Насколько низким может быть уровень холестерина ЛПНП? Безопасность и преимущества экстремально низких значений

Оглавление

• Основные положения
• Введение: Почему важен холестерин ЛПНП
• Метаболизм ЛПНП и атеросклероз: основы
• Распространенные препараты для снижения уровня ЛПНП
• Исторический взгляд на низкий уровень LDL
• Что такое низкий и крайне низкий уровень ЛПНП
• Почему достижение экстремально низкого уровня ЛПНП стало возможным сейчас
• Результаты исследований: перспективные исходы при экстремально низком уровне ЛПНП
• Решение вопросов безопасности
• Перспективы и текущие исследования
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследований
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные тезисы

• Экстремально низкие уровни ЛПНП (15–20 мг/дл) достижимы с помощью ингибиторов PCSK9 и инклисирана.
• Многочисленные крупные исследования показывают снижение частоты сердечно-сосудистых событий на 20-65% при ультранизком уровне LDL.
• Данные о безопасности, полученные более чем у 100 000 пациентов, не выявили увеличения числа серьезных побочных эффектов.
• Регуляция холестерина в мозге отделена от регуляции холестерина в крови, поэтому низкий уровень ЛПНП не влияет на функцию мозга.
• Ингибиторы PCSK9 смягчают компенсаторный эффект статинов на рецепторы ЛПНП.

Введение: Почему важен холестерин ЛПНП

Высокий уровень холестерина, особенно повышенный уровень холестерина липопротеина низкой плотности (ЛПНП), давно признан основным фактором риска развития заболеваний сердца. Ишемическая болезнь сердца остается ведущей причиной смертности в Соединенных Штатах, вызывая около 400 000 смертей ежегодно и имея тесную связь с высоким уровнем холестерина.

Около 73,5 миллиона взрослых американцев имеют повышенный уровень холестерина ЛПНП. Согласно текущим рекомендациям, целевой уровень ЛПНП для пациентов с наивысшим сердечно-сосудистым риском составляет 70 мг/дл. Однако даже когда пациенты достигают этой цели при терапии статинами высокой интенсивности, значительный сердечно-сосудистый риск сохраняется — то, что врачи называют «остаточным риском».

Предыдущие попытки снизить уровень ЛПНП с помощью монотерапии статинами были ограничены усилением побочных эффектов при использовании более высоких доз. Благодаря новым достижениям в клинической медицине, в частности, появлению ингибиторов PCSK9, теперь возможно достичь уровня ЛПНП в 15 mg/dL, что ставит важные вопросы о том, насколько низким должен быть целевой показатель для оптимальной защиты сердца.

Метаболизм ЛПНП и атеросклероз: основы

Холестерин ЛПНП является наиболее важным маркером атеросклероза (отложения бляшек в артериях). Нарушение метаболизма ЛПНП приводит к ишемической болезни сердца, которая может быть фатальной, особенно у пациентов с сахарным диабетом.

Развитие атеросклероза — это сложный процесс, в котором ЛПНП играет центральную роль. ЛПНП вызывает повреждение эндотелия (внутренней выстилки кровеносных сосудов), что способствует прогрессированию и формированию жировых полосок. Атеросклероз поражает преимущественно артерии среднего и крупного калибра и характеризуется наличием измененных гладкомышечных клеток, пенистых клеток, эндотелиальных клеток, лейкоцитов и накопления липидов.

Исследования показали, что липид-зависимое воспаление может быть ключевым медиатором атеросклероза. Наиболее вероятными местами формирования бляшек являются области с низким эндотелиальным напряжением, а не зоны с высоким напряжением. По мере роста бляшек в просвет артерии они испытывают все более высокое напряжение по мере сужения отверстия, что в конечном итоге способствует дестабилизации бляшки.

Распространенные препараты для снижения уровня ЛПНП

Существует несколько классов препаратов, помогающих снизить уровень холестерина ЛПНП:

• Статины: Эти препараты ингибируют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, который является ключевым ферментом, контролирующим биосинтез холестерина. Статины снижают уровень ЛПНП и триглицеридов и незначительно повышают уровень ЛПВП. Они являются стандартом лечения дислипидемии, хотя могут вызывать повреждение печени, мышечную боль и повышенный риск развития сахарного диабета 2 типа.
• Эзетимиб: Этот препарат предотвращает всасывание желчных кислот в тонком кишечнике, снижает уровень ЛПНП, незначительно повышает уровень ЛПВП и в некоторой степени снижает уровень триглицеридов. Эзетимиб может вызывать миалгию (мышечную боль) и боль в животе.
• Ингибиторы PCSK9: Пропроконвертаза субтилизин/кексина типа 9 (PCSK9) вызывает деградацию рецепторов ЛПНП в печени. Алирокумаб и еволокумаб — это два моноклональных антитела, направленных против PCSK9, предотвращающих деградацию рецепторов ЛПНП. Побочные эффекты могут включать назофарингит, реакции в местах инъекции, симптомы, похожие на грипп, и мышечную боль.

Для снижения уровня холестерина ЛПНП также используются другие препараты, такие как фибраты, связывающие желчные кислоты смолы и ниацин.

Историческая перспектива низкого уровня ЛПНП

Люди с генетическими состояниями, такими как гипо-beta-липопротеинемия и мутация PCSK9, имеют наследственную естественную защиту от ишемической болезни сердца благодаря естественно низкому уровню ЛПНП и, как следствие, более низкой частоте атеросклероза. Сообщалось, что пациенты с полным дефицитом PCSK9 имеют уровень холестерина ЛПНП в диапазоне 15 мг/дл без неблагоприятных последствий.

Антропологические данные показывают, что почти 10 000 лет назад наши предки-охотники-собиратели, которые в основном питались орехами, фруктами, овощами и мясом диких животных, были свободны от атеросклероза при среднем уровне холестерина 50–75 мг/дл. Лишь после сельскохозяйственной революции современные люди стали зависеть от переработанной пищи, рафинированных сахаров и углеводов.

Даже мясо, которое мы потребляем сегодня, поступает от животных, которых кормят переработанными зерновыми и кукурузой, из-за чего мясо становится бедным омега-3 жирными кислотами. За этот относительно короткий период произошли масштабные изменения в диете без достаточного времени для генетических адаптаций к избытку холестерина, что привело к повышению среднего уровня холестерина сыворотки крови до примерно 220–230 мг/дл.

Что такое низкий и крайне низкий уровень ЛПНП

Уровень ЛПНП-ХС менее 50 мг/дл считается низким, а уровень менее 20 мг/дл — экстремально низким. Было установлено, что интенсивная липидснижающая терапия останавливает прогрессирование атеросклероза по сравнению с умеренной липидснижающей терапией.

Исследования показывают, что регресс атеросклеротической бляшки происходит при уровнях ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л (примерно 97 мг/дл). В исследовании GLAGOV сообщалось, что пациенты, получавшие еволокумаб на фоне базовой терапии статинами, продемонстрировали регресс бляшек у 64,3% пациентов по сравнению с 47,3% в группе плацебо после 76 недель терапии.

Несмотря на опасения, экстремально низкие уровни ЛПНП не влияют на функцию мозга, поскольку регуляция холестерина в мозге отделена от периферического холестерина. Гематоэнцефалический барьер непроницаем для циркулирующего холестерина, что означает, что мозг полагается на собственный синтез холестерина, а не на холестерин крови.

Почему теперь возможно достижение крайне низкого уровня LDL

Большинство испытаний статина показали среднее снижение относительного риска на 31%, что означает сохранение 69% относительного риска. Несмотря на широкое использование статинов, сердечно-сосудистые заболевания и инсульты являются причиной 25% смертей во всем мире, что указывает на необходимость устранения остаточного риска.

В метаанализе, проведенном участниками Cholesterol Treatment Trialists (CTT), сообщается, что снижение уровня ЛПНП-холестерина на 1 ммоль/л приводит к стабильному снижению риска серьезных сердечно-сосудистых событий на 20%–25%, при этом общая смертность снижается на 12%.

В исследовании PROVE IT-TIMI отмечалось остаточное сердечно-сосудистое (СС) риск 22,4% несмотря на снижение ЛПНП-ХС до 62 мг/дл. Недавно ингибиторы PCSK9 появились как перспективная альтернатива для достижения уровней ЛПНП ниже текущих целевых показателей. Монотерапия статинами в среднем повышает уровень PCSK9 на 25–35% вместе с рецепторами ЛПНП в гепатоцитах, что компенсирует полезные эффекты статинов. Ингибиторы PCSK9 смягчают этот компенсирующий эффект при сочетании со статинами.

Результаты исследования: многообещающие результаты при крайне низком уровне LDL

Множество испытаний изучали исходы при уровнях ЛПНП ниже рекомендуемых с многообещающими результатами:

• TNT Trial: Показало крайне значимое снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий при снижении уровня LDL, при этом наблюдалось 22% снижение комбинированных конечных точек сердечно-сосудистых событий и 20% снижение смертности от сердечных причин при более низких уровнях LDL.
• Исследование IMPROVE-IT: 18 144 участника с острым коронарным синдромом были распределены либо на симвастатин (40 мг) плюс эзетимиб (10 мг), либо на симвастатин (40 мг) плюс плацебо. Через семь лет частота комбинированных сердечно-сосудистых событий была значительно ниже в группе симвастатина плюс эзетимиб (32,7% против 34,7%).
• Исследование JUPITER: Сравнивало клинические исходы у пациентов, получавших розувастатин и достигших уровня ЛПНП-ХС менее 50 мг/дл, по сравнению с теми, кто не достиг этого показателя. Исследование выявило снижение основных сердечно-сосудистых событий на 65% среди тех, кто достиг уровня ЛПНП-ХС <50 мг/дл, и на 44% для остальной когорты.

Исследование 2007 года показало, что статины улучшают выживаемость не только у пациентов, принимающих их на исходном уровне, но и у тех, чей уровень LDL-C составляет менее 40 mg/dL, без повышения риска повышения уровня печеночных ферментов, злокачественных новообразований или развития такого состояния, как рабдомиолиз.

Решение проблем безопасности

В предыдущих клинических исследованиях сообщалось о повышенной частоте нежелательных явлений при крайне низком уровне LDL-C, включая геморрагические инсульты, деменцию, депрессию, гематурию (кровь в моче) и онкологические заболевания. Однако более современные исследования предоставляют обнадеживающие данные:

Далласское исследование сердца (Dallas Heart Study) (n = 12 887), популяционное исследование в течение 15 лет, показало, что мутация PCSK9 связана со значительно низким уровнем ЛПНП. Люди с мутацией PCSK9 демонстрировали низкую частоту ишемической болезни сердца (снижение на 88% у пациентов африканского происхождения и на 47% у белых пациентов) без увеличения риска геморрагического инсульта или рака.

Метаанализ Boekholdt et al. сообщил о повышенном риске геморрагического инсульта у лиц с очень низким уровнем ЛПНП по сравнению с умеренно низким уровнем. Однако абсолютное число было низким, а статистическая мощность была недостаточной для однозначных выводов. Значительно более низкий риск цереброваскулярных событий перевешивал потенциальный риск геморрагического инсульта.

Исследование 3 фазы препарата еволокумаб не показало увеличения частоты нежелательных явлений, несмотря на медианный уровень ЛПНП 26-36 mg/dL в течение 12 недель. Исследование FOURIER показало значительное снижение уровня ЛПНП с исходного значения 92 mg/dL до 30 mg/dL при применении еволокумаб, а также значительное снижение частоты серьезных сердечно-сосудистых событий без существенного роста нежелательных явлений.

Перспективные направления и текущие исследования

Хотя низкие и экстремально низкие уровни ЛПНП-холестерина широко поддерживаются, остаются опасения относительно их долгосрочных эффектов, которые требуют дальнейшего изучения. Необходимо раскрыть тайну преимуществ и недостатков длительного воздействия фармакологически индуцированных низких уровней ЛПНП.

Общей особенностью исследований по снижению уровня ЛПНП была временная задержка между началом снижения уровня ЛПНП и появлением полного клинического эффекта в отношении снижения риска, что представляет еще один пробел в понимании связи между снижением уровня ЛПНП-холестерина и снижением сердечно-сосудистого риска.

Достижение очень низких уровней ЛПНП с помощью монотерапии статинами вызывает опасения по поводу безопасности у некоторых пациентов. Хотя ингибиторы PCSK9 появились как решение этой проблемы, вопрос их экономической эффективности остается дискуссионным. Иммуногенные эффекты ингибиторов PCSK9, варьирующиеся от легких реакций в месте инъекции до анафилаксии и потери эффективности препарата, требуют дальнейшего тщательного изучения.

Терапевтическая стратегия с использованием малых интерферирующих РНК (siRNA), нацеленных на PCSK9, привлекла внимание. Инклисиран — новый терапевтический препарат, ингибирующий PCSK9 посредством интерференции РНК, показал обнадеживающие результаты со средним снижением уровня ЛПНП на 51% при схеме применения всего двух доз в течение 9 месяцев в исследовании ORION-1 фазы 2.

Что это означает для пациентов

Данные исследования указывают на то, что для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском достижение уровней ЛПНП, значительно ниже текущих целевых показателей, может обеспечить существенную дополнительную защиту от инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистой смерти. Возможность безопасного достижения уровней ЛПНП всего 15–30 мг/дл представляет собой смену парадигмы в управлении уровнем холестерина.

Пациенты с семейной гиперхолестеринемией, установленным сердечно-сосудистым заболеванием или множественными факторами риска могут получить пользу от обсуждения более агрессивных целевых уровней ЛПНП со своими врачами. Разработка новых препаратов, таких как ингибиторы PCSK9, и будущих методов лечения, таких как инклисиран, предлагает новые варианты для пациентов, которые не переносят высокие дозы статинов или которым требуется дополнительное снижение уровня ЛПНП.

Данные о безопасности из множества крупных исследований должны успокоить пациентов: достижение очень низких уровней ЛПНП, по-видимому, не вызывает значительных побочных эффектов или рисков для здоровья, вопреки более ранним опасениям относительно экстремально низкого уровня холестерина.

Ограничения исследования

Хотя доказательства, подтверждающие пользу экстремально низких уровней ЛПНП, убедительны, следует признать ряд ограничений. Большинство исследований имеют относительно короткий период наблюдения (обычно 1–5 лет), поэтому очень долгосрочные эффекты поддержания уровня ЛПНП ниже 20 мг/дл в течение десятилетий остаются неизвестными.

Многие исследования финансировались фармацевтическими компаниями, производящими ингибиторы PCSK9, что потенциально может приводить к смещению результатов. Стоимость новых препаратов остается чрезмерно высокой для многих пациентов, что ограничивает их применимость в реальной клинической практике.

Кроме того, большинство исследований было сосредоточено на группах высокого риска, поэтому польза экстремально низких уровней ЛПНП для лиц с низким риском менее очевидна. Оптимальная продолжительность терапии ингибиторами PCSK9 для поддержания снижения риска еще не установлена.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этом всестороннем обзоре доказательств, пациентам следует рассмотреть следующее:

1. Обсудите свой личный сердечно-сосудистый риск со своим лечащим врачом, чтобы определить, подходят ли вам более агрессивные целевые уровни ЛПНП
2. Если у вас есть установленное заболевание сердца или очень высокий риск, спросите о комбинированной терапии, включающей статины и новые препараты
3. Не стесняйтесь обсуждать побочные эффекты препаратов для снижения холестерина — могут быть доступны новые варианты, если вы не переносите традиционные статины
4. Помните, что модификация образа жизни, включая диету, физические упражнения и отказ от курения, остается основой сердечно-сосудистого здоровья независимо от использования лекарств
5. Будьте в курсе новых достижений в области управления уровнем холестерина, так как это быстро развивающаяся область медицины

Пациентам следует тесно сотрудничать с медицинской командой для индивидуального подбора лечения на основе их конкретного профиля риска, переносимости лекарственных препаратов и личных предпочтений.

Часто задаваемые вопросы

Безопасно ли поддерживать экстремально низкий уровень холестерина ЛПНП?

Да, исследования множества крупных исследований с участием более 100 000 пациентов показывают, что достижение экстремально низких уровней холестерина ЛПНП, вплоть до 15–20 мг/дл, безопасно. Эти исследования не выявили увеличения серьезных побочных эффектов, таких как геморрагический инсульт, деменция или рак. Мозг вырабатывает собственный холестерин и не подвержен влиянию низкого уровня ЛПНП в крови.

Каковы преимущества снижения уровня ЛПНП до очень низких значений?

Снижение уровня ЛПНП до экстремально низких значений значительно снижает сердечно-сосудистый риск по сравнению с текущими целевыми показателями. Исследования показывают снижение частоты инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистой смертности на 20–65%. Например, в исследовании JUPITER было обнаружено снижение основных сердечно-сосудистых событий на 65% среди пациентов, достигших уровня ЛПНП ниже 50 мг/дл. Регресс бляшек также происходит при уровнях ЛПНП ниже 97 мг/дл.

Как можно достичь экстремально низких уровней ЛПНП?

Экстремально низкие уровни ЛПНП могут быть достигнуты с помощью комбинированной терапии, обычно включающей статин и ингибитор PCSK9, такой как алирокумаб или еволокумаб. Новые препараты, такие как инклисиран, терапия на основе малой интерферирующей РНК (siRNA), также показывают перспективные результаты со средним снижением уровня ЛПНП на 51%. Эти методы лечения особенно полезны для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не переносят высокие дозы статинов.

Почему сердечно-сосудистый риск сохраняется даже после достижения текущих целевых уровней ЛПНП?

Даже когда пациенты достигают текущего целевого уровня ЛПНП 70 мг/дл с помощью статинов высокой интенсивности, значительный остаточный сердечно-сосудистый риск сохраняется. Например, в исследовании PROVE IT-TIMI был отмечен остаточный риск 22,4% несмотря на снижение уровня ЛПНП до 62 мг/дл. Это связано с тем, что монотерапия статинами стимулирует выработку PCSK9, что частично нивелирует преимущества статинов. Новые препараты, такие как ингибиторы PCSK9, помогают преодолеть это ограничение.

Какой уровень холестерина ЛПНП считается экстремально низким?

Уровень холестерина ЛПНП менее 20 мг/дл считается экстремально низким, а менее 50 мг/дл — низким. Достижение таких уровней, как показано, значительно снижает сердечно-сосудистый риск; у некоторых пациентов уровни достигали 15 мг/дл без увеличения побочных эффектов.

Кому может быть полезно стремиться к экстремально низким уровням ЛПНП?

Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском, такие как лица с семейной гиперхолестеринемией, установленным сердечно-сосудистым заболеванием или множественными факторами риска, могут получить пользу от более агрессивных целевых уровней ЛПНП. Рекомендуется обсудить эти варианты с врачом для определения целесообразности поддержания экстремально низких уровней ЛПНП.

Существуют ли риски, связанные с экстремально низким уровнем холестерина ЛПНП?

Недавние исследования показывают, что экстремально низкие уровни ЛПНП, даже ниже 20 мг/дл, не увеличивают риск серьезных побочных эффектов. Более ранние опасения по поводу геморрагического инсульта, деменции или рака не подтвердились в крупных исследованиях. Преимущества снижения частоты инфарктов и инсультов перевешивают потенциальные риски.

Когда пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском следует рассмотреть возможность получения второго мнения о стремлении к экстремально низким уровням холестерина ЛПНП?

Пациенту с высоким сердечно-сосудистым риском — таким как лица с семейной гиперхолестеринемией, установленным сердечно-сосудистым заболеванием или множественными факторами риска — следует рассмотреть возможность получения второго мнения при решении вопроса о достижении уровней ЛПНП ниже текущих целевых показателей. Исследования показывают, что достижение экстремально низких уровней ЛПНП (15–20 мг/дл) снижает частоту инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистой смертности на 20–65% без увеличения серьезных побочных эффектов. Однако долгосрочные эффекты поддержания таких уровней в течение десятилетий остаются неизвестными, а новые препараты, такие как ингибиторы PCSK9, дороги. Второе мнение может помочь прояснить, являются ли более агрессивные целевые уровни ЛПНП подходящими для вашего конкретного профиля риска. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источниках

Original Article Title: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

Authors: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh

Publication: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to faithfully represent the original scientific content while making it accessible to educated patients.