Добавление пембролизумаба к химиотерапии помогает пациентам с распространенным раком желчевыводящих путей прожить дольше: результаты исследования KEYNOTE-966

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Что такое рак желчевыводящих путей?
• Что было известно до этого исследования
• Как было спроектировано исследование
• Кто мог присоединиться к исследованию
• План лечения
• Как наблюдали за пациентами
• Что измеряло исследование
• Как работали со статистикой
• Ключевые результаты: показатели выживаемости
• Ключевые результаты: безопасность и побочные эффекты
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Практические рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании с участием 1069 пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей добавление пембролизумаба к гемцитабину и цисплатину увеличило медиану общей выживаемости с 10,9 до 12,7 месяцев.
• Риск смерти в любой момент времени был на 17% ниже при применении пембролизумаба вместе с химиотерапией (отношение рисков 0,83; p=0,0034), что является статистически значимым результатом.
• Профиль побочных эффектов был в целом схожим между группами, новых проблем безопасности не выявлено; события 3–4 степени тяжести возникли у 79% и 75% пациентов соответственно.
• Критериями включения были нерезектабельное локально распространенное или метастатическое заболевание, статус ECOG 0–1 и адекватная функция органов; пациенты с раком ампулы Фатерова соска или активной аутоиммунной болезнью были исключены.
• Средняя прибавка к выживаемости составила 1,8 месяца; пациентам следует взвесить этот показатель против необходимости дополнительных инфузий, потенциальных иммун-опосредованных побочных эффектов и стоимости лечения.

Почему это исследование важно

Раки желчевыводящих путей — это группа онкологических заболеваний с неблагоприятным прогнозом, и число диагностируемых случаев во всем мире растет. На протяжении более чем десятилетия стандартным первым лечением распространенной формы заболевания была двухкомпонентная химиотерапия: комбинация гемцитабина и цисплатина. Врачи давно искали способ улучшить эту схему, но большинство попыток оказались неудачными.

В данном исследовании был задан простой вопрос: помогает ли добавление препарата иммунотерапии пембролизумаба (моноклонального антитела к анти-PD-1 — искусственно созданного иммунного белка, который помогает иммунной системе организма атаковать раковые клетки) к гемцитабину и цисплатину по сравнению с монотерапией химиопрепаратами увеличить продолжительность жизни пациентов?

Большинство раков желчевыводящих путей создают вокруг себя микроокружение, подавляющее иммунную систему. Из-за этого использование препаратов иммунотерапии в монорежиме дает очень небольшой ответ опухоли. Исследователи надеялись, что комбинация иммунотерапии с химиотерапией (которая также может стимулировать иммунную систему) будет более эффективной, чем любой из этих подходов по отдельности.

Что такое рак желчевыводящих путей?

Раки желчевыводящих путей — это группа онкологических заболеваний, которые начинаются в клетках, выстилающих желчные протоки или желчный пузырь. В частности, они возникают из:

• Внутрипеченочных желчных протоков — желчных протоков внутри печени
• Внепеченочных желчных протоков — желчных протоков вне печени
• Желчного пузыря — небольшого органа, накапливающего желчь

Эти опухоли встречаются редко. На их долю приходится менее 1% всех новых случаев рака во всем мире. Несмотря на редкость, частота их встречаемости увеличивается.

Известные факторы риска включают:

• Повреждение желчевыводящих путей вследствие хронических кист или желчнокаменной болезни
• Инфекция печеночным сосальщиком (паразитарная инфекция)
• Хронический вирусный гепатит (длительная инфекция печени вирусом гепатита B или C)
• Цирроз (рубцевание печени)

Раки желчевыводящих путей также очень сильно различаются на молекулярном уровне. То есть генетические изменения, приводящие к развитию рака, варьируются в зависимости от того, где опухоль начала свое развитие и что ее вызвало. Эта сложность делает заболевание трудным для лечения с помощью одного подхода.

Что уже было известно до этого исследования

Текущий стандарт лечения — гемцитабин плюс цисплатин — был установлен более десяти лет назад в ходе трехфазного испытания под названием ABC-02. В этом исследовании медиана общей выживаемости составила 11,7 месяца для пациентов, получавших гемцитабин плюс цисплатин, по сравнению с 8,1 месяца для тех, кто получал только гемцитабин. Отношение рисков составило 0,64 (p<0,001), что означает снижение риска смерти в любой момент времени на 36% при использовании комбинации двух препаратов. Это была очевидная победа.

С тех пор исследователи тестировали множество других идей, но не смогли улучшить этот результат. Трехкомпонентные схемы химиотерапии не принесли пользы. Комбинирование таргетных препаратов с химиотерапией также не помогло. После прогрессирования рака на терапии первой линии комбинации на основе препарата под названием 5-фторурацил показали лишь умеренную пользу.

Небольшое число пациентов действительно получают пользу от таргетной терапии или иммунизотерапии — но только если их опухоли несут специфические молекулярные особенности, такие как слияния FGFR2, мутации IDH1 или дефицит репарации неспаренных оснований (нарушение способности клетки восстанавливать ДНК). Эти данные в основном получены из исследований пациентов, которые уже прошли предыдущее лечение. Поскольку каждый из этих молекулярных подтипов встречается редко, большинству пациентов по-прежнему оставалась только химиотерапия в качестве единственного варианта.

Одно из более ранних трехфазных испытаний, TOPAZ-1, стало ключевым прецедентом. В TOPAZ-1 тестировался другой препарат иммунизотерапии, дурвалумаб, который нацелен на PD-L1 (белок-партнер PD-1). Добавление дурвалумаба к гемцитабину и цисплатину улучшило общую выживаемость по сравнению с только химиотерапией: медиана составила 12,8 месяца против 11,5 месяцев (отношение рисков 0,80, 95% доверительный интервал 0,66–0,97; двустороннее p=0,021). KEYNOTE-966 было разработано для проверки того, сохраняется ли тот же принцип для ингибитора PD-1, пембролизумаба.

Как было спроектировано исследование

KEYNOTE-966 было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым трехфазным исследованием — самым строгим типом дизайна исследования, используемым в медицине. Оно проводилось в 175 медицинских центрах по всей Азиатско-Тихоокеанскому региону, Европе, Северной и Южной Америке.

Вот что означают эти термины дизайна простым языком:

1. Рандомизированный: Пациенты случайным образом распределялись в одну из групп лечения, а не по выбору врача. Это предотвращает бессознательное смещение в том, кто какое лечение получает.
2. Двойной слепой: Ни пациенты, ни их врачи не знали, кто получает настоящий препарат иммунизотерапии, а кто получает плацебо (солевой раствор без активного действующего вещества). Это предотвращает влияние ожиданий на то, как сообщается о симптомах и результатах.
3. Плацебо-контролируемый: Одна группа получала неактивный инфузионный солевой раствор вместо пембролизумаба, чтобы исследователи могли изолировать истинный эффект препарата.
4. Трехфазный: Заключительный этап клинических испытаний перед рассмотрением лечения для регуляторного одобрения, включающий большое число пациентов.

Пациенты распределялись в соотношении 1:1 на пембролизумаб или плацебо с использованием центральной интерактивной системы голосового ответа и списка рандомизации, сгенерированного спонсором исследования. Распределение было стратифицировано — сбалансировано — по трем факторам: географический регион (Азия против не-Азии), стадия заболевания (локально продвинутая против метастатической) и место начала рака (внепеченочный желчный проток против желчного пузыря против внутрипеченочного желчного протока). Пациенты рандомизировались блоками по четыре человека в каждой страте.

Клинически значимые отклонения от протокола — то есть отступления от плана исследования — произошли у 13 пациентов в группе пембролизумаба и у 17 пациентов в группе плацебо. Они касались критериев пригодности, способа введения или прекращения приема препаратов исследования и процедур испытания.

Кто мог присоединиться к исследованию

Для соответствия критериям пациенты должны были удовлетворять всем следующим требованиям:

• Возраст 18 лет и старше
• Гистологически подтвержденное (подтвержденное путем исследования ткани опухоли под микроскопом) нерезектабельное локально продвинутое или метастатическое заболевание — то есть рак нельзя было удалить хирургическим путем, или он распространился на другие части тела
• Диагноз холангиокарциномы внепеченочных желчных протоков (включая смешанную гепатоцеллюлярную карциному и холангиокарциному), рака желчного пузыря или внутрипеченочной холангиокарциномы
• Измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST версии 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, стандартный набор правил для измерения опухолей на снимках), определенное лечащим врачом-исследователем
• Шкала функционального статуса Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 или 1 — шкала, измеряющая способность пациента выполнять повседневные дела, где 0 означает полную активность, а 1 — ограничение в интенсивной физической нагрузке, но сохранение возможности ходить и выполнять легкую работу
• Согласие предоставить опухолевую ткань для оценки биомаркера
• Адекватная функция органов
• Прогнозируемая продолжительность жизни более 3 месяцев

Единственной предыдущей системной терапией (лечением, распространяющимся через кровоток), которая допускалась, была неоадъювантная или адъювантная терапия — лечение, проводимое до или после операции с целью излечения заболевания, — которое должно было быть завершено не менее чем за 6 месяцев до диагноза нерезектабельного или метастатического заболевания.

Правила отбора в отношении вирусных гепатитов были значительно более либеральными. Пациенты с перенесенной или текущей инфекцией вируса гепатита C (HCV) имели право на участие. Также допускались пациенты с контролируемым гепатитом B, включая тех, у кого был положительный результат анализа на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или обнаруживалась ДНК вируса гепатита B (HBV) — при условии начала противовирусной терапии не менее чем за 4 недели до начала лечения по протоколу исследования и поддержания вирусной нагрузки ниже 100 МЕ/мл.

Пациенты исключались, если у них была рак ампулы (рак ампулы Ватера, где желчный проток и поджелудочный проток впадают в тонкую кишку) или активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение предыдущих двух лет. Участники самостоятельно указывали свой пол при рождении как женский или мужской.

План лечения

Все пациенты получали одну и ту же базисную химиотерапию, причем половина из них также получала пембролизумаб. Конкретные дозы и графики были следующими:

• Пембролизумаб или плацебо: 200 мг внутривенно (через вену) один раз каждые 3 недели, максимум 35 циклов
• Гемцитабин: 1000 мг/м² внутривенно в дни 1 и 8 каждого 3-недельного цикла, без ограничения максимальной продолжительности
• Цисплатин: 25 мг/м² внутривенно в дни 1 и 8 каждого 3-недельного цикла, максимум 8 циклов

Лечение продолжалось до прогрессирования рака, появления неприемлемых побочных эффектов, решения исследователя прекратить лечение, отзыва согласия пациентом или возникновения другой причины — в зависимости от того, что наступит раньше. Важно отметить, что если пациенту приходилось прекращать прием гемцитабина или цисплатина (или обоих препаратов) из-за побочных эффектов, он мог продолжить прием пембролизумаба или плацебо, и наоборот. Эта гибкость «по одному препарату за раз» давала пациентам наилучшие шансы продолжать ту часть лечения, которую они хорошо переносили.

Переход на другой препарат не разрешался. Это означает, что пациенты, получавшие плацебо, не получали пембролизумаб в рамках исследования позже.

Как осуществлялся мониторинг пациентов

Пациенты проходили тщательные и регулярные обследования. Для визуализации опухолей предпочтительным методом была компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением или магнитно-резонансная томография (МРТ), охватывающая грудную клетку, брюшную полость и малый таз. Снимки выполнялись:

1. В течение 4 недель до рандомизации
2. Через 6 недель после введения первой дозы препарата исследования
3. Каждые 6 недель до 54-й недели
4. Каждые 12 недель thereafter

Визуализация головного мозга (предпочтительно МРТ с контрастным усилением или КТ) и радионуклидные исследования костей всего тела проводились при клинических показаниях. Визуализацию продолжали до прогрессирования рака, определяемого по результатам слепой независимой центральной оценки (радиологи, не знавшие, какое лечение получал пациент), до начала новой противоопухолевой терапии, до смерти или до отзыва пациентом информированного согласия. Выживаемость оценивалась каждые 12 недель до смерти, отзыва информированного согласия или окончания исследования.

Ряд лабораторных тестов проводился на этапе скрининга. Кровь тестировалась на антитела (IgG) к вирусу гепатита C, и при их наличии измерялась вирусная нагрузка HCV. Кровь также тестировалась на антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита B (общие и IgM), вирусную нагрузку HBV и HBsAg. Ткань опухоли тестировалась на комбинированный положительный статус PD-L1 (CPS) с использованием специфического лабораторного теста под названием PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, а также на статус микросателлитной нестабильности (MSI) — показатель того, насколько часто в системе репарации ДНК опухоли возникают ошибки.

Физикальные осмотры и лабораторные исследования, общий анализ крови и биохимические анализы проводились на этапе скрининга, регулярно во время лечения и по его завершении. Побочные эффекты и отклонения в результатах лабораторных тестов регистрировались на протяжении всего лечения и в течение 30 дней после его прекращения (до 90 дней для серьезных событий, если не была начата новая противоопухолевая терапия). Они классифицировались с использованием Медицинского словаря для регуляторной деятельности версии 25.1 и оценивались по степени тяжести согласно Общим критериям терминологии неблагоприятных явлений Национального института рака версии 5. Команда исследования также специально отслеживала потенциально опосредованные иммунитетом побочные эффекты и инфузионные реакции, используя заранее подготовленный список терминов, независимо от того, считал ли исследователь, что препарат исследования вызвал их.

Что измеряло исследование

Основная конечная точка — главный вопрос, на который было направлено исследование — была общая выживаемость, определенная как время от рандомизации до смерти по любой причине.

Вторичные конечные точки:

• Выживаемость без прогрессирования: время от рандомизации до первой задокументированной ухудшения состояния рака или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше
• Частота объективного ответа: доля пациентов, у которых наилучшим ответом был полный ответ (необнаруживаемый рак) или частичный ответ (значимое уменьшение опухоли)
• Длительность ответа: время от первого доказательства полного или частичного ответа до прогрессирования рака или смерти пациента
• Безопасность

Выживаемость без прогрессирования, частота объективного ответа и длительность ответа оценивались в соответствии с критериями RECIST версии 1.1 по результатам слепой независимой центральной оценки. Одна из заранее определенных исследовательских конечных точек — изменение базового уровня до 18-й недели по шкале общего состояния здоровья/качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака 30-пунктового основного вопросника качества жизни (EORTC QLQ-C30). Другие исследовательские конечные точки планировались для будущих публикаций.

Как работали статистические методы

Исследование было тщательно спроектировано для предотвращения ложноположительных результатов. Общий уровень ошибки первого рода — вероятность объявления о пользе, которой на самом деле нет — строго контролировался на уровне одностороннего альфа-уровня 0,025. Это стандартный статистический порог, означающий, что вероятность ложноположительного результата не превышает 2,5%.

Исследователи использовали формальный метод (графический метод Мауэра и Бретца) для определения порядка тестирования конечных точек. Весь статистический «альфа» — допуск на ошибку — изначально был присвоен общей выживаемости. Только если сравнение по общей выживаемости было значимым, допуск перераспределялся для тестирования выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа. Этот последовательный подход защищает от чрезмерной интерпретации вторичных результатов.

Специфические односторонние границы p-значения для объявления пембролизумаба плюс химиотерапия превосходящими плацебо плюс химиотерапия были:

• Общая выживаемость: 0,0200
• Выживаемость без прогрессирования: 0,0125
• Частота объективного ответа: 0,0125

При включении 1069 пациентов исследование было спроектировано с целевым показателем 818 случаев смерти и двумя промежуточными анализами. Предполагая, что риск смерти в течение первых двух месяцев был одинаковым между группами и на 25% ниже при применении пембролизумаба после этого периода, исследование имело приблизительно 93% мощность для выявления значимого преимущества общей выживаемости.

Для выживаемости без прогрессирования, при 786 событиях в окончательном анализе и допущении снижения риска на 30% при применении пембролизумаба после двух месяцев, исследование имело приблизительно 92% мощность при одностороннем альфа-уровне 0,0125. Для частоты объективного ответа, при допущении уровня ответа 25% в группе плацебо, исследование имело 91% мощность для выявления истинной разницы в 10 процентных пунктов при одностороннем альфа-уровне 0,0125.

Заранее запланированный финальный анализ показателей выживаемость без прогрессирования и частоты объективного ответа был проведен на этапе первого промежуточного анализа. Также были выполнены постхок-анализы (дополнительные анализы, проведенные задним числом) этих конечных точек на финальном этапе. Общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и продолжительность ответа оценивались с помощью метода Каплана-Мейера — стандартного статистического метода измерения времени выживания пациентов или времени до прогрессирования заболевания.

Ключевые результаты: Данные по выживаемости

Основной результат был положительным. Добавление пембролизумаба к химиотерапии значительно продлило выживаемость.

В период с 4 октября 2019 года по 8 июня 2021 года было включено и рандомизировано всего 1 069 пациентов:

• Группа пембролизумаба: 533 пациента получали пембролизумаб в комбинации с гемцитабином и цисплатином
• Группа плацебо: 536 пациентов получали плацебо в комбинации с гемцитабином и цисплатином

Медиана периода наблюдения в исследовании на момент финального анализа составила 25,6 месяца (межквартильный размах от 21,7 до 30,4 месяца). Межквартильный размах описывает середину 50% пациентов — то есть половина всех пациентов наблюдалась в течение примерно 22–30 месяцев.

Медиана общей выживаемости — время, к которому половина пациентов в группе все еще оставалась живой, составила:

• 12,7 месяца в группе пембролизумаба (95% доверительный интервал от 11,5 до 13,6 месяцев)
• 10,9 месяца в группе плацебо (95% доверительный интервал от 9,9 до 11,6 месяца)

Отношение рисков составило 0,83 (95% доверительный интервал от 0,72 до 0,95). Простыми словами это означает, что у пациентов, получавших пембролизумаб, риск смерти в любой момент времени был на 17% ниже, чем у тех, кто получал только химиотерапию. Абсолютная разница в медиане выживаемости составила 1,8 месяца — однако следует учитывать, что медиана является лишь одним из способов описания пользы, а отношение рисков отражает разницу на протяжении всего периода исследования, а не только в его середине.

Статистический результат показал одностороннюю p-значение 0,0034. Заранее установленный порог значимости составлял 0,0200. Результат уверенно превысил этот порог. p-значение означает, что если бы пембролизумаб действительно не оказывал никакого эффекта, вероятность наблюдать такое большое различие в выживаемости исключительно за счёт случайности составила бы всего около 0,34% — примерно 1 из 294.

Ключевые результаты: Безопасность и побочные эффекты

Безопасность оценивалась в популяции «по факту получения лечения» — это пациенты, которые фактически получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Это составило 529 пациентов в группе пембролизумаба и 534 пациента в группе плацебо (соответственно, 4 и 2 пациента были рандомизированы, но не получали лечение).

У каждого пациента фиксировался побочный эффект наивысшей степени тяжести:

• Нежелательные явления 3–4 степени тяжести (серьезные, но непосредственно не угрожающие жизни): 420 из 529 пациентов (79%) в группе пембролизумаба по сравнению с 400 из 534 пациентов (75%) в группе плацебо — примерно 4 из 5 против 3 из 4
• Нежелательные явления 5-й степени тяжести (с летальным исходом): 31 из 529 пациентов (6%) в группе пембролизумаба по сравнению с 49 из 534 пациентов (9%) в группе плацебо

Примечательно, что серьезные побочные эффекты были схожими в обеих группах, а летальные нежелательные явления на самом деле встречались несколько реже в группе пембролизумаба. Авторы исследования отметили, что комбинация не выявила новых сигналов безопасности — то есть не появилось неожиданных побочных эффектов, которые ранее не наблюдались при применении этих препаратов.

Что это означает для пациентов

KEYNOTE-966 — это первое плацебо-контролируемое исследование ингибитора PD-1 и второе исследование ингибитора пути PD-1/PD-L1, продемонстрировавшее статистически значимое улучшение общей выживаемости при управляемом профиле безопасности у пациентов с раком желчевыводящих путей на продвинутой стадии.

Это означает, что для пациентов с впервые диагностированным нерезектабельным локально-распространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей комбинация пембролизумаба с гемцитабином и цисплатином теперь является разумным вариантом первой линии терапии, который следует обсудить с онкологом.

Исследование добавило ценность по сравнению с более ранним исследованием TOPAZ-1 несколькими конкретными способами:

• Большая популяция пациентов (1 069 пациентов)
• Включение большей доли пациентов из стран за пределами Азии, что делает результаты более применимыми к глобальной популяции
• Продолжение приема гемцитабина до прогрессирования заболевания, а не его ранняя отмена
• Более полное сбор важных клинических биомаркеров, включая статус вируса гепатита B и C

В совокупности с более ранними данными эти результаты поддерживают добавление ингибиторов иммунных контрольных точек, нацеленных на путь PD-1/PD-L1, к стандартной химиотерапии при раке желчевыводящих путей. Авторы приходят к выводу, что статистически значимое и клинически значимое преимущество в выживаемости, достигнутое без новых проблем с безопасностью, поддерживает пембролизумаб в комбинации с гемцитабином и цисплатином как потенциальный новый вариант первой линии терапии.

Ограничения исследования

Несколько моментов заслуживают тщательного рассмотрения перед применением этих результатов.

Абсолютное преимущество в выживаемости было умеренным — 1,8 месяца при медиане. Пациентам и врачам следует взвесить это против бремени дополнительных инфузий, потенциальных иммуноопосредованных побочных эффектов и стоимости.

Побочные эффекты 3–4 степени тяжести были распространены в обеих группах (79% против 75%), поэтому данный режим лечения нелегко переносится. Почти 4 из 5 пациентов испытали серьезные побочные эффекты того или иного рода.

Пациенты в этом исследовании должны были быть относительно здоровы на старте — статус по шкале ECOG 0 или 1 и адекватная функция органов. Результаты могут не применяться к пациентам с более тяжелым состоянием, которые, как правило, не подходили бы для участия.

Пациенты с раком ампулы Фатерова и пациенты с активной аутоиммунной болезнью, требующей системного лечения в предыдущие два года, были исключены, поэтому никаких выводов для этих групп сделать нельзя.

Хотя в рукописи описан статистический план исследования по выживаемости без прогрессирования и объективному ответу, подробные результаты по этим вторичным конечным точкам, а также анализ качества жизни на 18-й неделе не были включены в текст, доступный для этого резюме, и остаются быть опубликованными в полном объеме.

Наконец, это исследование сравнивает пембролизумаб плюс химиотерапию с одной лишь химиотерапией. Оно не говорит нам, является ли пембролизумаб лучшим, худшим или эквивалентным дурвалумабу (препарат, исследованный в TOPAZ-1), поскольку два исследования включали разные популяции и не сравнивались напрямую.

Практические рекомендации

1. Спросите об иммунотерапии как части лечения первой линии. Если вам или близкому человеку недавно поставили диагноз нерезектабельного локально-распространенного или метастатического рака желчевыводящих путей, спросите своего онколога, подходит ли вам добавление пембролизумаба к гемцитабину и цисплатину.
2. Обсудите ваш статус по гепатиту. В этом исследовании участвовали пациенты с гепатитом B и C при определенных условиях. Если у вас есть одна из этих инфекций, это автоматически не исключает этот вариант лечения — но противовирусная терапия и мониторинг вирусной нагрузки должны быть частью плана.
3. Подготовьтесь к мониторингу. Ожидайте проведения КТ или МРТ примерно каждые 6 недель в течение первого года, затем — каждые 12 недель. Анализы крови и осмотры врача будут проводиться часто.
4. Сообщайте о побочных эффектах своевременно. Терапия на основе иммунотерапевтических препаратов может вызывать воспаление в легких, печени, кишечнике, щитовидной железе и других органах. Поскольку такие осложнения могут возникнуть в любое время — даже после завершения лечения, — сообщайте своей медицинской команде о появлении нового кашля, диареи, сыпи, усталости или любых необычных симптомов.
5. Понимайте реалистичную пользу. Медианное увеличение выживаемости составило около 1,8 месяца, при этом риск смерти в любой момент времени снизился на 17%. Для некоторых пациентов польза может быть больше, для других — меньше. Попросите вашего врача оценить эти цифры с учетом вашей индивидуальной ситуации.
6. Рассмотрите возможность тестирования опухоли. Спросите, проводилось ли тестирование вашей опухоли на экспрессию PD-L1, микросателлитную нестабильность и молекулярные особенности, такие как слияния FGFR2 или мутации IDH1, поскольку это может открыть дополнительные варианты лечения.

Часто задаваемые вопросы

Что такое рак желчевыводящих путей?

Раки желчевыводящих путей начинаются в клетках, выстилающих желчные протоки или желчный пузырь. Они включают внутрипеченочные желчные протоки (внутри печени), внепеченочные желчные протоки (вне печени) и желчный пузырь. Эти виды рака встречаются редко, составляя менее 1% всех новых случаев онкологических заболеваний во всем мире, но их распространенность растет. Факторы риска включают хронические кисты или камни в желчном пузыре, инфекцию печеночным сосальщиком, хронический гепатит B или C и цирроз.

Кто имел право участвовать в исследовании KEYNOTE-966?

Пациенты должны были быть старше 18 лет с подтвержденным нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей (внепеченочные, желчный пузырь или внутрипеченочные). Требовалось наличие измеримого заболевания по критериям RECIST 1.1, статус ECOG 0 или 1, адекватная функция органов и ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев. Предшествующая неоадъювантная или адъювантная терапия допускалась, если она была завершена не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза. Пациенты с гепатитом B или C могли участвовать при соблюдении определенных условий.

Какие результаты исследования касательно выживаемости?

Среди 1069 пациентов медиана общей выживаемости составила 12,7 месяца при приеме пембролизумаба в комбинации с гемцитабином и цисплатином по сравнению с 10,9 месяца при применении только химиотерапии. Это соответствовало снижению риска смерти в любой момент времени на 17% (отношение рисков 0,83). Результат был статистически значимым, одностороннее p-значение составило 0,0034, что значительно превышает заранее установленный порог 0,0200.

Каковы были побочные эффекты добавления пембролизумаба?

Побочные эффекты были в целом схожими между группами. Нежелательные явления 3–4 степени тяжести возникли у 79% пациентов группы пембролизумаба по сравнению с 75% в группе плацебо. Летальные нежелательные явления (5-й степени) произошли в 6% и 9% случаев соответственно. Комбинированная терапия не выявила новых проблем безопасности. Однако серьезные побочные эффекты были распространены, затрагивая примерно 4 из 5 пациентов в группе пембролизумаба.

Что означает отношение рисков 0,83 для пациентов?

Отношение рисков 0,83 означает, что в любой момент во время исследования пациенты, получавшие пембролизумаб, имели на 17% более низкий риск смерти по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Это отражает разницу на протяжении всего периода исследования, а не только в его середине. Разница медианной выживаемости составила 1,8 месяца, но отношение рисков охватывает пользу на всем временном промежутке.

Как часто проводились сканирование и мониторинг во время исследования?

Визуализация опухоли с контрастным усилением КТ или МРТ охватывала грудную клетку, брюшную полость и таз. Сканирование проводилось в течение 4 недель до рандомизации, через 6 недель после первой дозы, каждые 6 недель до 54-й недели и каждые 12 недель thereafter. Выживаемость оценивалась каждые 12 недель. Анализы крови и осмотры врача проводились часто во время лечения и последующего наблюдения.

Что пациентам следует обсудить со своим онкологом по поводу этого лечения?

Спросите, целесообразно ли добавлять пембролизумаб к гемцитабину и цисплатину для вашего нерезектабельного местнораспространенного или метастатического рака желчевыводящих путей. Обсудите ваш статус по гепатиту, так как может потребоваться противовирусная терапия и мониторинг вирусной нагрузки. Подготовьтесь к регулярным сканированиям и анализам крови. Сообщайте о новых симптомах, таких как кашель, диарея, сыпь или усталость, своевременно. Спросите о тестировании опухоли на PD-L1, микросателлитную нестабильность и молекулярные особенности.

Когда пациенту с недавно диагностированным продвинутым раком желчевыводящих путей следует получить второе мнение перед началом приема пембролизумаба в комбинации с химиотерапией?

Стоит рассмотреть получение второго мнения, когда пембролизумаб в комбинации с гемцитабином и цисплатином предлагается в качестве терапии первой линии для нерезектабельного локально продвинутого или метастатического рака желчных путей. Медиана общей выживаемости составила 12,7 месяца при применении пембролизумаба против 10,9 месяца при использовании только химиотерапии, что дает медианный прирост в 1,8 месяца, а у 79% пациентов наблюдались побочные эффекты 3–4 степени тяжести. Независимая оценка может помочь подтвердить диагноз, проверить результаты тестирования опухоли на PD-L1, микросателлитную нестабильность, слияния FGFR2 или мутации IDH1 и оценить, подходит ли данный режим лечения вашей ситуации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Pembrolizumab with gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone in biliary tract cancer (KEYNOTE-966)

Lead authors: Prof Robin Kate Kelley, MD (UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center); Makoto Ueno, MD (Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan); and Prof Arndt Vogel, MD (Hannover Medical School, Germany) — contributed equally — on behalf of the KEYNOTE-966 Investigators. The full author list includes Prof Changhoon Yoo, Prof Richard S Finn, Prof Junji Furuse, Prof Zhenggang Ren, Thomas Yau, Heinz-Josef Klümpen, Prof Stephen L Chan, Masato Ozaka, Prof Chris Verslype, Mohamed Bouattour, Prof Joon Oh Park, Olga Barajas, Uwe Pelzer, Prof Juan W Valle, Li Yu, Usha Malhotra, Abby B Siegel, and Prof Julien Edeline.

Publication: The Lancet, 2023, volume 401, issue 10391, pages 1853–1865. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4. Article type: Fast-track randomised controlled trial.

Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT04003636.

Funding: Merck Sharp & Dohme LLC, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace consultation with a qualified healthcare professional. Treatment decisions should always be made together with your medical team.