Катетерная аблация при персистирующей фибрилляции предсердий: что означает исследование STAR AF II для пациентов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое персистирующая фибрилляция предсердий и почему ее труднее лечить?
• Как проводилось исследование
• Основные выводы: помогла ли дополнительная аблация?
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Вопросы, которые стоит задать своему врачу
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• У 589 пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий добавление аблации по электрограмме или создание линейных рубцов к изоляции легочных вен не привело к значимому снижению частоты рецидивов ФП через 18 месяцев.
• Частота отсутствия рецидивов ФП через 18 месяцев составила 59% при изоляции в качестве монотерапии, 49% при изоляции плюс аблация по электрограмме и 46% при изоляции плюс создание линий.
• Время процедуры было значительно короче при изоляции легочных вен в качестве монотерапии по сравнению с более обширными подходами, примененными в данном исследовании.
• Тяжелые осложнения встречались редко: тампонада сердца, инсульт или транзиторная ишемическая атака, а также один случай атриоэзофагеального свища во всех группах.
• Пациентам с персистирующей фибрилляцией предсердий следует обсудить с электрофизиологом целесообразность изоляции в качестве монотерапии, учитывая индивидуальную анатомию и степень выраженности симптомов.

Что такое персистирующая фибрилляция предсердий и почему ее труднее лечить?

Фибрилляция предсердий (ФП) — это нерегулярный, часто учащенный ритм сердца, возникающий в верхних камерах сердца (предсердиях). При пароксизмальной фибрилляции предсердий приступы возникают и прекращаются самостоятельно, обычно в течение 7 дней. Персистирующая фибрилляция предсердий определяется как устойчивый приступ, длящийся более 7 дней, и ее труднее успешно лечить.

Катетерная абляция — это малоинвазивная процедура, при которой врач проводит через кровеносные сосуды тонкий катетер к сердцу и использует тепло (радиочастотную энергию) для формирования небольших рубцов. Эти рубцы блокируют аномальные электрические сигналы, вызывающие фибрилляцию предсердий. При пароксизмальной фибрилляции предсердий абляция очень эффективна. Большинство триггеров пароксизмальной фибрилляции предсердий исходят из легочных вен — четырех вен, которые доставляют богатую кислородом кровь от легких к левому предсердию. Поэтому абляция направлена на формирование кольцевых рубцов вокруг этих вен для их электрической изоляции от остальной части сердца.

Персистирующая фибрилляция предсердий представляет собой более сложную задачу. Аномальные сигналы присутствуют не только в легочных венах, но и по всему левому предсердию, где сформировался «субстрат» — изменения ткани, способствующие поддержанию фибрилляции предсердий. В связи с этим руководства рекомендуют врачам рассматривать более обширную абляцию в дополнение к изоляции легочных вен. Наиболее распространенными дополнительными техниками являются:

• Абляция сложных фракционированных электрограмм (CFE): воздействие на небольшие области предсердий, демонстрирующие быструю и дезорганизованную электрическую активность.
• Линейная абляция: формирование длинных линий рубцовой ткани по крыше левого предсердия и между митральным клапаном и легочными венами (митральный истмус).

Однако до проведения этого исследования было недостаточно рандомизированных данных, подтверждающих, что эти дополнительные стратегии абляции действительно улучшают результаты. Исследование STAR AF II (Substrate and Trigger Ablation for Reduction of Atrial Fibrillation Trial Part II) было разработано для прямого ответа на этот вопрос.

Как проводилось исследование

Дизайн исследования и участники

Исследование представляло собой многоцентровое рандомизированное исследование, проведенное в 48 опытных центрах в 12 странах. Спонсором выступила компания St. Jude Medical, производитель медицинских устройств. Исследование было одобрено этическими комитетами каждого центра, и все пациенты дали письменное информированное добровольное согласие.

Всего с ноября 2010 года по июль 2012 года в исследование были включены 589 пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий. Пациенты имели право на участие, если они были в возрасте 18 лет и старше, страдали симптомной персистирующей фибрилляцией предсердий (длительный эпизод продолжительностью более 7 дней), у них была фибрилляция предсердий, не поддающаяся лечению как минимум одним антиаритмическим препаратом, и они впервые подвергались абляции.

Ключевые критерии исключения:

• Пароксизмальная (эпизодическая) фибрилляция предсердий
• Персистирующая фибрилляция предсердий продолжительностью более 3 лет
• Диаметр левого предсердия 60 мм и более (значительно увеличенное левое предсердие)

Рандомизация и стратегии абляции

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:4:4 для получения одной из трех стратегий абляции:

1. Только изоляция легочных вен (67 пациентов) — абляция вокруг каждой легочной вены до достижения электрической блокады входа (невозможности прохождения сигналов от вен в предсердие) и выхода (невозможности проведения стимуляции из вены наружу).
2. Изоляция легочных вен плюс абляция сложных фракционированных электрограмм (263 пациента) — после изоляции врачи использовали валидированное автоматизированное программное обеспечение для выявления и абляции областей с быстрой или непрерывной электрической активностью до прекращения фибрилляции предсердий или устранения всех таких областей.
3. Изоляция легочных вен плюс линейная абляция (259 пациентов) — после изоляции врачи формировали дополнительные линии рубцов по крыше левого предсердия и митральному истмусу, подтверждая блокаду проводимости с помощью стимуляционных маневров.

Рандомизация проводилась с использованием автоматизированной телефонной системы и была стратифицирована по исследовательским центрам. Пациенты не знали, какую стратегию абляции они получают. Врачи, разумеется, знали, какую процедуру они выполняют.

Процедуры и наблюдение

Перед абляцией пациенты прекращали прием антиаритмических препаратов и принимали пероральные антикоагулянты (препараты, разжижающие кровь) не менее 4 недель. Сама процедура абляции выполнялась с использованием радиочастотной энергии, подаваемой через катетер с открытым irrigated наконечником, под контролем 3D-системы картирования (EnSite Velocity, St. Jude Medical).

В течение первых 3 месяцев после абляции (так называемый «период очищения») пациенты могли принимать антиаритмические препараты. После этого их использование не рекомендовалось. Пациентам с рецидивом фибрилляции предсердий после периода очищения разрешалось возобновить прием антиаритмических препаратов или пройти повторную абляцию по той же рандомизированной схеме, что и через 3–6 месяцев после первоначальной процедуры.

Оценки во время наблюдения проводились на исходном уровне, а также на 3, 6, 9, 12 и 18 месяцах. При каждом визите пациенты проходили:

• Клиническую оценку
• Электрокардиографию (ЭКГ) с 12 отведениями
• Суточное мониторирование по Холтеру

Кроме того, пациентам выдавали транстеелефонный монитор и просили передавать записи ритма еженедельно, а также в любое время при появлении симптомов, таких как сердцебиение, головокружение или одышка. Все ЭКГ и данные холтеровского мониторирования интерпретировались клиницистами, не знавшими о распределении по группам лечения. Записи с транстеелефонного монитора анализировали сотрудники независимой центральной лаборатории, также слепые к назначению лечения.

Конечные точки исследования и статистический анализ

Первичной конечной точкой была свобода от любого зафиксированного эпизода фибрилляции предсердий продолжительностью более 30 секунд после одной процедуры абляции, с приемом или без приема антиаритмических препаратов. Эпизоды в течение первых 3 месяцев периода очищения не учитывались. Повторная процедура абляции левого предсердия в любое время также считалась рецидивом.

Основные вторичные конечные точки включали:

• Свободу от зафиксированной фибрилляции предсердий после двух процедур абляции
• Свободу от любой наджелудочковой аритмии (фибрилляция предсердий, трепетание предсердий или тахикардия предсердий) после одной и после двух процедур
• Использование антиаритмических препаратов
• Время процедуры
• Частоту повторных процедур
• Частоту периоперационных осложнений

Независимый комитет по событиям, не знавший о распределении по группам лечения, верифицировал все нежелательные явления.

Расчеты объема выборки основывались на пилотном исследовании. Ожидаемая частота отсутствия фибрилляции предсердий после одной процедуры составляла 75% для изоляции плюс электрограммы и 45% для изоляции alone. Для изоляции плюс линии ожидаемая эффективность оценивалась на основе литературы как 60%. Исследование было спроектировано с мощностью 90% при одностороннем уровне значимости альфа 0,025, и после учета уровня выбывания 15% целевой набор составил 549 пациентов (61 для группы изоляции alone и по 244 для двух других групп).

Статистические сравнения между тремя группами проводились с использованием логрангового критерия с двумя степенями свободы, а постхок-парные анализы выполнялись методом Хольма. Двустороннее P-значение менее 0,05 считалось статистически значимым.

Ключевые результаты: помогла ли дополнительная абляция?

Наблюдение и приверженность лечению

Из 589 пациентов, рандомизированных в исследование, у 21 пациента не было выполнено ни одной аблации после рандомизации, а еще у 19 пациентов произошел выбывание до завершения 3-месячного периода «пустого» наблюдения. Эти пациенты не были включены в анализ исходов. Таким образом, основной анализ включал 61 пациента в группе изоляции легочных вен отдельно, 244 пациента в группе изоляции плюс электрограммы и 244 пациента в группе изоляции плюс линии.

Из пациентов, которым была выполнена аблация, 90% завершили 18-месячное наблюдение. Приверженность мониторингу по Холтеру при каждом визите составила 85%. Приверженность еженедельной транстелефонной передаче данных в течение 18 месяцев составила 75%, без значимых различий между группами.

Первичная конечная точка: рецидив фибрилляции предсердий

Через 18 месяцев была сообщена первичная конечная точка — отсутствие документально подтвержденных рецидивов ФП, длительноющихся более 30 секунд после одной процедуры аблации, для:

• 59% пациентов в группе изоляции легочных вен отдельно (36 из 61)
• 49% пациентов в группе изоляции плюс электрограммы (119 из 244)
• 46% пациентов в группе изоляции плюс линии (112 из 244)

Общее сравнение между тремя группами не было статистически значимым (P = 0,15). Иными словами, добавление аблации по комплексу фазированных электрограмм или линейной аблации не привело к значимому улучшению показателя отсутствия рецидивов ФП по сравнению с изоляцией легочных вен отдельно.

Вторичные конечные точки

Также не было выявлено значимых различий между тремя группами по основным вторичным конечным точкам:

• Отсутствие ФП после одной процедуры без антиаритмических препаратов: 48% (изолирование отдельно), 37% (изолирование плюс электрограммы), 33% (изолирование плюс линии) — P = 0,11
• Отсутствие любых предсердных аритмий после одной процедуры с препаратами или без них: 49%, 41% и 37% — P = 0,15
• Отсутствие любых предсердных аритмий после одной процедуры без препаратов: 41%, 33% и 29% — P = 0,08
• Отсутствие документально подтвержденного ФП после двух процедур: 72%, 60% и 58% — P = 0,18
• Отсутствие любых предсердных аритмий после двух процедур: 61%, 50% и 48% — P = 0,24
• Документально подтвержденный предсердный трепет или тахикардия после одной процедуры: 11%, 11% и 14% — P = 0,57
• Документально подтвержденный предсердный трепет или тахикардия после двух процедур: 11%, 13% и 12% — P = 0,98

Одно примечательное постхок-наблюдение: когда исследователи специально сравнивали пары групп без поправки на множественные сравнения методом Хольма, они обнаружили, что у пациентов, отнесенных к группе изолирование плюс линии, было значимо меньше показателей отсутствия ФП и предсердных аритмий без антиаритмических препаратов, чем у пациентов, отнесенных к группе изолирование отдельно (P = 0,04 для обоих сравнений). Это был незапланированный анализ, поэтому его следует интерпретировать с осторожностью, но он указывает на то, что добавление линейной аблации может в некоторых аспектах быть даже менее эффективным.

Детали процедуры

На момент абляции 79% пациентов находились в состоянии спонтанной фибрилляции предсердий. Успешная изоляция легочных вен была достигнута у 97% всех пациентов, без значимых различий между группами.

В группе «изоляция плюс электрограммы» сложные фракционированные электрограммы были успешно устранены у 80% пациентов. В 11% случаев электрограммы не картировались согласно протоколу, поскольку фибрилляция предсердий больше не индуцировалась после изоляции легочных вен. В 9% случаев устранить все сложные фракционированные электрограммы не удалось.

В группе «изоляция плюс линии» всем пациентам были выполнены необходимые линии, однако только 74% показали полное проведение блокады по обеим линиям.

Время процедуры было значительно короче при изоляции легочных вен в качестве монотерапии, чем при двух других процедурах (P < 0,001). Воздействие флюороскопии (рентгеновской визуализации) также было значительно ниже при изоляции в качестве монотерапии (P < 0,001 для обоих сравнений).

Повторная абляция была выполнена у:

• 21% пациентов в группе изоляции в качестве монотерапии
• 26% пациентов в группе «изоляция плюс электрограммы»
• 33% пациентов в группе «изоляция плюс линии»

Различия между группами не были значимыми (P = 0,10).

Осложнения

Тяжелые осложнения в исследовании включали:

• Тампонада (сжатие сердца из-за скопления жидкости в околосердечной сумке) — возникла у 3 пациентов
• Инсульт или транзиторная ишемическая атака («микроинсульт») — возникла у 3 пациентов
• Атриоэзофагеальный свищ (аномальное соединение между сердцем и пищеводом, редкое, но очень серьезное осложнение) — возник у 1 пациента

В отчете отмечается, что независимый комитет по событиям верифицировал все нежелательные явления, и приведенные выше цифры представляют собой общее количество случаев во всех группах лечения.

Базовые характеристики пациентов

Три группы были хорошо сбалансированы на старте исследования. Во всех группах средний возраст составлял от 58 до 61 года, от 76% до 81% пациентов были мужчинами, а средняя фракция выброса левого желудочка (показатель насосной функции сердца) составляла от 55% до 57%. Средний диаметр левого предсердия составлял от 44 до 46 мм. Среднее время от первого диагноза фибрилляции предсердий составило от 3,6 до 4,3 лет.

Анализ медицинской истории показал, что от 48% до 61% имели артериальную гипертензию, от 9% до 12% — сахарный диабет, от 3% до 11% — ишемическую болезнь сердца, от 5% до 9% — перенесенный ранее инсульт или транзиторную ишемическую атаку, а от 4% до 6% — сердечную недостаточность. Что касается риска инсульта (шкала CHADS2), то от 31% до 46% имели балл 0, от 37% до 49% — балл 1, от 9% до 12% — балл 2, а от 4% до 7% — балл более 2. Базовая медикаментозная терапия включала бета-блокаторы (от 56% до 64%), блокаторы кальциевых каналов (от 13% до 18%), амиодарон (от 19% до 24%) и антагонисты витамина К (от 72% до 82%) и другие препараты.

Что это означает для пациентов

Самое важное сообщение исследования STAR AF II заключается в том, что более обширная абляция не обязательно является более эффективной при персистирующей фибрилляции предсердий. В этом крупном рандомизированном исследовании добавление абляции сложных фракционированных электрограмм или линейных линий к изоляции легочных вен не снизило частоту рецидивов фибрилляции предсердий в течение 18 месяцев. Более того, численная тенденция благоприятствовала более простой процедуре.

Это обнадеживает для пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий, которые рассматривают катетерную абляцию. Это указывает на то, что изолированное устранение легочных вен может быть разумным подходом первой линии, и что дополнительное время, риск и сложность модификации субстрата могут не обеспечить значимой пользы.

Значительно более короткое время процедуры при изолированном устранении легочных вен также важно. Более короткая процедура обычно означает меньше времени под анестезией, меньшую лучевую нагрузку от флюороскопии и потенциально меньше осложнений.

Однако результаты не означают, что каждому пациенту с персистирующей фибрилляцией предсердий следует выполнять только изолированное устранение легочных вен. Персистирующая фибрилляция предсердий — это сложное и гетерогенное состояние. Некоторым пациентам может все еще быть полезна дополнительная абляция, особенно если изолированное устранение легочных вен оказывается неэффективным. В исследовании также было обнаружено, что только 74% пациентов, получивших линейную абляцию, достигли полного блока проводимости, что указывает на то, что методика могла быть не полностью эффективной во всех случаях. Это может частично объяснить отсутствие пользы.

Для пациентов ключевым выводом является подробное обсуждение с электрофизиологом (специалистом по сердечному ритму) рисков и преимуществ каждой стратегии абляции, учитывая индивидуальную анатомию, продолжительность фибрилляции предсердий, степень выраженности симптомов и наличие сопутствующих заболеваний сердца.

Ограничения исследования

Как и в любом клиническом исследовании, это исследование имеет ограничения, которые важно понимать:

• Неослепленные операторы: Хотя пациенты не знали о назначенном им лечении, врачи, выполняющие абляцию, очевидно, знали об этом. Это может внести предвзятость, хотя конечные точки оценивались ослепленными комитетами.
• Только опытные центры: Все процедуры были выполнены в 48 опытных центрах. Результаты могут не быть применимы к центрам с меньшей нагрузкой или менее опытному персоналу.
• Продолжительность наблюдения: В исследовании пациенты наблюдались в течение 18 месяцев. Долгосрочные результаты могут отличаться.
• Ограничения мониторинга: Холтеровское мониторирование записывало данные только в течение 24 часов при каждом визите, а транстеелефонный мониторинг зависел от приверженности пациентов (75%). Некоторые короткие или бессимптомные эпизоды фибрилляции предсердий могли быть пропущены.
• Специфическая популяция пациентов: Исключались пациенты с фибрилляцией предсердий продолжительностью более 3 лет или диаметром левого предсердия 60 мм и более. Результаты могут не применяться к пациентам с более тяжелым течением заболевания.
• Разная полнота выполнения абляции: В группе линейной абляции полный блок проводимости был достигнут только у 74% пациентов. Это могло повлиять на результаты в этой группе.
• Спонсорство: Исследование финансировалось компанией St. Jude Medical, производителем системы картирования и катетеров, которые использовались. Спонсор ознакомился с рукописью, но не участвовал в планировании исследования, написании или подаче статьи.

Вопросы для врача

Если у вас персистирующая фибрилляция предсердий и вы рассматриваете катетерную абляцию, вот несколько вопросов, основанных на этом исследовании, которые вы можете задать своему врачу:

1. Достаточно ли только изолированного устранения легочных вен для моего типа фибрилляции предсердий? Результаты исследования STAR AF II предполагают, что может быть достаточно, но ваша индивидуальная ситуация имеет значение.
2. Рекомендуете ли вы дополнительную абляцию сложных фракционированных электросигналов или линейных поражений? Если да, спросите почему — и какие доказательства поддерживают этот выбор для вашего конкретного случая.
3. Какова ваша частота успеха и частота осложнений? Это исследование проводилось в опытных центрах с частотой успеха 97% для изолированного устранения легочных вен.
4. Каковы риски процедуры? В этом исследовании серьезные осложнения включали тампонаду, инсульт или транзиторную ишемическую атаку и атриоэзофагеальный свищ — все они редки, но возможны.
5. Сколько времени займет процедура? Более простая процедура изолированного устранения легочных вен заняла значительно меньше времени, чем более обширные подходы.
6. Каков план управления вашим риском инсульта? Антикоагулянтная терапия применялась до и после абляции в исследовании и должна быть частью вашего общего плана лечения.
7. Что произойдет, если фибрилляция предсердий (ФП) вернется? В ходе исследования повторная абляция была выполнена у 21–33% пациентов, а отсутствие ФП после двух процедур наблюдалось чаще во всех группах.

Решение о проведении катетерной абляции — и какой именно тип абляции выбрать — является личным. Это исследование предоставляет убедительные доказательства того, что дополнительное модифицирование субстрата не приводит к регулярному улучшению результатов при персистирующей ФП. Обсуждение этих выводов с вашей медицинской командой поможет вам принять информированное решение, соответствующее вашим целям и ценностям.

Часто задаваемые вопросы

Что такое персистирующая фибрилляция предсердий и почему ее труднее лечить, чем пароксизмальную ФП?

Персистирующая фибрилляция предсердий — это устойчивый нерегулярный сердечный ритм, продолжающийся более 7 дней. Ее труднее лечить, потому что аномальные электрические сигналы находятся не только в легочных венах, но и по всему левому предсердию, которое претерпело структурные изменения, способствующие поддержанию ФП. Именно поэтому врачи ранее считали необходимым более обширное вмешательство.

Что проверялось в исследовании STAR AF II?

В ходе исследования 589 пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий были случайным образом распределены на группы: изоляция легочных вен, изоляция плюс абляция по сложным фракционированным электрограммам или изоляция плюс линейная абляция. Цель заключалась в том, чтобы выяснить, улучшает ли добавление дополнительной абляции показатель отсутствия рецидивирующей фибрилляции предсердий по сравнению с более простой процедурой.

Принесла ли добавление дополнительной абляции пользу пациентам с персистирующей фибрилляцией предсердий?

Нет. Через 18 месяцев показатель отсутствия рецидивирующей фибрилляции предсердий составил 59% при изоляции легочных вен, 49% при изоляции плюс абляция по электрограммам и 46% при изоляции плюс линейная абляция. Различия не были статистически значимыми (P=0,15). Более простая процедура также заняла меньше времени и не привела к худшим результатам в рамках этого исследования.

Что означает это исследование для пациента, рассматривающего возможность катетерной абляции при персистирующей ФП?

Изоляция легочных вен может быть разумным первым выбором для лечения персистирующей фибрилляции предсердий. Добавление модифицирования субстрата не улучшило результаты в этом исследовании и увеличило время процедуры. Однако персистирующая ФП является сложным состоянием, поэтому перед выбором стратегии необходимо обсудить с электрофизиологом индивидуальные особенности анатомии, степень выраженности симптомов и наличие сопутствующих заболеваний сердца.

Какие серьезные осложнения были зафиксированы в этом исследовании?

Серьезные осложнения включали тампонаду (сжатие сердца жидкостью) у 3 пациентов, инсульт или транзиторную ишемическую атаку у 3 пациентов и атриоэзофагеальный свищ (аномальное соединение между сердцем и пищеводом) у 1 пациента. Эти события произошли во всех группах исследования; они редки, но возможны при катетерной абляции.

Какие вопросы следует задать врачу о абляции персистирующей ФП?

Спросите, достаточно ли изоляции легочных вен для вашего типа ФП, почему вам может быть рекомендована дополнительная абляция, каковы показатели успеха и частота осложнений у врача, сколько времени займет процедура, как будет управляться риск инсульта и какой план действий при возвращении ФП. В исследовании показано, что повторная абляция выполнялась у 21–33% пациентов, а отсутствие ФП после двух процедур наблюдалось чаще.

Стоит ли получать второе мнение перед катетерной абляцией при персистирующей фибрилляции предсердий, учитывая, что исследование STAR AF II показало отсутствие пользы от дополнительной абляции?

Да, второе мнение может быть ценным перед принятием решения о катетерной абляции при персистирующей фибрилляции предсердий. Исследование STAR AF II выявило, что добавление дополнительной абляции к изоляции легочных вен не улучшило показатель отсутствия рецидивирующей ФП через 18 месяцев, а более простая процедура заняла меньше времени. Это указывает на то, что изоляция легочных вен может быть разумным первым выбором. Однако персистирующая ФП является сложным состоянием, и индивидуальные факторы имеют значение. Независимая экспертиза поможет подтвердить диагноз и убедиться, что рекомендованная стратегия абляции соответствует последним научным данным. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые вторые мнения экспертов.

Информация об источнике

Original article title: Approaches to Catheter Ablation for Persistent Atrial Fibrillation

Authors: Atul Verma, M.D., Chen-yang Jiang, M.D., Timothy R. Betts, M.D., M.B., Ch.B., Jian Chen, M.D., Isabel Deisenhofer, M.D., Roberto Mantovan, M.D., Ph.D., Laurent Macle, M.D., Carlos A. Morillo, M.D., Wilhelm Haverkamp, M.D., Ph.D., Rukshen Weerasooriya, M.D., Jean-Paul Albenque, M.D., Stefano Nardi, M.D., Endrj Menardi, M.D., Paul Novak, M.D., and Prashanthan Sanders, M.B., B.S., Ph.D., for the STAR AF II Investigators

Journal: The New England Journal of Medicine, 2015;372:1812-22. Published May 7, 2015.

DOI: 10.1056/NEJMoa1408288

Trial registration: ClinicalTrials.gov number, NCT01203748

Funding: St. Jude Medical

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять индивидуальные рекомендации вашего лечащего врача.