В этом всестороннем обзоре рассматривается, как стареющие стволовые клетки могут превращаться в предраковые клетки, способные в конечном итоге спровоцировать развитие рака, особенно гемобластозов, таких как лейкоз. Исследователи обнаружили, что специфические мутации в гемопоэтических стволовых клетках формируют «предраковые стволовые клетки», которые ускользают от иммунного надзора и устойчивы к апоптозу, причём воспаление ускоряет эту опасную трансформацию. Исследование выявляет ключевые генетические изменения и воспалительные процессы, лежащие в основе онкогенеза, и предлагает потенциальные стратегии для раннего вмешательства до развития развёрнутого онкологического заболевания.
Как старение стволовых клеток способствует развитию рака
Содержание
- Введение: Загадка стволовых клеток и рака
- Стволовые клетки и их роль в организме
- Развитие и эволюция предраковых стволовых клеток
- Особые механизмы при гемобластозах и лейкозах
- Последовательность генетических изменений при развитии рака
- Как воспаление и старение повышают онкологический риск
- Значение для профилактики и лечения рака
- Неизученные аспекты процесса
- Рекомендации для пациентов и будущих исследований
- Информация об источнике
Введение: Загадка стволовых клеток и рака
Стволовые клетки — одна из самых увлекательных и загадочных областей человеческой биологии. Подобно древнему философскому вопросу о бытии, они могут оставаться в спящем состоянии всю жизнь, так и не реализовав свой потенциал, или дифференцироваться в другие типы клеток, перестав быть стволовыми.
Их уникальное свойство — способность делиться без дифференцировки, процесс, называемый самообновлением. Это позволяет непрерывно генерировать клетки ткани, сохраняя пул стволовых клеток. Однако при старении или под воздействием факторов среды этот процесс может нарушаться, что ведёт к развитию рака.
Все клетки могут приобретать мутации, но без способности к самообновлению они не становятся источником рака. Исследования показывают, что предраковые стволовые клетки возникают из мутировавших тканевых стволовых клеток, нарушающих тканевый баланс, что особенно заметно в кроветворных стволовых клетках при предлейкозных состояниях костного мозга.
Стволовые клетки и их роль в организме
Стволовые клетки — фундаментальные элементы всех тканей организма. Только гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), или кроветворные клетки, способны пожизненно поддерживать кроветворение у реципиентов трансплантата. Эти удивительные клетки составляют лишь около 1 на 100 000 клеток костного мозга и медленно циркулируют между костным мозгом и кровью.
Исследования выявили как минимум две основные популяции ГСК после рождения: сбалансированные и лимфоидные ГСК, преобладающие в раннем возрасте, и миелоидные ГСК, которые становятся более распространёнными в пожилом возрасте. Старение ускоряет старение ГСК за счёт накопления соматических мутаций ДНК ранее в жизни через процесс клонального гемопоэза.
Между делениями ГСК могут накапливать мутации, вызывающие разрывы цепей ДНК. При вступлении в клеточный цикл активируются системы репарации ДНК, а репликация начинается примерно через 30 часов после старта цикла. Гены, экспрессируемые на высоком уровне в ГСК старых мышей, часто совпадают с генами, участвующими в развитии лейкоза у человека.
Развитие и эволюция предраковых стволовых клеток
Предраковые стволовые клетки развиваются через сложный процесс, включающий внутренние факторы внутри клеток и внешние — из их окружения. Эти клетки дают начало расширенным популяциям клеток-предшественников, могут подвергаться злокачественной трансформации и уклоняться от иммунного ответа, способствуя распространению злокачественных стволовых клеток.
При миелопролиферативных новообразованиях и миелодиспластических синдромах предлейкозные стволовые клетки приобретают несколько опасных свойств:
- Устойчивость к апоптозу (запрограммированной гибели клеток)
- Продление жизни клетки
- Уклонение от врождённого и адаптивного иммунного ответа
Эти изменения в конечном счёте приводят к появлению самообновляющихся лейкозных стволовых клеток, которые обеспечивают устойчивость к терапии при вторичном остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), частично за счёт перехода в состояние покоя в защитных микроокружениях. Поскольку раковые стволовые клетки обусловливают устойчивость к терапии, предотвращение их образования из предраковых клеток может стать эффективной стратегией достижения длительных ремиссий.
Особые механизмы при гемобластозах и лейкозах
Исследование подробно раскрывает механизмы развития специфических гемобластозов. При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) предлейкозные клетки возникают на стадии ГСК на фоне усиления воспалительных цитокинов в микроокружении стволовых клеток. Клетки миелоидного бластного криза являются дочерними клетками клона на стадии гранулоцитарно-моноцитарного предшественника.
Эти клетки обычно имеют транслоцированный в ядро β-катенин (агонист самообновления) и ошибочный сплайсинг экзона 8 киназного домена GSK3β (гликогенсинтазы киназы-3 бета). Этот ошибочный сплайсинг позволяет нефосфорилированному β-катенину проникать в ядро и становиться транскрипционным фактором, индуцирующим самообновление.
Злокачественное репрограммирование человеческих предлейкозных миелоидных предшественников в самообновляющиеся лейкозные стволовые клетки ускоряется за счёт нарушения сплайсинга и активации воспалительными цитокинами РНК-редактирующего фермента ADAR1p150. В частности, сверхэкспрессия ADAR1p150 снижает биогенез регуляторных микроРНК самообновления и подавления опухолевого роста, одновременно изменяя прохождение клеточного цикла.
При миелодиспластических синдромах большинство ГСК принадлежат к единому клону, происходящему из одной клетки, некоторые — с хромосомными аномалиями, вызывающими заболевание. На стадии предшественника эти клетки экспрессируют сигналы «съешь меня», которые приводят к фагоцитарному удалению предшественников клеток крови, вызывая нарушения костномозговой недостаточности.
Последовательность генетических изменений при развитии рака
Исследование показывает, что порядок мутаций при развитии рака не случаен, несмотря на случайность самих мутационных процессов. В более чем 30 случаях ОМЛ эпигенетические регуляторы, контролирующие открытие и закрытие хроматина, инициировали успешный клон ГСК.
Финальными событиями, переводящими предлейкозный клон в лейкозные стволовые клетки, были классические онкогены, включая:
- Мутации NRAS
- Мутации KRAS
- Мутации FLT3-ITD
Эти онкогены почти всегда были последними приобретёнными мутациями и были связаны с переходом предлейкозного клона ГСК в мультипотентную клетку-предшественник или лейкозную стволовую клетку гранулоцитарно-макрофагального предшественника. Клоны также усиливают регуляцию антифагоцитарного CD47 и противодействуют профагоцитарному сигналу кальретикулина, что, по-видимому, является постоянным эпигенетическим изменением.
Усиление регуляции CD47 происходит на поздних стадиях предрака и «спасает» клоны от запрограммированного клеточного удаления. Это усиление сигналов «не ешь меня» позволяет единичным тканевым стволовым клеткам подвергаться генетическим и эпигенетическим изменениям и расширяться клонально, способствуя развитию гематологических злокачественных новообразований.
Как воспаление и старение повышают онкологический риск
Помимо повреждения ДНК, вызванного радиацией и токсинами, «инфламейджинг» (воспалительное старение) может приводить к клональному гемопоэзу и генерации предраковых стволовых клеток. Хроническое воспаление давно связывают с ускоренным старением тканей, особенно в кроветворной системе.
Инфламейджинг — процесс, индуцированный длительной сигнализацией воспалительных цитокинов, который способствует ускоренному старению стволовых клеток и генерации предраковых стволовых клеток. Как внешние, так и микроокруженные драйверы инфламейджинга в ГСК и других тканеспецифических стволовых клетках выявились как ключевые факторы в генерации предраковых стволовых клеток.
Старение связано с несколькими иммунными изменениями, влияющими на противоопухолевый надзор:
- Снижение респираторного взрыва нейтрофилов
- Снижение продукции toll-подобных рецепторов макрофагами
- Снижение продукции хемокинов и цитокинов
- Снижение пролиферативного потенциала T-клеток
- Снижение активности естественных киллеров
Однако другие аспекты иммунитета усиливаются с возрастом, о чём свидетельствует повышенная продукция провоспалительных цитокинов клетками крови пожилых людей по сравнению с молодыми. Хроническая иммунная активация связана с системной сигнализацией провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, интерфероны и интерлейкины 1 и 6.
Значение для профилактики и лечения рака
Это исследование имеет важные последствия для стратегий профилактики и лечения рака. Поскольку раковые стволовые клетки обусловливают устойчивость к терапии, предотвращение их образования из предраковых стволовых клеток может стать эффективной стратегией достижения длительных ремиссий.
Успешные стратегии будут зависеть от определения, образуют ли ткани с функционально определёнными стволовыми клетками клоны предраковых стволовых клеток, понимания клональных иерархий, управляющих эволюцией предраковых стволовых клеток в разных тканях, и поиска заболеваний, вызванных клонами, которые ещё не полностью трансформировались в инвазивный рак.
Идентификация специфических ферментов и путей, участвующих в развитии предрака, таких как ADAR1 и APOBEC3, предоставляет потенциальные мишени для терапевтического вмешательства. Исследования показывают, что при 20 различных раках ADAR1 была связана с уклонением от иммунного ответа и устойчивостью к терапии.
Другой ген, активный во время эмбрионального развития, ROR1, также был связан с самообновлением раковых стволовых клеток и ранним рецидивом после терапии, причём высокая экспрессия в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза ассоциирована с плохим прогнозом.
Неизученные аспекты процесса
Несмотря на значительные находки, важные вопросы остаются без ответа. Механизмы, связанные с пожилым возрастом и системным воспалением, управляющие генерацией предраковых стволовых клеток и их злокачественной трансформацией, остаются загадочными при многих человеческих раках.
Роль инфламейджинга стволовых клеток в потере тканевого гомеостаза и развитии предрака не была чётко выяснена. Хотя иммунные ответы хозяина эволюционировали для защиты стволовых клеток и других клеток, участвующих в тканевом гомеостазе, точная роль хронической иммунной активации в развитии рака требует дальнейшего исследования.
Кроме того, необходимо больше исследований, чтобы понять, как происходит уклонение от запрограммированного клеточного удаления в ГСК и происходят ли аналогичные процессы в других тканевых стволовых клетках, потенциально вызывая другие раки и заболевания помимо гематологических нарушений.
Рекомендации для пациентов и будущих исследований
Для пациентов это исследование подчёркивает важность контроля хронического воспаления и понимания индивидуальных факторов онкологического риска, особенно с возрастом. Хотя необходимо больше исследований, поддержание общего здоровья и снижение воспалительных процессов через факторы образа жизни может помочь снизить онкологический риск.
Для исследователей и клиницистов выявляются несколько приоритетов:
- Разработать лучшие методы обнаружения предраковых стволовых клеток до полной трансформации
- Создать вмешательства, нацеленные на специфические ферменты, такие как ADAR1 и APOBEC3, которые управляют эволюцией рака
- Исследовать подходы иммунотерапии, направленные на способности предраковых клеток уклоняться от иммунного ответа
- Изучить, как модулировать микроокружение стволовых клеток для предотвращения злокачественной трансформации
Находки также предполагают, что подходы персонализированной медицины, учитывающие специфическую последовательность мутаций индивидуума и воспалительное окружение, могут быть особенно эффективными для профилактики и лечения раков, происходящих из мутаций стволовых клеток.
Информация об источнике
Оригинальное название статьи: Старение стволовых клеток и пути развития предраковых состояний
Авторы: Катриона Х.М. Джеймисон, доктор медицины, доктор философии, и Ирвинг Л. Вайсман, доктор медицины
Публикация: The New England Journal of Medicine, 5 октября 2023 года
DOI: 10.1056/NEJMra2304431
Данная статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензированном исследовании из The New England Journal of Medicine и сохраняет все значимые выводы, данные и заключения оригинальной научной публикации.