Как препарат для снижения холестерина, обходящий побочные эффекты статинов, уменьшил опасный сердечный налет: история успеха пациента

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Путь пациента: 66-летняя женщина с сердечным заболеванием и непереносимостью лекарств
• Что показали КТ-сканирования: уменьшение бляшек за 20 месяцев
• Понимание бемпедоевой кислоты: как она работает и что показывают исследования
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования: чего этот случай не мог доказать
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• 66-летняя женщина с ишемической болезнью сердца и непереносимостью статинов/эзетимиба достигла снижения уровня ЛПНП с 162 до 34–38 мг/дл при приеме только бемпедоевой кислоты.
• Контрольные КТ-сканирования через 20 месяцев показали уменьшение мягкого, опасного коронарного бляшкового налета и стабилизацию умеренного сужения сосуда.
• Бемпедоевая кислота действует иначе, чем статины, снижая синтез холестерина на более раннем этапе и вызывая меньше побочных эффектов со стороны мышц.
• У пациентов с непереносимостью статинов бемпедоевая кислота снижает уровень ЛПНП примерно на 23% в качестве монотерапии и более чем на 40% в комбинации с эзетимибом; этот пациент был «гиперреспондером», получившим снижение уровня более чем на 80%.
• Это единственный отчет о клиническом случае; индивидуальные реакции варьируются, и крупное исследование LOCATE продолжается для дальнейшего изучения изменений бляшек.

Почему это исследование важно

Холестеринснижающая терапия является краеугольным камнем лечения атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания — состояния, при котором жировые отложения накапливаются внутри стенок артерий, ограничивая кровоток и повышая риск инфаркта миокарда и инсульта. Обширные клинические и экспериментальные данные показали, что липопротеины низкой плотности (ЛПНП), часто называемые «плохим холестерином», играют центральную роль в процессе атеросклероза (уплотнения и сужения артерий).

Текущие рекомендации Европейского общества кардиологов предписывают пациентам с очень высоким риском атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания достичь снижения уровня ЛПНП более чем на 50% от исходного и достичь целевого уровня ЛПНП ниже 55 мг/дл, как для первичной профилактики (до развития сердечных заболеваний), так и для вторичной профилактики (после постановки диагноза сердечного заболевания).

До недавнего времени статины были основными препаратами, используемыми для достижения этих целей. Однако значительное число пациентов не переносят статины из-за мышечных болей и других побочных эффектов, оставаясь без адекватного лечения. В данном отчете о случае рассматривается альтернатива — новый препарат под названием бемпедовая кислота — и приводятся визуальные доказательства его пользы с использованием передовых методов визуализации сердца.

Используемая здесь технология визуализации, коронарная КТ-ангиография (КТА), стала основным неинвазивным методом визуализации не только для выявления значимой ишемической болезни сердца, но и для оценки состава атеросклеротической бляшки внутри стенки артерии. Это важно, потому что общая нагрузка низкоплотной бляшкой (мягкой, опасной бляшкой, более склонной к разрыву) была указана как самый надежный предиктор смерти и инфаркта миокарда (инфаркта сердца), превосходя по значимости степень стеноза (насколько сужена артерия) у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Путь пациента: 66-летняя женщина с сердечным заболеванием и непереносимостью лекарств

Первичное обращение в марте 2017 года

В марте 2017 года к кардиологу амбулаторного центра была направлена 66-летняя женщина с подозрением на ишемическую болезнь сердца (ИБС). Она испытывала стенокардию напряжения (боль в груди, вызванную физической нагрузкой) класса II по CCS, а также одышку. В ее анамнезе значатся:

• Артериальная гипертензия (высокое артериальное давление), лечилась 5 мг рамиприла в день
• Гиперлипидемия (высокий уровень холестерина), лечилась в течение 2 лет 10 мг симвастатина, при исходном уровне ЛПНП 162 мг/дл

Электрокардиограмма (ЭКГ) показала нормальные результаты. Эхокардиография выявила легкую гипертрофию миокарда (утолщение сердечной мышцы), но нормальные диаметры и функцию желудочков, с фракцией выброса левого желудочка 62% (что означает эффективное перекачивание крови сердцем).

Из-за ее симптомов и промежуточной априорной вероятности 16% наличия ишемической болезни сердца врачи провели стресс-кардиомагнитно-резонансную томографию (КМРТ) с вазодилататором. Это исследование показало нарушения перфузии миокарда (снижение кровотока) в перегородочной и нижней стенках сердца. К счастью, при визуализации с поздним гадолиниевым усилением рубцы миокарда не были обнаружены.

Из-за индуцируемой ишемии миокарда (снижение кровотока, вызванное нагрузкой) в двух сегментах сердца, а также стойких симптомов, была проведена коронарография (инвазивная рентгеновская визуализация артерий сердца), подтвердившая высокоградусные поражения (тяжелые сужения) в передней нисходящей артерии (ПНА) и правой коронарной артерии (ПКА). В обеих артериях было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) — процедура по открытию заблокированных артерий, обычно с помощью стентов, — что привело к полному разрешению симптомов стенокардии.

Проблемы со статинами начинаются

После процедуры липидснижающая терапия была изменена на 20 мг аторвастатина в день. Это привело к уровню ЛПНП 101 мг/дл в июле 2017 года и 118 мг/дл в октябре 2017 года. Поскольку целевое значение ниже 70 мг/дл, рекомендованное руководствами 2016 года, не могло быть достигнуто, врачи добавили к схеме лечения 10 мг эзетимиба — еще одного препарата, снижающего холестерин, который действует путем блокирования всасывания холестерина в кишечнике. Это не оказало значительного влияния на уровень ЛПНП, который составил 113 мг/дл в апреле 2018 года.

Диагноз: мышечные симптомы, связанные со статинами

В июне 2018 года пациентка начала испытывать нестабильность, слабость, гипестезию (снижение чувствительности) и боль в мышцах обеих ног. Электрофизиологическое исследование ее периферических мышц не выявило обнаруживаемых неврологических аномалий, поэтому врачи заподозрили мышечные симптомы, связанные со статинами (SAMS) — хорошо известный побочный эффект препаратов статинов.

Аторвастатин (20 мг в день) был заменен на правастатин (10 мг в день), что привело к клиническому улучшению мышечных симптомов. Однако уровень ЛПНП оставался высоким, составив 143 мг/дл в октябре 2018 года.

В марте 2019 года пациентка была направлена к ревматологам из-за рецидива мышечных симптомов. Здесь врачи диагностировали невропатию мелких волокон (НМВ), связанную с миозитом, положительным по анти-Mi-2 аутоантителам (тип воспалительного заболевания мышц). Поскольку НМВ может иметь несколько причин — включая диабет, антиретровирусные препараты, гипотиреоз и гиперлипидемию — и также ассоциироваться со статинотерапией, ее правастатин был отменен. Ее мышечные симптомы进一步 улучшились, и она продолжала принимать только эзетимиб (10 мг в день).

В период с марта 2019 года по декабрь 2020 года ее уровень ЛПНП оставался выше желаемой цели, колеблясь между 102 и 124 мг/дл.

Новый препарат и новая визуализация

В марте 2021 года пациентка сообщила о появлении атипичной стенокардии (боли в груди, не имеющей четкой связи с физической нагрузкой), сопровождающейся одышкой при нагрузке. Кроме того, была заподозрена непереносимость эзетимиба из-за тошноты.

Была выполнена коронарная КТ-ангиография на двухисточниковом КТ-сканере третьего поколения (SOMATOM Force, Siemens Healthineers). Это исследование показало:

• Проходимые (открытые) стенты в передней нисходящей артерии (ПНА) и правой коронарной артерии (ПКА)
• Отсутствие других высокоградусных сужений
• Умеренный стеноз (сужение) в дистальном отделе ПКА, состоящий как из некольцифицированных, так и из кальцифицированных компонентов

Бляшка располагалась непосредственно в кресте ПКА (место, где артерия огибает нижнюю поверхность сердца), что приводило к умеренному стенозу диаметра на 50–70%, классифицированному по системе отчетности и данных по ишемической болезни сердца (CAD-RADS) версии 2.0 как оценка 3 (что означает умеренное сужение). Повторное стресс-кардиоМРТ показало нормальную перфузию, поэтому инвазивная ангиография была отложена.

Что показали КТ-исследования: уменьшение объема бляшки за 20 месяцев

Из-за рецидивирующих атипичных симптомов врачи прекратили прием эзетимиба из-за повторяющейся тошноты и начали лечение бемпедовой кислотой. Результаты были впечатляющими:

• В ноябре 2021 года, после лечения только бемпедовой кислотой, уровень ЛПНП-холестерина снизился до 34 мг/дл
• В декабре 2022 года уровень ЛПНП оставался низким и составил 38 мг/дл

Поскольку целевой уровень ЛПНП согласно современным рекомендациям был достигнут, лечение бемпедовой кислотой было продолжено, а терапия ингибиторами PCSK9 (более дорогим инъекционным препаратом для снижения холестерина) была отложена.

Контрольное исследование коронарной КТ-ангиографии было проведено в декабре 2022 года — через 20 месяцев после первоначального исследования — на том же двухисточниковом КТ-сканере третьего поколения. Результаты былиremarkable:

• Стенты в ПНА и проксимальном отделе ПКА оставались проходными (открытыми)
• Умеренное поражение в дистальном отделе ПКА показало признаки стабилизации бляшки
• Кальцифицированный компонент бляшки остался неизменным (виден на контрольных снимках)
• Компонент бляшки с низкой плотностью (мягкий, опасный) стал практически не определяемым — признак уменьшения объема бляшки
• Возникшее в результате сужение просвета (сужение артерии) теперь считалось только легким, вызывая стеноз диаметра на 25–50%, и было переклассифицировано как оценка CAD-RADS 2.0 уровня 2

Пациентка продолжала получать лечение 180 мг бемпедовой кислоты ежедневно, и ее клиническое течение в течение следующих 4 месяцев протекало без осложнений.

Понимание бемпедовой кислоты: как она работает и что показывают исследования

По мнению авторов, этот случай является первым в современной литературе, описывающим благоприятное изменение состава бляшки с использованием серийных исследований коронарной КТ-ангиографии у пациентки, у которой монотерапия бемпедовой кислотой обеспечила существенное снижение ЛПНП — результат, который не удалось достичь при приеме нескольких статинов и эзетимиба из-за непереносимости.

Механизм действия

Бемпедоновая кислота — это препарат для снижения уровня липидов, не относящийся к статинам, который предотвращает синтез холестерина за счет ингибирования активности цитратлиазы АТФ (аденозинтрифосфат-цитратлиазы) — фермента цитозоля, работающего на более раннем этапе по сравнению с ферментом, на который действуют статины (ГМГ-КоА-редуктаза). Поскольку он действует в другом месте пути синтеза холестерина, он связан с низкой частотой мышечных побочных эффектов, что делает его привлекательным вариантом для пациентов, не переносящих статины.

Что показали предыдущие исследования

Авторы ссылаются на несколько важных исследований, которые дают контекст для этого случая:

• В качестве монотерапии у пациентов с непереносимостью статинов бемпедоновая кислота снижает уровень ЛПНП на 23%
• Снижение уровня ЛПНП может превышать 40%, когда бемпедоновая кислота комбинируется с эзетимибом
• Недавнее исследование CLEAR Outcomes показало, что лечение бемпедоновой кислотой у пациентов с непереносимостью статинов было связано со снижением риска серьезных сердечно-сосудистых событий — конкретно комбинированной конечной точки: смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда (инфаркта), нефатального инсульта и коронарной реваскуляризации
• Предыдущие исследования сообщали о способности бемпедоновой кислоты снижать уровень высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP), биомаркера вялотекущего воспаления, участвующего в прогрессировании атеросклеротического заболевания. Это предполагает, что препарат может оказывать противовоспалительное действие помимо своего липидснижающего эффекта

Замечательный ответ

У этого пациента бемпедоновая кислота снизила уровень ЛПНП-холестерина на более чем 80% по сравнению с исходными значениями ЛПНП (с 162 мг/дл до 34 мг/дл). Это особенно примечательно, поскольку в предыдущих исследованиях описана относительно высокая межличностная вариабельность снижения уровня ЛПНП — от 0% до более чем 80%. Подобная вариабельность также сообщалась для статинов, что может быть обусловлено генетическими полиморфизмами, модулирующими гомеостаз холестерина. В этом контексте пациентка, по-видимому, является "гиперреспондером" на бемпедоновую кислоту, достигая как эффективного снижения уровня ЛПНП, так и благоприятной модификации бляшек.

Авторы отмечают, что необходимы будущие исследования, такие как текущее исследование LOCATE (доступно по адресу https://drks.de/search/de/trial/DRKS00031954), чтобы изучить потенциал бемпедоновой кислоты и других препаратов для снижения уровня липидов или противовоспалительных препаратов в отношении модификации бляшек с помощью многоцентровых серийных исследований КТ-коронарографии.

Что это означает для пациентов

Этот отчет о случае содержит несколько важных сообщений для пациентов и их врачей:

1. Непереносимость статинов реальна и поддается контролю. Пациенты, испытывающие мышечную боль, слабость или другие побочные эффекты от приема статинов, не должны просто прекращать лечение, не обсудив с врачом альтернативные варианты. Существуют эффективные препараты, не относящиеся к статинам.
2. Бемпедоновая кислота является жизнеспособной альтернативой. Для пациентов, которые не переносят несколько статинов или эзетимиб, бемпедоновая кислота может значительно снизить уровень ЛПНП-холестерина — в некоторых случаях, как показывает этот отчет, более чем на 80%.
3. Снижение уровня ЛПНП может привести к видимым изменениям бляшек. Этот случай предоставляет визуальные доказательства того, что агрессивное снижение уровня ЛПНП с помощью бемпедоновой кислоты сопровождалось уменьшением опасного компонента бляшки (мягкой бляшки с низкой плотностью) в коронарных артериях — типа бляшки, наиболее склонной к разрыву и вызывающей инфаркты.
4. КТ-визуализация может отслеживать успех лечения. Серийные исследования КТ-коронарографии позволяют врачам видеть не только наличие сужения, но и то, меняется ли состав бляшки в ответ на лечение — переходя от опасной мягкой бляшки к более стабильной кальцинированной.
5. Индивидуальные ответы различаются. Не каждый пациент будет реагировать так же ярко, как эта пациентка. Снижение уровня ЛПНП с помощью бемпедоновой кислоты может варьироваться от 0% до более чем 80%, и генетические факторы могут играть роль. Регулярный мониторинг необходим.

Ограничения исследования: что этот случай не мог доказать

Как отчет о случае — подробное описание одного пациента — это исследование имеет важные ограничения, которые пациенты должны понимать:

• Опыт одного пациента: Результаты, полученные у одного пациента, нельзя обобщать на всех пациентов. То, что сработало блестяще для данного конкретного человека, может не дать такого же эффекта у других.
• Влияние предшествующего лечения: Пациентка длительное время принимала статины и эзетимиб до начала приема бенфедовой кислоты. Эти предыдущие методы лечения могли внести вклад в некоторые изменения бляшек, которые были выявлены, хотя сами по себе они не позволили достичь целевых уровней ЛПНП.
• Последовательность назначения терапии: Бенфедовая кислота была назначена до ингибиторов PCSK9 из-за предпочтения пациентки пероральной формы (таблетки) инъекционной (подкожной) терапии, а также из-за вопросов стоимости. В системе возмещения расходов Германии для одобрения покрытия стоимости ингибиторов PCSK9 требуется подтверждение того, что все возможные пероральные гиполипидемические препараты — включая статины, эзетимиб и бенфедовую кислоту — уже были опробованы.
• Отсутствие контрольной группы: Нет пациента или группы сравнения, чтобы определить, какая доля изменений бляшек обусловлена именно бенфедовой кислотой, а какими-либо другими факторами.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на данном случае и исследованиях, на которых он базируется, пациентам с ишемической болезнью сердца и трудностями в контроле уровня холестерина следует учитывать следующее:

1. Знайте свои показатели. Согласно текущим рекомендациям, целевой уровень ЛПНП для пациентов из группы очень высокого риска должен составлять менее 55 мг/дл, а снижение уровня — более чем на 50% от исходного значения. Спросите у своего врача, какова ваша цель, и отслеживайте свой прогресс.
2. Не терпите молча. Если вы испытываете мышечную боль, слабость, неустойчивость или другие симптомы во время приема статинов, сообщите об этом своему врачу. Существуют альтернативы — включая бенфедовую кислоту, эзетимиб и ингибиторы PCSK9 — которые могут быть эффективными без подобных побочных эффектов.
3. Понимайте свои варианты. Бенфедовая кислота принимается в виде таблетки (в данном случае 180 мг ежедневно), тогда как ингибиторы PCSK9 вводятся инъекционно. Стоимость, покрытие страховкой и личные предпочтения играют роль при выборе подходящего лечения. Спросите у врача, что покрывается страховкой и что целесообразно именно для вашей ситуации.
4. Спросите об визуализации. Если у вас известна ишемическая болезнь сердца и вы начинаете или меняете гиполипидемическую терапию, спросите, может ли быть целесообразным проведение повторной коронарной КТ-ангиографии (КТА) для мониторинга изменений бляшек с течением времени. Это особенно актуально при рецидивирующих или новых симптомах.
5. Относитесь к воспалению серьезно. Способность бенфедовой кислоты снижать уровень высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP), являющегося маркером воспаления, указывает на то, что контроль воспаления — наряду с контролем уровня холестерина — может быть важной частью защиты вашего сердца. Спросите у врача о маркерах воспаления и о том, что они означают для вашего риска.
6. Будьте терпеливы и настойчивы. Для достижения целевых уровней ЛПНП может потребоваться пробовать несколько препаратов или их комбинаций. Путь этой пациентки занял почти 6 лет (с марта 2017 года по декабрь 2022 года), прежде чем уровень холестерина достиг рекомендованной цели. Не теряйте надежду — эффективные варианты существуют.

Авторы отмечают, что данное исследование проводилось в соответствии с этическими стандартами. Этическое одобрение и разрешение не требовались для данного исследования с участием людей в соответствии с местным законодательством и требованиями учреждения, а пациентка предоставила письменное информированное согласие на участие и на публикацию потенциально идентифицируемых изображений или данных в соответствии с рекомендациями COPE.

Часто задаваемые вопросы

Я не могу принимать статины из-за мышечной боли. Есть ли другое лекарство от холестерина, которое может мне подойти?

Да. Бенфедовая кислота — это пероральный препарат, не относящийся к статинам, который действует иначе, чем статины, и имеет низкий риск мышечных побочных эффектов. В данном описании случая у пациентки с непереносимостью статинов уровень ЛПНП снизился с 162 до 34–38 мг/дл. Обсудите со своим врачом, может ли этот препарат быть для вас вариантом.

У меня высокий уровень ЛПНП, несмотря на прием статинов и эзетимиба. Что я могу сделать?

В данном отчете описан случай пациентки, которая не переносила статины или эзетимиб, и она была переведена на прием бенфедовой кислоты. Ее уровень ЛПНП снизился с более чем 160 до менее 40 мг/дл, а опасные мягкие бляшки уменьшились при КТ-сканировании. Спросите у врача, может ли бенфедовая кислота помочь вам достичь целевого уровня ЛПНП.

Что такое бенфедовая кислота и как она снижает уровень холестерина?

Бенфедовая кислота — это таблетка, которая блокирует фермент, расположенный выше по цепочке метаболизма относительно фермента, на который действуют статины, тем самым снижая выработку холестерина в печени. Она связана с меньшим количеством мышечных побочных эффектов по сравнению со статинами. В исследованиях она снижает уровень ЛПНП примерно на 23% при монотерапии и более чем на 40% в комбинации с эзетимибом.

Приведет ли прием бенпедоевой кислоты к уменьшению опасной бляшки в артериях моего сердца?

В данном отчете о случае показано, что у одного пациента бенпедоевая кислота значительно снизила уровень ЛПНП, и при последующих КТ-исследованиях через 20 месяцев мягкая опасная бляшка в коронарной артерии стала едва заметной. Однако это единственный случай, поэтому аналогичные результаты не гарантированы для всех.

Как быстро улучшились показатели холестерина у пациента при приеме бенпедоевой кислоты?

В данном случае пациентка начала прием бенпедоевой кислоты в 2021 году. К ноябрю 2021 года уровень ее ЛПНП снизился до 34 мг/дл. В декабре 2022 года он оставался низким и составлял 38 мг/дл. При последующем КТ-исследовании было показано стабилизирование бляшки. Однако реакция на лечение сильно варьируется у разных людей.

Что такое бляшка с низкой плотностью на коронарной КТ и почему это важно?

Бляшка с низкой плотностью — это мягкий, опасный тип бляшки в стенках артерий, который более склонен к разрыву и вызывает инфаркты. Она является более сильным предиктором смерти или инфаркта, чем степень сужения сосуда. В данном случае показано, что агрессивное снижение уровня ЛПНП уменьшило компонент мягкой бляшки.

Каковы ограничения данного отчета о случае применения бенпедоевой кислоты и уменьшении бляшки?

Да. Это опыт одного пациента, поэтому его нельзя обобщать. Пациентка ранее принимала статины и эзетимиб, а также отсутствовала контрольная группа. Кроме того, бенпедоевая кислота применялась до ингибиторов PCSK9. Эти факторы не позволяют точно доказать, что именно вызвало изменения бляшки.

Я не переношу статины или эзетимиб, и уровень моего ЛПНП остается высоким. Стоит ли получить второе мнение перед началом приема бенпедоевой кислоты?

Если у вас ишемическая болезнь сердца и вы не переносите статины или эзетимиб, второе мнение может помочь подтвердить диагноз и рассмотреть альтернативные варианты лечения, такие как бемпедоевая кислота. В одном из случаев у пациента с аналогичной непереносимостью уровень ЛПНП снизился с 162 до 34–38 мг/дл при приеме только бемпедоевой кислоты, а на КТ-сканах наблюдалось уменьшение опасного мягкого бляшки. Однако индивидуальные реакции могут различаться, и второе мнение поможет убедиться, что ваш план лечения адаптирован к вашей конкретной ситуации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на следующем рецензируемом исследовании:

• Original Title: Case report: Strong low-density-cholesterol reduction accompanied by shrinkage of low-attenuation coronary plaque during lipid-lowering treatment with bempedoic acid — serial evaluation by coronary computed tomography angiography
• Authors: Grigorios Korosoglou, Alexander Giesen, Eva Geiss, and Ksenija Stach
• Journal: Frontiers in Cardiovascular Medicine, Volume 10, Article 1203832
• Publication Date: August 4, 2023
• DOI: 10.3389/fcvm.2023.1203832

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не является медицинской консультацией. Пациентам следует проконсультироваться со своими лечащими врачами относительно индивидуальных вариантов лечения.