Целевое лечение высоковероятного раннего стадийного трижды негативного рака молочной железы — Акцент на пембролизумаб

Оглавление

• Ключевые моменты
• Фон: Почему трижды негативный рак молочной железы отличается
• Биология TNBC: Подтипы и генетические особенности
• Вызовы лечения раннего стадийного TNBC
• Как ингибиторы иммунных контрольных точек достигли этапа лечения на ранней стадии
• Ключевые неоадъювантные испытания иммунотерапии: Цифры
• Знаковое исследование KEYNOTE-522: Дизайн и дозировка
• Результаты KEYNOTE-522: Что показывают цифры
• Побочные эффекты и иммунно-опосредованная токсичность
• Биомаркеры: Кто получает наибольшую пользу от иммунотерапии?
• Текущие клинические испытания и будущие направления
• Клинические последствия: Что это означает для пациентов
• Ограничения и открытые вопросы
• Практические рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании KEYNOTE-522 с участием 1 174 пациентов добавление пембролизумаба к химиотерапии повысило частоту патологического полного ответа с 51,2% до 64,8% при высоковероятном раннем этапе трижды негативного рака молочной железы.
• В том же исследовании выживаемость без событий через 3 года составила 84,5% при применении пембролизумаба против 76,8% при применении плацебо, а отдаленные рецидивы возникли у 7,7% пациентов против 13,1%.
• В исследовании KEYNOTE-522 польза наблюдалась во всех подгруппах по PD-L1, в отличие от метастатического заболевания, где статус PD-L1 определяет право на лечение.
• Нежелательные явления иммунного происхождения 3-й степени тяжести или выше возникли у 14,9% пациентов, получавших пембролизумаб, против 2,1% при применении плацебо, а 27,7% прекратили как минимум одну терапию.
• Данные об общей выживаемости остаются неполными, и необходимы более совершенные биомаркеры для прогнозирования того, кто получит наибольшую пользу от иммунотерапии.

Введение: почему трижды негативный рак молочной железы отличается

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) составляет примерно 15% до 20% всех случаев рака молочной железы. Врачи определяют его по отсутствию определенных маркеров: опухоль не экспрессирует рецептор эстрогена (ER), не экспрессирует рецептор прогестерона (PR) и не демонстрирует гиперэкспрессию белка HER2.

Это отсутствие имеет значение. Поскольку TNBC лишен этих трех мишеней, он не реагирует на гормон-блокирующие препараты или терапии, направленные против HER2, которые кардинально улучшили исходы для других типов рака молочной железы. Кроме того, TNBC по-разному влияет на разных пациентов — он непропорционально чаще поражает молодых женщин и женщин из расовых меньшинств по сравнению с другими подтипами рака молочной железы.

Это заболевание также биологически агрессивное. TNBC имеет более высокую склонность к раннему рецидиву, и он часто распространяется на внутренние органы (висцеральное вовлечение), а не только в кости. Частота рецидивов снизилась благодаря современным методам лечения, но прогноз остается неблагоприятным по сравнению с другими подтипами — в значительной степени потому, что четко определенные молекулярные мишени начали идентифицироваться лишь недавно.

Хорошая новость: в настоящее время ведутся масштабные исследования для поиска биомаркеров (измеримых биологических сигналов), которые предсказывают рецидив. Также проводятся исследования по разработке более эффективных методов лечения до и после операции с целью улучшения долгосрочных результатов.

Биология TNBC: подтипы и генетические особенности

Исторически TNBC рассматривался как единое заболевание. Современный молекулярный анализ показывает, что на самом деле это сложное и биологически гетерогенное состояние — то есть оно широко варьируется от пациента к пациенту на генетическом уровне.

Профилирование экспрессии генов выявило пять различных внутренних молекулярных подтипов рака молочной железы. Более 90% базальноподобных опухолей являются TNBC, а TNBC характеризуются обогащением мутациями TP53. Исследовательская группа во главе с Лехманном позже описала шесть уникальных молекулярных сигнатур TNBC:

• Базальноподобный 1
• Базальноподобный 2
• Мезенхимальный
• Мезенхимально-стволовой
• Иммуномодулирующий
• Люминальный андрогеновый рецептор

Каждая из этих сигнатур по-разному реагирует на химиотерапию — и в последнее время, на иммунотерапию. Дополнительные усилия по классификации сообщают о перекрывающихся результатах.

У тройного негативного рака молочной железы (TNBC) выявляются и другие важные генетические особенности. Примерно у 20% пациентов с неотобранным TNBC обнаружены дефекты генов BRCA1 или BRCA2 (наследственные/герминативные или приобретенные/соматические мутации). Эти дефекты нарушают гомологичную рекомбинацию — критический механизм репарации ДНК, что может делать опухоли уязвимыми для класса препаратов, называемых ингибиторами PARP.

Другими часто нарушенными сигнальными путями при TNBC являются RAS/RAF/MEK, PI3K/AKT/mTOR и JAK/STAT3. Эти изменения пока не считаются четко установленными драйверными событиями в развитии TNBC, однако ранние исследования указывают на то, что ингибирование нескольких киназ может быть перспективной стратегией.

Молекулярное подтипирование углубило наше понимание биологии TNBC. Однако эти достижения еще не вошли в рутинную клиническую практику для принятия решений о лечении пациентов с ранней стадией заболевания — это ключевой пробел, который научное сообщество стремится устранить.

Проблема лечения TNBC на ранней стадии

Для пациентов с высоко рисковым TNBC на ранней стадии химиотерапия, проводимая до операции (неоадъювантная), с использованием антрациклинов и таксанов, оставалась основой лечения на протяжении многих лет — и практически не менялась.

TNBC представляет собой парадокс. Пациенты с заболеванием на ранней стадии обычно достигают более высоких показателей ответа на неоадъювантную химиотерапию по сравнению с другими подтипами, однако они также сталкиваются с более высоким риском раннего рецидива. Несколько вопросов лечения остаются нерешенными:

• Улучшает ли добавление препаратов на основе платины (таких как карбоплатин) долгосрочные результаты
• Какую роль играют адъювантные (послеоперационные) методы лечения помимо капецитабина

Суть критической проблемы заключается в следующем: пациенты, у которых после стандартной неоадъювантной терапии сохраняется остаточное (неполностью устраненное) заболевание, сталкиваются с риском рецидива 30–40% и неблагоприятным прогнозом. Срочно необходимы новые терапевтические подходы.

Одобрение комбинации пембролизумаба и химиотерапии значительно расширяет доступные варианты лечения и предоставляет реальную возможность повысить показатели излечения для этой группы пациентов.

Как ингибиторы иммунных контрольных точек пришли в лечение на ранней стадии

Прогресс в лечении продвинутой (метастатической) формы проложил путь к лечению на ранней стадии. При метастатическом TNBC было одобрено несколько новых стратегий, включая ингибиторы PARP для опухолей с герминативными мутациями BRCA1/2, антиген-связывающий конъюгат (ADC) сацитузумаб говитекан и комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек.

В марте 2019 года атезолизумаб в комбинации с наба-паклитакселом стал первым ингибитором контрольных точек, получившим ускоренное одобрение FDA для метастатического TNBC с положительным статусом PD-L1, на основании исследования III фазы IMpassion130. (Статус PD-L1 определялся с помощью комплементарной диагностической системы VENTANA SP-142.)

Это одобрение было условным и зависело от результатов последующего исследования под названием IMpassion131. В этом исследовании атезолизумаб в комбинации с паклитакселом сравнивали с монотерапией паклитакселом у аналогичной группы пациентов, и оно не показало улучшения выживаемости без прогрессирования (времени до ухудшения состояния рака) при использовании атезолизумаба. После рассмотрения FDA больше не поддерживало ускоренное одобрение, и производитель добровольно withdrew indication в Соединенных Штатах.

Тем временем в ноябре 2020 года FDA одобрило комбинацию пембролизумаба с химиотерапией на основе таксанов или платины для метастатического TNBC с положительным статусом PD-L1 (определяемым как комбинированный положительный балл, или CPS, 10 и выше по тесту DAKO 22C3), на основании исследования III фазы KEYNOTE-355.

Ключевые неоадъювантные исследования иммунотерапии: цифры

Эти достижения в лечении метастатической формы привели исследователей к тестированию ингибиторов иммунных контрольных точек на ранней стадии заболевания. Результаты варьировались в разных исследованиях, и эти различия поучительны.

IMpassion031 (III фаза) тестировала атезолизумаб каждые 2 недели в комбинации с антрациклин-циклофосфамидной и таксановой химиотерапией. Это улучшило показатель полного патологического ответа (pCR) — отсутствия обнаруживаемых раковых клеток в ткани молочной железы и лимфоузлах во время операции — до 58% (95% доверительный интервал [ДИ], 50–65) при использовании атезолизумаба против 41% (95% ДИ, 34–49) при использовании плацебо в популяции намерения лечить (разница 17%, 95% ДИ, 6–27; одностороннее p=0.0044, граница значимости 0.0184).

NeoTRIPaPDL1 (II фаза) использовала другой подход: неоадъювантный карбоплатин в комбинации с наба-паклитакселом, с атезолизумабом или без него, за которым следовали операция и адъювантное лечение на основе антрациклинов. Оно не улучшило показатель pCR в анализе намерения лечить — 48,6% при использовании атезолизумаба против 44,4% без него (отношение шансов 1.18; 95% ДИ, 0.74–1.89; p=0.48).

TONIC (II фаза) тестировала различные стратегии иммунного прайминга при метастатическом TNBC. Введение антрациклиновой химиотерапии перед ниволумабом дало наивысший показатель ответа на иммунотерапию — объективный ответ в размере 35% — по сравнению с другими стратегиями. Совокупность этих данных предполагает, что антрациклины могут служить ключевыми химиотерапевтическими агентами для прайминга иммунной системы.

В исследовании II фазы GeparNuevo 117 пациентов получали начальную 2-недельную «окно» монотерапии дурвалумабом перед неоадъювантной химиотерапией. У тех, кто получил это окно иммунной подготовки, наблюдалось более выраженное улучшение показателя pCR по сравнению с теми, кто получал только комбинированную терапию: 61,0% при приеме дурвалумаба против 41,4% при приеме плацебо (отношение шансов 2,22, 95% ДИ, от 1,06 до 4,64, p=0,035).

Ранние исследования пембролизумаба показали управляемую токсичность и улучшенную противоопухолевую активность. В рандомизированном исследовании I-SPY 2 пембролизумаб в комбинации с неоадъювантной химиотерапией примерно удваивал частоту pCR (60,0% при приеме пембролизумаба против 22,0% при приеме плацебо) и смещал распределение остаточной опухолевой массы в сторону меньшей степени поражения. В исследовании фазы Ib KEYNOTE-173, где использовалось «введение» пембролизумаба для 1-го цикла с последующим применением таксана с карбоплатином или без него, а затем доксорубицина и циклофосфамида (AC), была показана многообещающая противоопухолевая активность (pCR 60,0%, диапазон 49–71%) и управляемый профиль безопасности.

Эти исследования заложили основу для получения FDA статуса терапии прорыва для пембролизумаба — и в конечном итоге для ключевого исследования KEYNOTE-522.

Ключевое исследование KEYNOTE-522: Дизайн и дозировка

KEYNOTE-522 стало первым рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием пембролизумаба при раннем TNBC, проверяющим его как в неоадъювантном (до операции), так и в адъювантном (после операции) режимах.

Пациенты имели право на участие, если у них был Newly diagnosed высокоопасный ранний TNBC, определенный как стадия cT1c, N1-2 или cT2-4, N0-2. Пациенты исключались, если у них было активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии в течение предыдущих 2 лет, клинически значимое другое медицинское состояние или иммунодефицит, или необходимость в иммуносупрессивной терапии.

Как работало лечение:

1. Неоадъювантная фаза 1: Пембролизумаб (200 мг внутривенно каждые 3 недели) или плацебо, в комбинации с карбоплатином (еженедельно или каждые 3 недели) плюс еженедельный паклитаксел в течение 4 циклов.
2. Неоадъювантная фаза 2: Антрациклин (доксорубицин или епирубицин) плюс циклофосфамид каждые 3 недели в течение 4 циклов.
3. Хирургия: Окончательная хирургическая операция.
4. Лучевая терапия: Назначалась при клинических показаниях.
5. Адъювантная фаза: Пембролизумаб или плацебо для завершения полного года лечения. Если требовалась лучевая терапия, адъювантный пембролизумаб или плацебо начинались либо одновременно с лучевой терапией, либо не менее чем через 2 недели после нее. Адъювантный капецитабин не разрешался.

Всего 1174 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу пембролизумаба или плацебо. Основными конечными точками были pCR (определяемый как ypT0/Tis ypN0) и выживаемость без событий (EFS) в популяции намерения лечить. Вторичными конечными точками были безопасность, общая выживаемость (OS) и pCR в популяции с положительным статусом PD-L1. Экспрессия PD-L1 тестировалась с помощью иммуногистохимического анализа PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, при этом CPS 1 или выше считался положительным.

Результаты KEYNOTE-522: Что показывают цифры

Результаты были значительными и меняющими практику. Первый промежуточный анализ среди первых 602 рандомизированных пациентов показал частоту pCR 64,8% (95% ДИ, от 59,9 до 69,5) при пембролизумабе-химиотерапии против 51,2% (95% ДИ, от 44,1 до 58,3) при плацебо-химиотерапии — разница составила 13,6% (95% ДИ, от 5,4 до 21,8; p=0,00055).

Важно отметить, что пембролизумаб-химиотерапия увеличила частоту pCR во всех подгруппах независимо от статуса PD-L1. Это отличается от метастатической стадии, где статус PD-L1 предсказывает пользу от пембролизумаба.

• Patienty с положительным статусом PD-L1: pCR 68,9% при пембролизумабе-химиотерапии против 54,9% при плацебо-химиотерапии.
• Patienty с отрицательным статусом PD-L1: pCR 45,3% при пембролизумабе-химиотерапии против 30,3% при плацебо-химиотерапии.

3-летняя выживаемость без событий составила 84,5% при пембролизумабе-химиотерапии против 76,8% при плацебо-химиотерапии — абсолютное улучшение на 7,7%. В группе пембролизумаба любое событие, связанное с болезнью, или смерть произошло у 15,7% пациентов (123 из 784), по сравнению с 23,8% (93 из 390) в группе плацебо (отношение рисков 0,63, 95% ДИ, от 0,48 до 0,82, p=0,00031).

Отдаленный рецидив (распространение рака на отдаленные органы) произошел у 7,7% (60 из 784) в группе пембролизумаба против 13,1% (51 из 390) в группе плацебо — примерно вдвое меньше отдаленного распространения.

Исходы резко различались в зависимости от того, достигли ли пациенты полного патологического ответа (pCR):

• Пациенты, достигшие pCR: 94,4% выживаемости без событий при схеме с пембролизумабом против 92,5% при плацебо.
• Пациенты с остаточным заболеванием после неоадъювантной терапии: 67,4% выживаемости без событий при пембролизумабе против 56,8% при плацебо.

Это указывает на то, что адъювантный пембролизумаб может быть наиболее критичным в ситуации отсутствия pCR, то есть для пациентов, у которых после операции остается заболевание.

В зависимости от статуса PD-L1 события выживаемости без прогрессирования распределились следующим образом:

• PD-L1–положительный: 14,9% при пембролизумабе против 21,5% при плацебо (отношение рисков 0,67, 95% ДИ от 0,49 до 0,92).
• PD-L1–отрицательный: 19,5% при пембролизумабе против 36,2% при плацебо (отношение рисков 0,48, 95% ДИ от 0,28 до 0,85).

Наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости при пембролизумабе (89,7% против 86,9%), хотя эти данные остаются неполными (то есть еще не произошло достаточного количества событий для окончательного вывода). Выживаемость без отдаленной прогрессии или рецидива составила 87,0% при пембролизумабе против 80,7% при плацебо.

На основании этих результатов 26 июля 2021 года FDA одобрило пембролизумаб для лечения пациентов с высокозлокачественным ранним стадийным тройным негативным раком молочной железы.

Побочные эффекты и иммуноопосредованная токсичность

Улучшенная эффективность сопровождалась повышенной токсичностью, и понимание этого имеет решающее значение. Нежелательные явления, связанные с лечением (TRAE) 3-й степени тяжести или выше во всех фазах лечения возникли у 77,1% пациентов группы пембролизумаб-химиотерапия против 73,3% группы плацебо-химиотерапия. Смертельные исходы произошли у 0,5% (4 пациента), получавших пембролизумаб, и у 0,3% (1 пациент), получавших плацебо. Смертельные случаи в группе пембролизумаба были обусловлены сепсисом (тяжелой системной инфекцией) и пневмонитом (воспалением легких). Также смертельные исходы были связаны с тромбоэмболией легочной артерии (тромб в легких) и аутоиммунным энцефалитом (аутоиммунная атака на мозг).

Большинство TRAE и значимых событий произошло в неоадъювантной фазе, имели низкую степень тяжести и в основном были обусловлены химиотерапией. Значимые нежелательные явления возникли у 38,9% пациентов, получавших пембролизумаб, и у 18,3% пациентов, получавших плацебо.

Значимые нежелательные явления 3-й степени тяжести или выше возникли у 12,9% пациентов, получавших пембролизумаб, против 1,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми тяжелыми событиями в группе пембролизумаба были:

• Тяжелые кожные реакции: 3,8%
• Реакции на инфузию: 2,6%
• Надпочечниковая недостаточность (когда надпочечники вырабатывают недостаточно гормонов): 1,3%

TRAE, приведшие к отмене любой терапии, возникли у 27,7% группы пембролизумаба против 14,1% группы плацебо. Иммуноопосредованные нежелательные явления (irAE — побочные эффекты, вызванные атакой иммунной системы на здоровые ткани) 3–5-й степени тяжести возникли у 14,9% пациентов, получавших пембролизумаб, против 2,1% пациентов, получавших плацебо. Эти иммуноопосредованные нежелательные явления привели к отмене лечения у 10,9% и 2,6% соответственно. Только в адъювантном периоде irAE 3–5-й степени тяжести возникли у 2,9% против 0,3% пациентов.

Главный вывод для пациентов: добавление карбоплатина в неоадъювантной фазе и пембролизумаба в обеих фазах означает, что улучшенная эффективность должна оцениваться на фоне повышенной токсичности. Комплексное информирование пациентов об irAE является важной частью клинического ведения, а редкие, потенциально длительные иммунные побочные эффекты потребуют тщательного мониторинга в будущем.

Биомаркеры: кто получает наибольшую пользу от иммунотерапии?

Тройной негативный рак молочной железы (TNBC) считается обладающим наивысшим иммуногенным потенциалом среди всех видов рака молочной железы. Он характеризуется обогащением за счет зародышевых мутаций BRCA и более высокой соматической мутационной нагрузкой (больше генетических ошибок в опухоли). Он также обогащен большим количеством неоантигенов, ассоциированных с опухолью (аномальных белков, которые иммунная система может распознавать), хотя редко ассоциируется с нестабильностью микросателлитов.

Рак молочной железы на ранних и поздних стадиях отличается по микроокружению опухоли и иммунных клеток, что может влиять на эффективность иммуотерапии. Прогностическая ценность стандартных иммунных биомаркеров также различается в зависимости от стадии заболевания.

В доклинических (лабораторных) исследованиях высокие уровни опухоль-специфических CD8+ Т-клетки (тип иммунных клеток, уничтожающих рак), выявленные вскоре после начала неоадъювантной иммуотерапии, предсказывали долгосрочную выживаемость. Адъювантная иммуотерапия приводила к снижению уровня опухоль-специфических CD8+ Т-клетки по сравнению с неоадъювантным лечением у мышей с интактными опухолями.

Экспрессия мРНК PD-L1 выше при трижды негативный рак молочной железы и связана с улучшением клинических исходов. При метастатический тройной негативный рак молочной железы статус PD-L1 является установленным предиктивным биомаркером ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек. Однако при ранней стадии трижды негативный рак молочной железы польза иммуотерапии, по-видимому, существует независимо от экспрессии PD-L1 — даже несмотря на то, что у пациентов с опухолями, положительными по PD-L1, наблюдались более высокие числовые показатели pCR в исследовании KEYNOTE-522. Около 80% пациентов в каждой группе лечения в исследовании KEYNOTE-522 имели заболевание с положительным статусом PD-L1.

То, где экспрессируется PD-L1 — в опухолевых клетках или иммунных клетках, — имеет значение. В исследовании GeparNuevo наблюдалась тенденция к более высоким показателям pCR при опухолях с положительным статусом PD-L1. Эта тенденция была статистически значимой для экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках в группе дурвалумаб (p=0,045) и для экспрессии PD-L1 в иммунных клетках в группе плацебо (p=0,040). Мутационная нагрузка опухоли в сочетании с профилем экспрессии иммунных генов также предсказывала pCR в этом исследовании.

Опухолеинфильтрирующие лимфоциты (TILs — иммунные клетки, проникшие в опухоль) являются перспективным биомаркером ответа на неоадъювантную химиотерапию при ранней стадии трижды негативный рак молочной железы. Наличие стромальных TILs (sTILs — иммунные клетки в ткани, окружающей опухоль), является прогностическим фактором и связано с более высокими показателями pCR.

• Объединенный анализ 3771 пациента, получавших неоадъювантную терапию, показал, что увеличение уровня sTILs на 10% было связано с более длительной выживаемостью без прогрессирования у пациентов с трижды негативный рак молочной железы.
• Исследование III фазы BIG 02–98 показало, что как sTILs, так и внутриопухолевые TILs (iTILs — иммунные клетки внутри опухоли) были наиболее высокими в высокопролиферирующих опухолях. И sTILs, и iTILs были связаны с отрицательным статусом рецепторов эстрогена (ER) и HER2.
• Увеличение лимфоцитарной инфильтрации при диагнозе было значительно связано с благоприятным прогнозом в подгруппе ER-отрицательный/HER2-отрицательный, независимо от базовой химиотерапии. Это особенно верно для подгруппы рака молочной железы с преобладанием лимфоцитов (LPBC), определяемой примерно 50–60% TILs в образце опухоли.
• Более высокие уровни TILs в остаточной болезни после лечения также были связаны с улучшением выживаемости без рецидива и общей выживаемости.

Интересно, что расположение TILs может иметь значение. В исследовании GeparNuevo, хотя sTILs были связаны с pCR, iTILs в биопсии до лечения, по-видимому, не предсказывали pCR. Это подчеркивает необходимость дальнейшего изучения пространственного иммунофенотипирования — картирования того, где находятся иммунные клетки внутри и вокруг опухоли. Как состав до лечения, так и изменения во время терапии могут определять, какие стратегии необходимы для усиления противоопухолевого иммунного ответа.

Несмотря на этот прогресс, лучшие биомаркеры ответа на иммуотерапию при ранней стадии трижды негативный рак молочной железы остаются крупной неудовлетворенной потребностью. Стандартизация методов проведения и интерпретации тестов на биомаркеры будет необходима перед тем, как любой новый биомаркер войдет в клиническую практику.

Текущие клинические испытания и будущие направления

Несколько текущих испытаний тестируют пембролизумаб и другие стратегии модуляции иммунитета при ранней стадии трижды негативный рак молочной железы:

• NeoPACT (Фаза II, 121 пациент): Неоадъювантный пембролизумаб с карбоплатин и доцетаксел; основная конечная точка — pCR, вторичная конечная точка — выживаемость без рецидива.
• NCT04427293 (окно возможностей, 12 пациентов): Неоадъювантный ленватиниб плюс пембролизумаб в течение 1 цикла; основная конечная точка — оценка TILs.
• NCT03199040 (Фаза I, 18 пациентов): Адъювантная ДНК-вакцина против неоантигенов с дурвалумаб или без него у пациентов с остаточным трижды негативный рак молочной железы; основная конечная точка — безопасность.
• NCT04331067 (Фаза Ib/II, 50 пациентов): Неоадъювантный кабирализумаб плюс ниволумаб с карбоплатин плюс паклитаксел по сравнению с ниволумаб плюс карбоплатин плюс паклитаксел; основные конечные точки — процентное изменение TILs, опухоле-ассоциированных макрофагов (TAMs) и безопасность.
• BreastVax (Фаза Ib/II, 36 пациентов, NCT04454528): Сравнение неоадъювантной лучевой терапии с последующим пембролизумаб, пембролизумаб с последующей лучевой терапией, пембролизумаб в монотерапии и первоначальной хирургии; основная конечная точка — осуществимость.
• NCT02957968 (Фаза II, 32 пациента): Неоадъювантный пембролизумаб плюс децитабин с последующим AC с последующим паклитаксел; основная конечная точка — увеличение TILs после пембролизумаб плюс децитабин.
• NCT04373031 (Фаза II, 30 пациентов): Неоадъювантное лечение на основе пембролизумаб.

Клиническое значение: что это означает для пациентов

Одобрение пембролизумаба FDA для высокозлокачественного рака молочной железы с тройным негативным фенотипом на ранней стадии немедленно изменило устоявшуюся парадигму лечения этого заболевания. Впервые пациенты с этим агрессивным подтипом получили возможность иммунотерапии, которая повышает шансы на полное устранение обнаруживаемого рака до операции. Этот вариант иммунотерапии также снижает риск возвращения рака.

Наиболее важным для пациентов является преимущество в группе без патологического полного ответа (pCR). У пациентов, у которых после неоадъювантной терапии сохранились остаточные очаги заболевания, частота выживаемости без событий составила 67,4% при приеме пембролизумаба против 56,8% при приеме плацебо — разница более чем на 10 процентных пунктов. Именно эта группа исторически сталкивалась с риском рецидива на уровне 30–40%, поэтому полученный эффект имеет клиническое значение.

Еще один ключевой момент: преимущество наблюдалось во всех подгруппах по статусу PD-L1. В отличие от метастатического заболевания, где статус PD-L1 определяет право на лечение, пациенты с ранней стадией, похоже, получают пользу независимо от статуса PD-L1. Это упрощает принятие решений, поскольку пациентам не нужно ждать результата анализа на PD-L1, чтобы рассмотреть возможность назначения этого режима.

Ограничения и открытые вопросы

Ряд вопросов остается нерешенным.

Данные об общей выживаемости все еще неполные — тенденция была в пользу пембролизумаба (89,7% против 86,9%), но для уверенных выводов необходимы более длительные наблюдения. Авторы отмечают, что требуется более глубокое понимание того, какие пациенты действительно нуждаются в добавлении иммунотерапии, учитывая дополнительную токсичность.

Разработка биомаркеров остается областью острой потребности. Сам по себе PD-L1 не позволяет четко разделить тех, кто получает пользу, и тех, кто ее не получает, при ранней стадии заболевания. Измерение инфильтрирующих опухолевых лимфоцитов (TIL), пространственный иммунофенотипирование и мутационная нагрузка опухоли являются перспективными подходами, но они еще не стандартизированы и не готовы для рутинного клинического применения.

Также неясен оптимальный выбор химиотерапевтического препарата-партнера. В исследовании NeoTRIPaPDL1 не было показано преимущество от добавления атезолизумаба к базовой схеме на основе платины и таксана, тогда как в исследованиях IMpassion031 и KEYNOTE-522 преимущество было показано при схемах, содержащих антрациклин. Это предполагает, что имеет значение базовая химиотерапевтическая схема — и, возможно, последовательность иммунного прайминга. То, приводит ли добавление солей платины к улучшению долгосрочных результатов, еще не было полностью установлено.

Наконец, остаются вопросы о роли адъювантных подходов, выходящих за рамки капецитабина, и о том, как лучше всего управлять редкими, потенциально длительными побочными эффектами, связанными с иммунитетом, в долгосрочной перспективе.

Практические рекомендации для пациентов

1. Узнайте, подходите ли вы под критерии. Режим лечения пембролизумабом одобрен для высокозлокачественного рака молочной железы с тройным негативным фенотипом на ранней стадии (стадии cT1c, N1-2 или cT2-4, N0-2). Обсудите вашу конкретную стадию и категорию риска с вашей онкологической командой.
2. Поймите график лечения. Режим включает введение пембролизумаба каждые 3 недели плюс карбоплатин и паклитаксел в течение 4 циклов, затем антрациклин плюс циклофосфамид в течение 4 циклов. После этого проводится операция, возможная лучевая терапия, а затем введение пембролизумаба или плацебо для завершения полного года лечения.
3. Немедленно сообщайте об иммунных симптомах. Поскольку побочные эффекты, связанные с иммунитетом, могут затрагивать кожу, легкие, надпочечники и другие органы, немедленно сообщите вашей медицинской команде о новых высыпаниях, изменениях дыхания, сильной усталости или необычных симптомах. Наиболее частыми тяжелыми иммунными событиями были тяжелые реакции на коже (3,8%), инфузионные реакции (2,6%) и надпочечниковая недостаточность (1,3%).
4. Ожидайте дополнительного мониторинга. Примерно каждый четвертый пациент (27,7%) прекратил прием как минимум одного препарата из-за побочных эффектов, по сравнению с 14,1% в группе плацебо. Прекращение лечения — это реальная возможность, но ею можно управлять при тщательном мониторинге.
5. Знайте, что отсутствие pCR не означает провал. Даже пациенты с остаточным заболеванием на момент операции имели значительно лучшие результаты при приеме пембролизумаба, поэтому адъювантная часть лечения имеет значение.
6. Спросите о клинических испытаниях. Несколько текущих исследований проверяют новые комбинации и определяют, какие пациенты получают наибольшую пользу.

Часто задаваемые вопросы

Что означает патологический полный ответ (pCR) после лечения?

Патологический полный ответ означает, что при исследовании ткани во время операции в молочной железе или лимфатических узлах не обнаруживается ни одной раковой клетки. В исследовании KEYNOTE-522 с участием 1174 пациентов добавление пембролизумаба к химиотерапии повысило частоту pCR с 51,2% до 64,8% по сравнению с только химиотерапией.

Какие побочные эффекты следует контролировать во время лечения пембролизумабом?

Побочные эффекты, связанные с иммунной системой, могут затрагивать кожу, легкие, надпочечники и другие органы. В исследовании KEYNOTE-522 тяжелые реакции со стороны кожи наблюдались у 3,8% пациентов, получавших пембролизумаб, инфузионные реакции — у 2,6%, а надпочечниковая недостаточность — у 1,3%. Немедленно сообщите своей медицинской команде о появлении новых сыпей, изменений дыхания, сильной усталости или необычных симптомов.

Имеет ли значение, является ли моя опухоль PD-L1 положительной или отрицательной для этого лечения?

При ранней стадии трижды негативного рака молочной железы польза от добавления пембролизумаба наблюдалась во всех подгруппах независимо от статуса PD-L1. Это отличается от метастатического заболевания, где статус PD-L1 определяет право на лечение. Таким образом, вам не нужно ждать результата анализа на PD-L1, чтобы обсудить этот режим лечения со своим врачом.

Что делать, если после неоадъювантного лечения в ходе операции остается часть опухоли?

Наличие остаточного заболевания не означает, что лечение не сработало. В исследовании KEYNOTE-522 у пациентов с остаточным заболеванием после неоадъювантной терапии показатель выживаемости без событий через 3 года составил 67,4% при приеме пембролизумаба против 56,8% при приеме плацебо. Адъювантная часть лечения важна и может улучшить результаты.

Как расписан график приема пембролизумаба?

Лечение начинается с введения пембролизумаба каждые 3 недели вместе с карбоплатином и паклитакселом в течение 4 циклов, затем следует курс антрациклина и циклофосфамида в течение 4 циклов. После этого проводится операция, возможно лучевая терапия, и наконец, завершающий этап — прием пембролизумаба или плацебо для полного года лечения. Ваша онкологическая команда будет направлять вас на каждом этапе.

Когда пациенту с высоким риском ранней стадии трижды негативного рака молочной железы следует получить второе мнение перед началом лечения пембролизумабом в сочетании с химиотерапией?

Получение второго мнения обосновано перед принятием решения о начале этого режима лечения, особенно для подтверждения стадии высокого риска (cT1c, N1-2 или cT2-4, N0-2) и оценки соотношения дополнительной токсичности и пользы. Нежелательные явления 3-й степени тяжести и выше, связанные с лечением, наблюдались у 77,1% пациентов в группе пембролизумаб плюс химиотерапия против 73,3% в группе плацебо плюс химиотерапия, а 27,7% пациентов прекратили прием как минимум одного препарата. Поскольку польза наблюдалась во всех подгруппах по статусу PD-L1, независимый обзор может помочь прояснить, подходит ли данный режим и базовая схема химиотерапии для вашей ситуации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Targeted Treatment for High-Risk Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer- Spotlight on Pembrolizumab

Authors: Nusayba A. Bagegni, Andrew A. Davis, Katherine K. Clifton, Foluso O. Ademuyiwa

Author affiliation: Division of Oncology, Department of Medicine, Washington University in St. Louis School of Medicine, St. Louis, MO, 63110, USA

Publication: Breast Cancer: Targets and Therapy, 2022;14:113–123. Published April 29, 2022. DOI: 10.2147/BCTT.S293597. Received December 26, 2021; accepted April 15, 2022.

Article type: Peer-reviewed review article, open access (Dove Medical Press).

Эта статья, написанная понятным пациентам языком, основана на рецензируемых научных исследованиях. Она суммирует результаты клинических испытаний и не заменяет персонализированные медицинские рекомендации вашей онкологической команды. Решения о лечении всегда должны приниматься в консультации с вашими лечащими врачами.