Как работает метформин: руководство для пациентов по механизмам действия самого распространенного в мире препарата от диабета

Оглавление

• Основные положения
• Введение: 60-летний препарат, хранящий еще много загадок
• Происхождение метформина: от средневекового растительного средства
• Как метформин перемещается по организму
• Метформин и печень: традиционный взгляд
• Связь с митохондриями: как метформин влияет на клеточную энергию
• AMPK: клеточный сенсор энергии и ключевой партнер метформина
• Зависимые от AMPK и независимые от AMPK эффекты на выработку глюкозы
• Метформин и кишечник: растущий фокус внимания
• Непереносимость метформина и побочные эффекты со стороны пищеварения
• Воспаление, старение и микробиом: удивительные новые связи
• Что это означает для пациентов: клинические последствия
• Ограничения исследований: что нам еще неизвестно
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Метформин снижает уровень сахара в крови благодаря множеству механизмов в печени, кишечнике, микробиоме кишечника и клеточных энергетических системах.
• Кишечник является одной из основных мишеней: форма с замедленным высвобождением, задерживающаяся в кишечнике, столь же эффективна, как и стандартная форма.
• Желудочно-кишечные побочные эффекты затрагивают 20–30% пациентов; препараты с замедленным высвобождением могут снизить их частоту.
• Метформин изменяет состав кишечной флоры, стабильно увеличивая количество Akkermansia и Escherichia и уменьшая Intestinibacter, однако неизвестно, обусловлены ли этим изменениями полезные эффекты препарата.
• Метформин подавляет маркеры воспаления, такие как соотношение нейтрофилов к лимфоцитам и цитокин CCL11, при сахарном диабете 2 типа.

Введение: 60-летний препарат, который до сих пор хранит загадки

Метформин — широко применяемый лекарственный препарат, обеспечивающий четкие и хорошо документированные преимущества для метаболизма глюкозы (сахара) в крови и для снижения риска осложнений, связанных с диабетом. Однако механизмы, лежащие в основе этих полезных эффектов, сложны и до конца не изучены. Авторы обзора из Университета Данди в Шотландии объясняют, что, хотя мы узнали многое, полная картина того, как этот препарат действует в организме, все еще формируется.

С физиологической точки зрения показано, что метформин снижает выработку глюкозы печенью — то есть уменьшает количество сахара, которое печень выделяет в кровоток. Однако не все его эффекты можно объяснить этим единственным механизмом. Наблюдается все больше свидетельств ключевой роли кишечника в полезных эффектах метформина.

На молекулярном уровне результаты исследований различаются в зависимости от доз применяемого метформина и продолжительности лечения. Существуют четкие различия между острым (краткосрочным) и хроническим (длительным) применением. Препарат действует через множество путей, включая как AMPK-зависимые, так и AMPK-независимые механизмы; путем ингибирования митохондриального дыхания (энергетического аппарата клеток); путем ингибирования фермента, называемого митохондриальным глицерофосфатдегидрогеназой (mGPD); и через механизм, связанный с лизосомой — центром переработки отходов внутри клетки.

За последние 10 лет научное сообщество перешло от упрощенной картины — согласно которой метформин улучшает уровень глюкозы в крови за счет активации AMPK в печени — к гораздо более сложной картине, отражающей множественные механизмы действия препарата. Как заключают авторы: «Требуется дополнительная работа, чтобы по-настоящему понять, как этот препарат действует в своей целевой группе населения: пациентах с сахарным диабетом 2 типа».

Происхождение метформина: от средневекового растительного средства

Метформин имеет необычную историю происхождения по сравнению с большинством современных лекарств. Он получен из природного продукта под названием галегин, который добывают из растения Galega officinalis (также известного как козлятник лекарственный или французская сирень). Это растение использовалось в траволечении в средневековой Европе задолго до появления современной фармацевтической промышленности.

Галегин был протестирован как средство, снижающее уровень глюкозы, на людях в 1920-х годах, но оказался слишком токсичным. Примерно в то же время были впервые синтезированы и протестированы два синтетических производных галегина — метформин и фенформин. Однако они не были внедрены в клиническую практику до 1950-х годов. Позже фенформин был отозван из лечения диабета в большинстве стран из-за опасного побочного эффекта — лактоацидоза (накопления молочной кислоты в организме).

Химически галегин представляет собой изопрениловое производное гуанидина, тогда как метформин (диметилбигуанид) и фенформин (фенэтилбигуанид) являются бигуанидами — соединениями, содержащими две связанные молекулы гуанидина с дополнительными химическими заместителями.

В отличие от большинства современных лекарств, метформин не разрабатывался для воздействия на определенный путь или механизм заболевания. Он был признан безопасной и эффективной терапией до того, как стали возможными детальные исследования механизмов действия, и несмотря на 60 лет клинического применения, его молекулярные механизмы действия остаются предметом жарких дискуссий.

Как метформин перемещается по организму

Понимание того, как метформин ведет себя в организме, необходимо для понимания его механизма действия. Когда люди принимают метформин быстрого высвобождения перорально, примерно 70% дозы всасывается из тонкого кишечника, а остальная часть проходит в толстый кишечник, после чего выводится с калом. Метформин выводится с мочой в неизменном виде, о продуктах его распада (метаболитах) данных нет.

Концентрации метформина в плазме крови человека обычно находятся в низком микромолярном диапазоне — например, 8–24 мкмоль/л. Однако концентрации в тощей кишке (части тонкого кишечника) в 30–300 раз выше, чем в крови.

Недавнее исследование с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с радиоактивно меченой формой метформина ([11C]метформин) показало, что после перорального приема метформин накапливается в высоких концентрациях в кишечнике, печени, почках и мочевом пузыре — что отражает путь его выведения, — при этом медленное накопление наблюдается только в мышцах. В этом исследовании соотношение активности ткани печени к системной крови составляло примерно 5 после перорального приема, что демонстрирует достижение гораздо более высоких концентраций метформина в печени по сравнению с плазмой крови. Экстраполируя данные о системных концентрациях, исследователи оценивают, что печеночные концентрации после перорального приема составляют примерно 50–100 мкмоль/л.

У крыс, получавших метформин внутривенно, накопление также наблюдалось в поджелудочной железе и жировой ткани (жировой ткани) при концентрации, примерно вдвое меньшей, чем в печени. Данные о фармакокинетике у человека указывают на печень, почки и кишечник как на основные органы-мишени метформина. В данном обзоре авторы сосредотачиваются преимущественно на печени и кишечнике, особенно в отношении полезных воздействий метформина на метаболизм и воспаление.

Метформин и печень: традиционный взгляд

Традиционно считается, что метформин действует на печень, улучшая уровень глюкозы в крови, и несколько линий доказательств поддерживают эту точку зрения.

Во-первых, у мышей, лишенных органического катионного транспортера 1 (OCT1) — белка, который переносит метформин в клетки печени, — метформин неэффективен для улучшения уровня глюкозы в крови после диеты с высоким содержанием жиров. Без OCT1 печень поглощает мало или совсем не поглощает метформин, и гипогликемический эффект препарата теряется.

Во-вторых, исследования с использованием меченых веществ у людей показывают, что метформин снижает продукцию глюкозы в печени, оказывая минимальное влияние на периферийный инсулин-опосредованный захват глюкозы (способность мышц и других тканей поглощать сахар из крови в ответ на действие инсулина). Однако при анализе только исследований с плацебо-контролем влияние метформина на эндогенную продукцию глюкозы (ЭПГ) не было значимым, если для «корректировки» измерения ЭПГ не использовались сопутствующие лекарственно-индуцированные снижения уровня инсулина в плазме. Это предполагает, что эффект на печень может быть более тонким, чем считалось ранее.

В-третьих, многочисленные исследования на гепатоцитах мышей (клетках печени) и трансгенных мышах предоставляют доказательства роли метформина в снижении печеночного глюконеогенеза (образования новой глюкозы печенью) и/или улучшении чувствительности к инсулину.

Митохондриальная связь: как метформин влияет на клеточную энергию

Чтобы понять эффекты метформина на клеточном уровне, полезно знать немного о митохондриях — крошечных структурах внутри клеток, которые действуют как электростанции, генерируя энергетическую молекулу АТФ (аденозинтрифосфат), обеспечивающую энергию для почти всех клеточных процессов.

Глюконеогенез — энергозатратный процесс: он потребляет шесть эквивалентов АТФ на каждую молекулу синтезированной глюкозы. Это означает, что клеткам печени (гепатоцитам) необходимо балансировать их потребность в АТФ с ее поставкой, при этом поставка обеспечивается преимущественно митохондриями.

Метформин накапливается внутри митохондрий в концентрациях, в 1000 раз более высоких, чем во внеклеточной (вне клетки) среде. Это происходит потому, что метформин несет положительный заряд, а мембранные потенциалы как плазматической мембраны, так и внутренней мембраны митохондрий (положительные снаружи) направляют метформин в клетку, а затем в митохондрии.

Наиболее интенсивно изученным митохондриальным действием метформина является ингибирование комплекса I дыхательной цепи — первого белкового комплекса в цепи реакций, производящих АТФ. Это ингибирование подавляет производство АТФ.

Постоянной критикой этого механизма была необходимость высоких внеклеточных концентраций (в миллимолярном диапазоне) для наблюдения быстрых эффектов. Однако авторы отмечают, что более низкие концентрации метформина (50–100 мкмоль/л) действительно ингибируют комплекс I в клетках гепатомы крыс H4IIE после нескольких часов воздействия. Эта задержка была объяснена медленным поглощением метформина митохондриями, что недавно было экспериментально подтверждено.

Интересно, что некоторые исследования не обнаруживают никаких изменений в соотношении АДФ:АТФ после лечения метформином, хотя такие изменения можно наблюдать при использовании фенформина. В клетках, осуществляющих глюконеогенез, сопутствующее подавление этого энергозатратного пути может объяснять умеренное влияние на соотношение АДФ:АТФ. Другие последствия ингибирования дыхательной цепи помимо снижения производства АТФ — такие как изменения соотношения НАД+:НАДН (молекул, участвующих в клеточном переносе энергии) — также могут способствовать эффектам метформина на глюконеогенез.

Альтернативная митохондриальная мишень: mGPD

Недавно была предложена альтернативная митохондриальная мишень метформина. Эндогенная продукция глюкозы (преимущественно печенью) была ингибирована всего через 1 час внутривенного введения метформина крысам. Это сопровождалось увеличением соотношения лактат:пируват, что указывает на проблему реокисления цитозольного НАДН (молекулы, участвующей в энергетическом обмене).

Глицерофосфатный шунт — одна из двух систем, переносящих восстановительные эквиваленты из цитозоля в митохондрию для реокисления. В бесклеточных анализах было обнаружено, что метформин ингибирует митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу (mGPD), ключевой компонент этого шунта.

В поддержку этого механизма введение мышей антисмысловых олигонуклеотидов против mGPD (которые блокируют производство белка) или использование глобального нокаута у мышей (генетически модифицированных мышей, лишенных этого гена) снизило ЭПГ и полностью устранило эффекты метформина на уровень глюкозы в плазме и ЭПГ.

Однако, как обсуждали другие исследователи, ингибирование только глицерофосфатного шунта может быть недостаточным для устойчивого влияния на глюконеогенез, поскольку малат/аспартатный шунт (другая система, переносящая восстановительные эквиваленты) будет компенсировать этот эффект, если только мембранный потенциал митохондрий (поддерживаемый дыхательной цепью) также не станет подавленным. Таким образом, относительный вклад ингибирования mGPD и ингибирования комплекса I в гипогликемическом действии метформина все еще должен быть установлен, как и возможная роль его менее изученных эффектов на свойства мембраны и на взаимодействия и окисление меди, связанной с аминокислотами.

АМФК: клеточный сенсор энергии и ключевой партнер метформина

Ингибирование функции митохондрий также может объяснить способность метформина активировать важнейший клеточный сенсор энергии, называемый АМФ-активируемой протеинкиназой (АМФК).

АМФК действует как клеточный индикатор уровня топлива. Когда он активируется увеличением соотношений АМФ:АТФ и АДФ:АТФ — показателей того, что энергетический баланс клетки нарушен — АМФК работает над восстановлением энергетического гомеостаза двумя способами:

• Включение катаболических путей, генерирующих АТФ (расщепление питательных веществ для получения энергии)
• Выключение анаболических процессов, потребляющих АТФ (накопление внутриклеточных запасов питательных веществ)

Поскольку метформин вызывает переход от синтеза внутриклеточных запасов питательных веществ к их расщеплению, идея о том, что АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК) может участвовать в действии метформина, стала привлекательной. В 2001 году было впервые сообщено об активации метформином АМФК в гепатоцитах крыс и in vivo в печени крыс.

Хотя для наблюдения активации АМФК после кратковременного (1 час) воздействия на клетки требовались высокие концентрации (500 мкмоль/л) метформина, значимые эффекты наблюдались при инкубации в течение гораздо более длительного времени с использованием лишь 20 мкмоль/л метформина — концентрации, более соответствующей уровням препарата, обнаруженным в воротной вене (сосуде, по которому кровь от органов пищеварения поступает в печень).

В поддержку идеи о том, что бигуаниды действуют за счет увеличения внутриклеточных соотношений АМФ:АТФ и АДФ:АТФ, было показано, что АМФК не активируется ни метформином, ни фенформином в клетках, экспрессирующих мутантную форму АМФК, нечувствительную к изменениям уровня АМФ или АДФ.

Однако АМФК также может активироваться при голодании по глюкозе и при низких концентрациях метформина посредством другого механизма — с участием образования комплекса с белками Axin и LAMTOR1 (адаптор поздних эндосом/лизосом, активатор MAPK и mTOR 1), причем последний является лизосомальным белком. Таким образом, метформин может также активировать АМФК через механизм, включающий лизосому (центр утилизации отходов и рециклинга клетки), а не митохондрию. Это добавляет еще один уровень сложности в картину происходящего.

АМФК-зависимые и АМФК-независимые эффекты на продукцию глюкозы

Одним из ключевых вопросов в исследованиях метформина было: какие из его эффектов зависят от АМФК, а какие — нет?

Первым разработанным фармакологическим активатором АМФК стало соединение под названием AICAR (5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеозид). AICAR проникает в клетки и фосфорилируется до нуклеотида под названием ZMP (5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид 5′-монофосфат), который имитирует все эффекты АМФ на систему АМФК.

Обнаружение того, что AICAR снижает экспрессию глюконеогенных ферментов PEPCK (фосфоенолпируваткарбоксикиназа) и G6Pase (глюкозо-6-фосфатаза), первоначально поддерживало идею о том, что активация АМФК может быть ответственна за способность метформина ингибировать печеночную продукцию глюкозы.

Однако есть важное уточнение: ZMP также модулирует другие ферменты, чувствительные к АМФ, такие как фруктозо-1,6-бисфосфатаза — ключевой фермент глюконеогенеза, аллостерически ингибируемый (то есть его активность напрямую блокируется) как АМФ, так и ZMP.

АМФК-независимые острые эффекты

Убедительные доказательства наличия АМФК-независимых эффектов были получены в экспериментах с генетически модифицированными мышами. Острое лечение метформином или AICAR одинаково хорошо ингибировало продукцию глюкозы в гепатоцитах как контрольных мышей, так и мышей, лишенных обеих каталитических субъединиц АМФК в печени. Метформин также остро улучшал толерантность к глюкозе у обоих штаммов мышей. Метформин действительно увеличивал внутриклеточные соотношения АМФ:АТФ в гепатоцитах, что согласуется с ингибированием дыхательной цепи.

Эти выводы предполагают, что острое ингибирование продукции глюкозы метформином или AICAR, вероятно, было обусловлено ингибированием фруктозо-1,6-бисфосфатазы АМФ или ZMP соответственно. Однако экспрессия матричной РНК (мРНК), кодирующей G6Pase и PEPCK, также снижалась под воздействием AICAR и метформина как в контрольных, так и в гепатоцитах с нокаутом АМФК, что предполагает возможность того, что влияние на экспрессию генов также может быть независимым от АМФК.

Потенциальное объяснение этому было предложено в отчете о том, что аденилатциклаза — фермент, генерирующий цАМФ (ключевую сигнальную молекулу) в ответ на гормон голодания глюкагон в гепатоцитах мышей, — так же, как и фруктозо-1,6-бисфосфатаза, ингибируется АМФ. Таким образом, сам АМФ может оказывать дополнительное АМФК-независимое действие: снижая уровень цАМФ и тем самым уменьшая экспрессию глюконеогенных ферментов.

Недавно другая группа предложила АМФК-зависимый механизм, посредством которого метформин снижает уровень цАМФ. Обработка гепатоцитов мышей более специфичным активатором АМФК снизила индуцированную глюкагоном концентрацию цАМФ. Это было связано с прямой фосфорилированием АМФК специфического фермента под названием цАМФ-специфическая 3′,5′-циклическая фосфодиэстераза 4B (PDE4B), что запускает распад цАМФ.

Таким образом, хотя споры продолжаются, кажется достоверным, что некоторые острые эффекты метформина на печеночную продукцию глюкозы являются АМФК-независимыми, и одним из вероятных объяснений этого является ингибирование фруктозо-1,6-бисфосфатазы АМФ.

АМФК-зависимые долгосрочные эффекты

Одним из основных долгосрочных клинически значимых эффектов метформина является повышение чувствительности печени к инсулину, и исследования на мышах предполагают, что этот эффект опосредован АМФК.

АМФК остро ингибирует синтез жиров и активирует окисление жиров в печени путем прямого фосфорилирования (добавления химической фосфатной группы) двух изоформ фермента под названием ацетил-КоА карбоксилаза (ACC1 и ACC2) в эквивалентных сериновых остатках.

Чтобы проверить важность этой специфической фосфорилирования, исследователи создали мышей с «нокаутом-ин» (knock-in), в которых оба остатка серина были заменены на нефосфорилируемые остатки аланина (ACC1-S79A и ACC2-S212A). В соответствии с предсказанием, что это усилит синтез жиров и снизит их окисление, эти мыши — хотя и не были тучными — имели повышенные уровни диацилглицерола и триацилглицеролов (видов жиров) в печени и мышцах.

Последствия этого накопления жира были поразительными:

• Гипергликемия (высокий уровень сахара в крови)
• Гиперинсулинемия (высокий уровень инсулина в крови)
• Нарушение толерантности к глюкозе (ухудшенная способность перерабатывать сахар)
• Инсулинорезистентность (плохая реакция клеток организма на инсулин)

Эти эффекты присутствовали даже тогда, когда мышей кормили обычным рационом. Когда контрольных мышей перевели на диету с высоким содержанием жиров на 6 недель, они стали такими же гипергликемичными и имели такую же непереносимость глюкозы, как и мыши с «нокаутом-ин».

Самое показательное открытие было сделано, когда обе группы лечили метформином в течение 6 недель:

• Метаболические показатели контрольных мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, существенно улучшились при лечении метформином.
• Метаболические показатели мышей с «нокаутом-ин» остались полностью неизменными под воздействием метформина.

Эти интригующие результаты предполагают, что метформин повышает чувствительность к инсулину — по крайней мере, у мышей — за счет фосфорилирования ACC1 и ACC2. Поскольку фосфорилирование ACC отменяется при нокауте AMPK, долгосрочные эффекты метформина по повышению чувствительности к инсулину, по-видимому, полностью опосредованы AMPK.

Метформин и кишечник: Растущий фокус внимания

Уже давно известно, что кишечник может быть органом-мишенью для метформина. Препарат усиливает анаэробный метаболизм глюкозы (расщепление сахара без участия кислорода) в энтероцитах (клетках слизистой оболочки кишечника), что приводит к снижению общего всасывания глюкозы и увеличению доставки лактата в печень.

Несколько недавних исследований привели к renewed интересу к кишечнику как к основному месту действия метформина. Три линии доказательств подчеркивают, что печень может быть не так важна для действия метформина у людей с сахарным диабетом 2 типа, как это обычно предполагается:

1. Глюкозоснижающий эффект метформина можно объяснить лишь частично снижением продукции глюкозы печенью (EGP), что предполагает наличие других механизмов снижения уровня глюкозы.
2. Генетические исследования у людей установили, что варианты потери функции в гене SLC22A1 (кодирующем OCT1), которые снижают печеночный захват метформина, не влияют на эффективность метформина по снижению HbA_1c (долгосрочного маркера контроля уровня сахара в крови) у лиц с сахарным диабетом 2 типа.
3. Формула пролонгированного высвобождения метформина, которая задерживается преимущественно в кишечнике, с минимальным системным всасыванием, столь же эффективна для снижения уровня глюкозы в крови, как и стандартная формула немедленного высвобождения у лиц с сахарным диабетом 2 типа.

Как метформин действует на кишечник?

Существует несколько предложенных механизмов того, как метформин влияет на метаболизм глюкозы через воздействие на кишечник:

Увеличение утилизации глюкозы кишечником. Метформин увеличивает использование глюкозы самим кишечником — эффект, видимый при ПЭТ-визуализации. У пациентов, получающих метформин, наблюдается значительное поглощение фтордезоксиглюкозы (FDG) в кишечнике, особенно в толстой кишке. Недавнее исследование на мышах установило, что поглощение FDG в толстой кишке не увеличивалось после 48 часов лечения метформином, но увеличивалось после 30 дней лечения. Этот эффект сохранялся даже после периода отмены препарата длительностью 48 часов (перерыва в приеме лекарства). Увеличение поглощения FDG сопровождалось увеличением фосфорилирования AMPK. Примечательно, что этот эффект наблюдался только в энтероцитах толстой кишки, где люминальная глюкоза (глюкоза в содержимом кишечника) была практически полностью отсутствует — что предполагает, что метформин увеличивает поглощение и метаболизм глюкозы из кровотока в толстой кишке.

Повышенная секреция ГПП-1. Метформин также может влиять на метаболизм глюкозы за счет увеличения секреции глюкагоноподипептида-1 (ГПП-1) — важного кишечного гормона, который стимулирует высвобождение инсулина и подавляет аппетит. Этот эффект описан для обеих форм метформина: немедленного высвобождения и пролонгированного действия.

Взаимодействие между кишечником, мозгом и печенью. У крыс был выявлен еще один интригующий механизм, опосредованный кишечником. Он включает путь, связывающий воздействие метформина на двенадцатиперстную кишку с подавлением выработки глюкозы печенью. Сигнал передается через ядро одиночного пути (область в стволе мозга) и вагусные эфференты (нервные волокна блуждающего нерва) посредством активации АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) и рецепторов ГПП-1. Это «взаимодействие между кишечником, мозгом и печенью» представляет собой совершенно новый взгляд на механизм действия метформина.

Изменение микробиома кишечника. Последний потенциальный механизм, опосредованный кишечником, связан с изменениями триллионов бактерий, обитающих в кишечнике (микробиом). Это описано ниже в контексте воспаления, однако то, как именно это способствует снижению уровня глюкозы и желудочно-кишечным побочным эффектам метформина, остается неизвестным.

Непереносимость метформина и пищеварительные побочные эффекты

Лечение метформином часто сопровождается желудочно-кишечными (ЖКТ) побочными эффектами, затрагивающими 20–30% пациентов. Тяжелые побочные эффекты приводят к отмене метформина примерно у 5% пациентов. Для многих пациентов эти проблемы с пищеварением являются основным препятствием для продолжения приема препарата.

Механизм, посредством которого метформин вызывает желудочно-кишечные побочные эффекты, остается неясным. Однако существует ряд возможных объяснений:

• Высокие локальные концентрации: Побочные эффекты могут быть просто связаны с очень высокой концентрацией метформина в энтероцитах кишечника. Это объясняет, почему препараты пролонгированного действия, которые медленно высвобождаются и снижают локальную концентрацию метформина в просвете кишечника, уменьшают непереносимость со стороны ЖКТ.
• Участие серотонина: Метформин может влиять на передачу сигналов серотонина — либо стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток (специализированных клеток слизистой оболочки кишечника), либо уменьшая транспорт серотонина посредством переносчика серотонина (SERT), что приводит к увеличению концентрации серотонина в просвете кишечника («гормона хорошего настроения», который также выполняет важные функции в кишечнике).
• Генетические факторы: Генетические исследования выявили ключевую роль OCT1 и SERT в опосредовании непереносимости метформина.
• Изменения микробиома: Третьим потенциальным механизмом непереносимости может быть воздействие метформина на кишечный микробиом.

Авторы отмечают, что необходимы дальнейшие исследования для установления механизмов непереносимости метформина, так как это позволит разработать подходы к снижению или предотвращению неприятных побочных эффектов этого препарата. Например, исследования, указывающие на роль OCT1 в непереносимости метформина, поддерживают подход, при котором следует избегать препаратов, взаимодействующих с OCT1, — таких как ингибиторы протонной помпы (распространенные препараты для снижения кислотности желудка) — у лиц, испытывающих желудочно-кишечные побочные эффекты при приеме метформина.

Воспаление, старение и микробиом: неожиданные новые связи

У крошечной круглой черви Caenorhabditis elegans метформин увеличивает продолжительность жизни за счет воздействия на рост кишечной микрофлоры. Это открытие согласуется с увлекательной концепцией: метформин может косвенно влиять на метаболизм хозяина, изменяя популяцию бактерий, обитающих в кишечнике.

Недавние исследования в этой области принесли заметные результаты:

• В исследованиях на животных метформин увеличил популяцию видов Akkermansia в кишечнике. Это было связано со снижением воспаления жировой ткани.
• По данным из разных стран, наиболее последовательными эффектами на микробиом были увеличение видов Escherichia и Akkermansia и уменьшение видов Intestinibacter.
• Эта работа подчеркивает, что изменения микробиома при сахарном диабете 2 типа преимущественно связаны с самим метформином, а не с сахарным диабетом 2 типа как таковым.

Однако то, являются ли изменения микробиома причиной или следствием терапевтического эффекта, все еще требует дальнейшего изучения.

Метформин также, по-видимому, оказывает прямое воздействие на воспаление. Это включает влияние на сигнальный путь NF-κB (белковый комплекс, контролирующий активность генов, участвующих в воспалении) и на дифференцировку моноцитов (типа лейкоцитов) в макрофаги (клетки, поглощающие и переваривающие клеточный мусор и патогены). Метформин подавляет выработку провоспалительных цитокинов (воспалительных сигнальных молекул) этими макрофагами.

В соответствии с его противовоспалительным действием, метформин подавляет соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) при сахарном диабете 2 типа. NLR является маркером воспаления, который в последнее время привлек внимание. Эти выводы подтверждаются наблюдательными исследованиями крови, показывающими подавление NLR у людей с сахарным диабетом 2 типа, а также рандомизированными плацебо-контролируемыми испытаниями, демонстрирующими подавление цитокинов, включая C-C мотивный хемокин 11 (CCL11, также известный как эотаксин-1), при лечении метформином.

Что это означает для пациентов: клинические последствия

Итак, что же означает вся эта сложная наука для пациента, принимающего метформин? Выявляются несколько важных практических последствий:

1. Метформин действует через несколько путей, а не только один. Это хорошая новость для пациентов, поскольку она означает, что препарат может быть эффективным даже в том случае, если один из путей работает неоптимально. Даже пациенты с генетическими вариациями, снижающими всасывание метформина в печень, по-прежнему получают полную пользу от снижения уровня сахара в крови — вероятно, потому, что кишечник и другие механизмы берут на себя компенсацию.
2. Кишечник является основным мишенью, а не только печень. Тот факт, что пролонгированная форма метформина, которая в значительной степени задерживается в кишечнике, столь же эффективна, как и стандартная форма немедленного высвобождения, подтверждает, что пациенты получают пользу от действия метформина на кишечник. Эти знания уже используются для разработки форм с меньшим количеством побочных эффектов.
3. У желудочно-кишечных (ЖКТ) побочных эффектов есть идентифицируемые причины. 20–30% пациентов, испытывающих ЖКТ-побочные эффекты, и около 5%, которым приходится прекратить прием препарата, могут получить пользу от таких стратегий, как переход на пролонгированные формы или избегание лекарств, взаимодействующих с OCT1 (таких как ингибиторы протонной помпы).
4. Связь с микробиомом может открыть новые возможности. Обнаружение того, что метформин значительно изменяет кишечные бактерии — увеличивая количество полезных видов Akkermansia, — предполагает, что часть пользы от препарата может исходить от его воздействия на микробное сообщество в кишечнике. Это может привести к появлению новых стратегий лечения в будущем.
5. Противовоспалительные эффекты могут способствовать более широкой пользе для здоровья. Способность метформина подавлять воспаление (снижая уровень NLR и воспалительных цитокинов) может помочь объяснить его пользу, выходящую за рамки контроля уровня глюкозы, включая потенциальное влияние на сердечно-сосудистое здоровье, профилактику рака и старение.

Ограничения исследования: что нам все еще неизвестно

Авторы открыто указывают на ограничения текущих знаний:

• Значительная часть доказательств получена в моделях на животных. Многие из механизмов, выявленных в исследованиях, основаны на изучении мышей, крыс или клеточных культур. Хотя это мощные исследовательские инструменты, они не всегда точно отражают то, как препарат действует у людей с сахарным диабетом 2 типа.
• Вопрос дозировки. Во многих лабораторных экспериментах использовались концентрации метформина, значительно превышающие те, которые достигаются в плазме человека (8–24 мкмоль/л). Хотя считается, что концентрации в печени выше (50–100 мкмоль/л), значимость некоторых результатов in vitro для реальной терапии остается предметом дискуссий.
• Острые versus хронические эффекты. В обзоре подчеркиваются четкие различия между острым и хроническим приемом метформина. Большинство пациентов принимают метформин хронически (длительное время), а относительный вклад различных механизмов с течением времени все еще изучается.
• Множество потенциальных мишеней. Относительный вклад ингибирования комплекса I, ингибирования mGPD, активации AMPK, лизосомальной сигнализации и кишечных механизмов в общий сахароснижающий эффект метформина все еще не определен.
• Микробиом: причина или следствие? Хотя метформин явно изменяет микробиом кишечника, требует дальнейшего изучения, являются ли эти изменения причиной или следствием его терапевтической пользы.
• Побочные эффекты все еще плохо изучены. Несмотря на то, что это является серьезной клинической проблемой, механизмы желудочно-кишечной непереносимости до конца не установлены.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этом обзоре и текущих клинических знаниях, вот практические рекомендации для пациентов, принимающих или рассматривающих возможность приема метформина:

1. Не теряйте надежду, если кажется, что метформин действует не через один единственный механизм. Эффективность препарата обусловлена несколькими дополнительными действиями в печени, кишечнике и иммунной системе.
2. Если вы испытываете пищеварительные побочные эффекты, обсудите с вашим лечащим врачом возможность перехода на пролонгированную (пролонгированного высвобождения) форму. Исследования показывают, что такие формы снижают локальную концентрацию препарата в кишечнике и связаны с меньшей желудочно-кишечной непереносимостью, оставаясь столь же эффективными для снижения уровня глюкозы в крови.
3. Пересмотрите другие ваши лекарства. Если вы принимаете ингибиторы протонной помпы (при изжоге или язвах желудка) и испытываете желудочно-кишечные побочные эффекты при приеме метформина, поговорите со своим врачом. Взаимодействие может быть связано с OCT1 — транспортером, участвующим как во всасывании метформина, так и в его непереносимости.
4. Поймите, что воздействие на желудочно-кишечный тракт является частью пользы. Действия метформина на ЖКТ — включая секрецию ГПП-1 и изменения микробиома — теперь признаны основными факторами его эффективности в снижении уровня глюкозы, а не просто побочными эффектами, которые нужно терпеть.
5. Будьте в курсе событий. Исследования механизмов действия метформина продолжаются, и лучшее понимание того, как работает препарат, уже приводит к созданию улучшенных формуляций и стратегий по снижению побочных эффектов.
6. Никогда не прекращайте прием метформина и не изменяйте дозировку без консультации с вашим лечащим врачом. Хотя данный обзор фокусируется на механизмах действия, клинические решения об использовании метформина всегда должны приниматься совместно с вашей медицинской командой.

Часто задаваемые вопросы

Как метформин снижает уровень сахара в крови?

Метформин снижает уровень сахара в крови за счет нескольких механизмов. Он уменьшает выработку глюкозы печенью, увеличивает использование глюкозы кишечником, усиливает секрецию гормона ГПП-1, изменяет состав кишечной микрофлоры и влияет на клеточные энергетические пути. Эти дополнительные механизмы вместе помогают контролировать уровень сахара в крови, даже если один из путей работает не оптимально.

Почему метформин вызывает желудочно-кишечные побочные эффекты?

Желудочно-кишечные побочные эффекты возникают у 20–30% пациентов и являются настолько серьезными, что около 5% из них прекращают прием препарата. Возможные причины включают очень высокие концентрации метформина в клетках кишечника, влияние на серотониновую сигнализацию, генетические факторы, связанные с OCT1 и транспортерами серотонина, а также изменения кишечной микрофлоры. Препараты пролонгированного действия часто снижают эти побочные эффекты.

Эффективен ли метформин только за счет воздействия на печень?

Нет. Кишечник является важной мишенью. Форма метформина с замедленным высвобождением, которая в основном остается в кишечнике, снижает уровень глюкозы в крови так же эффективно, как стандартная форма с немедленным высвобождением. Кроме того, люди с генетическими вариантами, снижающими захват препарата печенью, все равно получают полную пользу для контроля уровня сахара в крови, вероятно, потому что механизмы воздействия на кишечник и другие пути компенсируют это.

Может ли метформин изменить мою кишечную микрофлору?

Да. Исследования показывают, что метформин изменяет микробиом кишечника, наиболее последовательно увеличивая количество видов Akkermansia и Escherichia и уменьшая количество видов Intestinibacter. Эти изменения микробиома связаны в основном с самим метформином, а не с сахарным диабетом 2 типа. То, являются ли эти изменения причиной или следствием пользы от препарата, все еще изучается.

Обладает ли метформин противовоспалительным действием?

Исследования предполагают, что метформин подавляет воспаление. Он снижает уровень провоспалительных цитокинов от макрофагов и уменьшает соотношение нейтрофилов к лимфоцитам — маркер воспаления, при сахарном диабете 2 типа. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало подавление цитокина CCL11 при лечении метформином. Эти эффекты могут способствовать пользе для здоровья помимо контроля уровня глюкозы.

Что мне делать, если у меня возникают проблемы с желудком из-за метформина?

Обсудите с вашим лечащим врачом возможность перехода на форму пролонгированного действия; исследования показывают, что такие формы снижают локальную концентрацию в кишечнике и связаны с меньшей желудочно-кишечной непереносимостью, оставаясь при этом столь же эффективными. Если вы также принимаете ингибиторы протонной помпы и испытываете побочные эффекты, поговорите со своим врачом, так как может быть задействовано лекарственное взаимодействие.

Основан ли метформин на растительном лекарстве?

Метформин получен из галегина, природного соединения растения Galega officinalis, также известного как козлятник лекарственный или французская сирень. Это растение использовалось в средневековой европейской фитотерапии. Галегин тестировался в 1920-х годах, но был слишком токсичным. Позже были синтезированы метформин и фенформин; фенформин был снят с производства из-за риска лактоацидоза.

Мой врач назначил мне метформин при сахарном диабете 2 типа, но у меня проблемы с желудком. Стоит ли получить второе мнение о моем лечении?

Если вы испытываете желудочно-кишечные побочные эффекты от метформина, второе мнение поможет вам рассмотреть альтернативы. Исследования показывают, что у 20–30% пациентов возникают проблемы с ЖКТ, и около 5% прекращают прием препарата. Форма пролонгированного действия может снизить эти побочные эффекты, оставаясь при этом столь же эффективной. Кроме того, если вы принимаете ингибиторы протонной помпы, лекарственное взаимодействие может усугубить непереносимость. Второе мнение позволит пересмотреть ваш список лекарств и предложить корректировки. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Источник информации

Original article title: REVIEW The mechanisms of action of metformin

Authors: Graham Rena, D. Grahame Hardie, and Ewan R. Pearson

Journal: Diabetologia (2017) 60:1577–1585

DOI: 10.1007/s00125-017-4342-z

Published: Received 28 March 2017; Accepted 19 April 2017; Published online: 3 August 2017

Affiliations: Division of Molecular & Clinical Medicine, School of Medicine, University of Dundee, Dundee, UK; and Division of Cell Signalling & Immunology, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, UK

Access: This article is an open access publication under the terms of the Creative Commons licence.

Эта статья, написанная доступным языком для пациентов, основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет профессиональную медицинскую консультацию. Всегда обращайтесь к своему врачу по любым вопросам, касающимся ваших лекарств или плана лечения.