Содержание
- Основные положения
- Введение: что такое миелодиспластические синдромы?
- Определения и диагностические критерии
- Как развивается МДС: патофизиология
- Ключевые гены-драйверы мутаций при МДС
- Патофизиология конкретных подтипов МДС
- Прогрессирование в лейкоз (лейкемическая трансформация)
- Наследственная (герминальная) предрасположенность
- Что это означает для пациентов: клинические последствия
- Понимание ограничений
- Часто задаваемые вопросы
- Источник информации
Основные положения
- МДС — это злокачественные заболевания крови, характеризующиеся нарушением формирования клеток костного мозга и снижением уровня клеток крови.
- У большинства пациентов с МДС имеются приобретенные генетические мутации, влияющие на течение заболевания.
- Классификация МДС проводится ВОЗ на основе внешнего вида клеток и генетической информации.
- Прогрессирование МДС в ОМЛ включает клонный отбор и накопление дополнительных мутаций.
- Генетическое тестирование помогает определить прогноз и выбрать лечение, например, леналидомид при МДС с делецией 5q.
Введение: что такое миелодиспластические синдромы?
Миелодиспластические синдромы (МДС) — это группа сложных онкологических заболеваний крови. Термин «миелодисплазия» происходит от греческих слов, означающих «аномальное образование», что точно описывает процессы в костном мозге пациентов. В 1982 году международная группа экспертов впервые использовала этот термин для описания аномального вида кроветворных клеток при предлейкозных состояниях.
Наше понимание МДС значительно углубилось, особенно с 2001 года, когда Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала разрабатывать классификацию, сочетающую микроскопическую морфологию клеток с генетическими данными. Система неоднократно пересматривалась, последний раз в 2016 году, чтобы помочь врачам принимать более обоснованные решения о лечении. Кроме того, были созданы системы оценки, такие как Международная прогностическая шкала (IPSS) и её пересмотренная версия (IPSS-R), для прогнозирования исходов у пациентов.
Благодаря современным технологиям генетического секвенирования мы теперь знаем, что у большинства пациентов с МДС есть приобретённые (соматические) мутации генов, тесно связанные с течением болезни. МДС возникает преимущественно у пожилых людей, средний возраст на момент диагноза — около 70 лет. Общая заболеваемость оценивается в 4–5 новых случаев на 100 000 человек в год. Реальная цифра, вероятно, выше из-за недостаточной регистрации и может достигать 75 случаев на 100 000 среди людей старше 70 лет.
Определения и диагностические критерии
МДС определяется как тип онкологического заболевания крови (миелоидного новообразования), для которого характерны несколько ключевых особенностей. Он включает клоновую пролиферацию стволовых клеток крови, то есть размножение единственной генетически аномальной клетки, вытесняющей здоровые клетки. Это приводит к повторяющимся генетическим аномалиям, видимым клеточным нарушениям (морфологической дисплазии), неэффективному кроветворению, низким показателям клеток крови (периферической цитопении) и высокому риску трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
Традиционно МДС делится на две категории:
- Первичный МДС: Возникает без предшествующей химиотерапии или лучевой терапии.
- Терапия-ассоциированный МДС: Развивается как позднее осложнение после лечения рака. Этот тип теперь включён в категорию ВОЗ «терапия-ассоциированные миелоидные новообразования».
Существуют также пограничные состояния, называемые миелодиспластическими/миелопролиферативными новообразованиями, которые сочетают черты МДС и заболеваний с избыточной пролиферацией клеток крови. Важно отметить, что есть предшествующие состояния, способные перерасти в полноценный МДС:
- Клоновое кроветворение неопределённого потенциала (ККНП): У человека нормальные показатели клеток крови, но есть соматическая мутация (с частотой аллельного варианта не менее 2%) в гене, обычно связанном с онкологическими заболеваниями крови.
- Клоновая цитопения неясного значения (КЦНЗ): У человека есть необъяснимая цитопения и соматическая мутация (с частотой аллельного варианта не менее 20%), но критерии ВОЗ для диагноза МДС ещё не выполнены.
Основные диагностические критерии МДС — стойкая цитопения в одном или нескольких ростках кроветворения и морфологическая дисплазия (не менее 10% аномальных клеток) в одном или нескольких ростках костного мозга. Конкретные подтипы МДС определяются количеством диспластических ростков, наличием кольцевых сидеробластов, процентом бластных клеток (незрелых клеток) и типом хромосомной аномалии.
Как развивается МДС: патофизиология
Развитие МДС — это процесс роста и распространения клона клеток, приобретших генетические мутации. Эти мутации, называемые «драйверными», дают аномальным клеткам преимущество в выживании и росте над здоровыми. Процесс можно разделить на четыре фазы.
Фаза 1: Начальный рост клона. Инициирующая драйверная мутация происходит в одной гемопоэтической стволовой клетке. Это порождает локальный клон мутантных стволовых клеток и аномальных клеток-предшественников крови.
Фаза 2: ККНП (Клоновое кроветворение неопределённого потенциала). Мутантные стволовые клетки мигрируют через кровь и оседают в разных областях костного мозга, образуя новые локальные клоны. Когда эти мутантные клетки составляют не менее 4% всех клеток костного мозга (что соответствует частоте аллельного варианта 2%), состояние определяется как ККНП. У большинства людей с ККНП есть мутация в гене эпигенетического регулятора (DNMT3A, TET2 или ASXL1), и состояние может оставаться стабильным годами.
Фаза 3: МДС или КЦНЗ. Клоновое кроветворение расширяется и становится доминирующим в костном мозге. Это часто связано с дополнительными соматическими мутациями — к моменту появления клинических признаков медианное количество мутаций составляет 2–3 на пациента. Эта фаза соответствует критериям МДС или КЦНЗ.
Фаза 4: Вторичный ОМЛ. Приобретение новых мутаций приводит к отбору субклонов клеток, которые не могут нормально созревать. Когда доля этих незрелых бластных клеток достигает 20% или более, диагноз меняется на вторичный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
Парадокс МДС заключается в том, что основная мутация даёт преимущество стволовым клеткам, позволяя им размножаться, но создаёт дефект у более зрелых клеток-предшественников, вызывая их преждевременную гибель и приводя к низким показателям крови.
Ключевые гены-драйверы мутаций при МДС
Исследования выявили несколько групп генов, мутации в которых могут запускать развитие МДС. Эти гены вовлечены в критически важные клеточные процессы: сплайсинг РНК, метилирование ДНК, модификацию гистонов, регуляцию транскрипции, репарацию ДНК, передачу сигналов и работу комплекса когезина.
Только шесть генов мутированы как минимум у 10% пациентов с МДС:
- SF3B1
- TET2
- SRSF2
- ASXL1
- DNMT3A
- RUNX1
Многие другие гены мутируют реже. Большинство этих мутаций относятся к специфическому типу (C-to-T транзиции в CpG динуклеотидах), что указывает на их связь со старением. Мутации в генах сплайсосомы (таких как SF3B1, SRSF2, U2AF1) обычно являются ранними событиями, которые приводят к доминированию клона. Мутации в генах метилирования ДНК и модификации гистонов также способствуют клоновому доминированию, в то время как другие мутации ускоряют прогрессирование заболевания.
Патофизиология конкретных подтипов МДС
Разные генетические мутации приводят к разным подтипам МДС, каждый со своими особенностями и последствиями для пациентов.
МДС с изолированной del(5q)
Этот подтип инициируется делецией на длинном плече хромосомы 5. Эта делеция приводит к гаплонедостаточности, когда остаётся только одна функциональная копия нескольких генов вместо двух. Недостаток генетического материала объясняет клоновую экспансию клеток, макроцитарную анемию (крупные эритроциты) и эффективность препарата леналидомида у этих пациентов. В частности, наличие только одной копии гена CSNK1A1 делает аномальные клетки более чувствительными к леналидомиду, чем здоровые.
МДС с мутацией SF3B1
Для этого подтипа характерны кольцевые сидеробласты в костном мозге, неэффективный эритропоэз и макроцитарная анемия. Прогноз обычно относительно благоприятный, хотя многие пациенты становятся зависимыми от переливаний крови. Мутация SF3B1 вызывает ошибки в сплайсинге РНК, приводя к продукции аномальных транскриптов, которые часто деградируют. Снижение производства нормальных белков затрагивает множество генов, вызывая проявления заболевания.
МДС с мутациями SRSF2 или U2AF1
МДС с мутациями в генах SRSF2 или U2AF1 часто ассоциированы с худшим клиническим исходом. Эти мутации вызывают иные ошибки сплайсинга, чем SF3B1, преимущественно приводя к изменённому использованию экзонов. Они почти всегда встречаются в комбинации с другими мутациями. Например, со-мутация SRSF2 (P95H) и IDH2 (R140Q) совместно запускает рак через скоординированные изменения в сплайсинге РНК и эпигенетической регуляции.
Прогрессирование в лейкоз (лейкемическая трансформация)
Эволюция МДС в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это процесс клонового отбора. Мутации, запускающие трансформацию, могут уже присутствовать при первоначальной диагностике МДС, но расширяются позже, обычно под действием давления отбора, например, из-за лечения.
Модели трансформации vary. Например, МДС с мутацией SF3B1 часто имеет длительную хроническую фазу, и лишь в少数 случаев прогрессирует в ОМЛ, обычно через приобретение дополнительных мутаций в генах RUNX1 или EZH2. В отличие от этого, случаи МДС с комбинациями мутаций в SRSF2, U2AF1, RUNX1, STAG2 или IDH2 часто начинаются с высокого количества бластов и постепенно прогрессируют в ОМЛ, представляя чёткий континуум между двумя заболеваниями, где порог в 20% бластов является основным отличием.
Наследственная (герминальная) предрасположенность
Хотя МДС в основном спорадические заболевания пожилых людей, появляется всё больше данных о наследственной предрасположенности к миелоидным злокачественным заболеваниям. Это наблюдается чаще, но не исключительно, у пациентов моложе 50 лет. Это подчёркивает важность семейного анамнеза и генетического консультирования в определённых случаях.
Что это означает для пациентов: клинические последствия
Детальное научное понимание МДС напрямую влияет на patient care.
Точная диагностика: Современная классификация ВОЗ, включающая генетическое тестирование, позволяет проводить гораздо более точную диагностику. Знание специфического генетического профиля МДС помогает врачам точно классифицировать заболевание и предсказать его течение.
Прогностическая стратификация: Инструменты, такие как IPSS-R, дополненные генетической информацией, помогают оценить прогноз пациента. Это включает предсказание риска прогрессирования в ОМЛ и общую выживаемость. Эта информация crucial для принятия решений о интенсивности лечения.
Принятие решений о лечении: Генетические данные могут напрямую определять тактику терапии. Наиболее яркий пример — пациенты с МДС с изолированной делецией 5q [del(5q)], у которых часто отличный ответ на леналидомид. Понимание, что другие мутации (например, в TP53) ассоциированы с худшим ответом, помогает корректировать ожидания и выбирать клинические исследования или более агрессивные методы, такие как трансплантация стволовых клеток.
Мониторинг и раннее вмешательство: Понимание поэтапного прогрессирования от ККНП и КЦНЗ к развёрнутому МДС открывает возможности для наблюдения за лицами из группы риска и потенциально более раннего вмешательства.
Разработка новых методов лечения: Выявление конкретных генетических нарушений позволяет researchers разрабатывать таргетные терапии, направленные на коррекцию этих ошибок, что приведёт к созданию более эффективных и менее токсичных методов лечения.
Понимание ограничений
Хотя данный обзор всесторонний, важно понимать его контекст. Будучи обзорной статьёй, он обобщает существующие знания, но не представляет новых оригинальных данных. Область генетики МДС быстро развивается; новые гены и взаимодействия всё ещё открываются, и их полное клиническое значение не всегда ясно для каждого пациента. Сложность генетических взаимодействий означает, что предсказание точного течения болезни у конкретного человека остаётся трудной задачей. Кроме того, доступ к передовому генетическому тестированию может быть ограничен в некоторых лечебных центрах.
Часто задаваемые вопросы
Что вызывает миелодиспластические синдромы?
МДС вызывается приобретенными соматическими мутациями в стволовых клетках крови, которые дают им преимущество в росте. Эти ведущие мутации возникают в таких генах, как SF3B1, TET2 и ASXL1. Аномальный клон расширяется, вытесняя здоровые клетки и приводя к низкому уровню клеток крови. Процесс может начинаться с клонального гемопоэза (CHIP) и прогрессировать в МДС.
Как диагностируется МДС?
МДС диагностируется на основе стойкого снижения уровня клеток крови и наличия не менее 10% диспластических клеток в костном мозге. Подтипы определяются количеством диспластических клеточных линий, кольцевидными сидеробластами, процентом бластов и хромосомными аномалиями. Генетическое тестирование помогает классифицировать заболевание и предсказать его течение.
Почему МДС иногда возвращается после лечения?
МДС может рецидивировать, потому что исходный клон может сохраняться или приобретать новые мутации, которые приводят к устойчивости. Например, МДС с мутацией SF3B1 может прогрессировать в ОМЛ благодаря дополнительным мутациям в генах RUNX1 или EZH2. Лечение может отбирать устойчивые субклоны, что приводит к прогрессированию заболевания или рецидиву.
Каков прогноз при МДС?
Прогноз варьируется в зависимости от подтипа и генетических мутаций. Системы оценки, такие как IPSS-R, используют генетическую информацию для оценки риска прогрессирования в ОМЛ и общей выживаемости. Например, МДС с изолированной делецией 5q хорошо реагирует на леналидомид, тогда как мутации в генах SRSF2 или U2AF1 связаны с худшими исходами.
В чем разница между первичным МДС и вторичным (лечение-ассоциированным) МДС?
Первичный МДС возникает без какой-либо известной предыдущей истории химиотерапии или лучевой терапии. Лечение-ассоциированный МДС развивается как позднее осложнение предыдущего лечения рака и теперь включен в категорию ВОЗ терапия-ассоциированных миелоидных неоплазий. Это различие важно, так как причины и методы ведения могут отличаться.
Что означает наличие мутации в гене SF3B1?
Мутация в гене SF3B1 связана с определенным подтипом МДС, характеризующимся наличием кольцевидных сидеробластов в костном мозге, неэффективным эритропоэзом и макроцитарной анемией. Этот подтип обычно имеет относительно хороший прогноз, хотя многие пациенты становятся зависимыми от переливаний крови.
Как МДС прогрессирует в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)?
МДС может прогрессировать в ОМЛ через процесс клонного отбора, при котором мутации, способствующие трансформации, могут уже присутствовать на момент постановки диагноза, но расширяться позже, часто под давлением отбора, вызванным лечением. Диагноз меняется на вторичный ОМЛ, когда доля незрелых бластных клеток увеличивается до 20% и более.
Когда пациенту с миелодиспластическими синдромами (МДС) следует получить второе мнение?
Второе мнение ценно при постановке диагноза МДС, поскольку генетическое тестирование определяет прогноз и лечение. Например, МДС с изолированной делецией 5q часто хорошо реагирует на леналидомид, тогда как такие мутации, как SRSF2 или U2AF1, связаны с худшими исходами. Если ваша первоначальная оценка не включала комплексное генетическое тестирование или если вы рассматриваете агрессивные методы лечения, такие как трансплантация стволовых клеток, второе мнение может помочь подтвердить диагноз и убедиться, что решения о лечении основаны на последней классификации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Название оригинальной статьи: Myelodysplastic Syndromes
Автор: Mario Cazzola, M.D.
Публикация: The New England Journal of Medicine (1 октября 2020; 383:1358-74)
DOI: 10.1056/NEJMra1904794
Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях из ведущего медицинского журнала. Она предназначена для образовательных целей, чтобы помочь пациентам понять их диагноз, и должна быть обсуждена с медицинским работником для получения персональных рекомендаций.
