицы активно растущих фолликулов, а не полная потеря стволовых клеток. Это означает существование временного окна для вмешательств до перехода в необратимую фазу.

Во-вторых, исследование выявляет множество биологических путей, которые могут быть мишенями для лечения: снижение окислительного стресса, модуляция регуляторов роста (например, mTORC1) и добавление факторов, способствующих пигментации, уровень которых снижается с возрастом.

В-третьих, документированы многочисленные препараты и соединения, показавшие эффект репигментации у людей, что создаёт основу для разработки будущих методов лечения. Некоторые из них (витамины, гормоны, существующие лекарства) могут быть перепрофилированы после соответствующих клинических испытаний.

В-четвёртых, время вмешательства критически важно. Поскольку пигментация происходит только во время активных фаз роста (анагена), лечение должно применяться именно в эти периоды.

Наконец, исследование подчёркивает, что биология человеческих волос значительно отличается от мышиных моделей, поэтому методы лечения должны разрабатываться специфически для человеческих фолликулов.

Ограничения и нерешённые вопросы

Хотя исследование предоставляет значительные данные о механизмах поседения, несколько важных ограничений остаются:

Точный источник меланоцитов, восстанавливающих пигментную единицу во время каждой новой фазы роста, не определён. В то время как исследования на мышах указывают на стволовые клетки bulge, человеческие фолликулы могут использовать другие популяции клеток-предшественников.

Прогрессирование от обратимых дефектов пигментной единицы до необратимого истощения стволовых клеток при поседении человека не количественно определено. Важно установить, как соотношение фолликулов с обратимыми и необратимыми дефектами изменяется со временем на определённых участках кожи головы.

Многие эффекты репигментации получены из клинических случаев или наблюдений при лечении других состояний. Необходимы контролируемые клинические испытания, специально тестирующие эти агенты для репигментации.

Молекулярные механизмы многих эффектов репигментации не полностью поняты. Например, точное действие нескольких стимулирующих пигментацию препаратов на меланоциты фолликулов требует дальнейшего изучения.

Индивидуальные вариации в паттернах поседения и ответах на лечение значительны, но плохо охарактеризованы. Генетические факторы, воздействия окружающей среды и общее состояние здоровья likely влияют на прогрессирование поседения и чувствительность к терапии.

Перспективные направления лечения

Исследование указывает на несколько перспективных направлений:

1. Таргетная антиоксидантная терапия: Снижение окислительного стресса специфически в меланоцитах фолликулов
2. Модуляция mTORC1: Создание топических препаратов, регулирующих этот путь
3. Добавление факторов роста: Разработка систем доставки стимулирующих пигментацию факторов
4. Комбинированная терапия: Воздействие на множественные пути одновременно
5. Синхронизация цикла волос: Координация вмешательств с естественными циклами роста
6. Сохранение стволовых клеток: Защита стволовых клеток от возрастного истощения
7. Персонализированные подходы: Индивидуальный подбор лечения на основе паттернов поседения и причин

Временная обратимость поседения, подчёркнутая несколькими препаратами и гормонами, указывает на перспективные мишени для будущих методов лечения. Однако researchers советуют осторожность в прямом применении мышиных моделей к людям и подчёркивают необходимость ориентированных на человека исследований.

Информация об источнике

Оригинальное название статьи: Human Hair Graying Revisited: Principles, Misconceptions, and Key Research Frontiers

Авторы: Ralf Paus, Alec Sevilla, и James M. Grichnik

Публикация: Journal of Investigative Dermatology (2024) 144, 474-491

Примечание: Данная адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемом исследовании и aims to сделать сложную научную информацию доступной, сохраняя все ключевые выводы и данные оригинала.