Метформин: Раскрытие секретов самого назначаемого в мире препарата для лечения диабета и его потенциала для терапии других заболеваний

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Метформин вкратце: что вам нужно знать
• Как проводился данный обзор
• Где действует метформин: новая карта органов-мишеней
• Как метформин действует на клеточном уровне
• Метформин и ваша кишечная микрофлора
• Метформин и иммунная система
• Метформин, GDF15 и контроль массы тела
• Метформин и COVID-19: результаты клинических испытаний
• Перепрофилирование метформина: рак, старение и воспаление
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Метформин действует в кишечнике, печени, бурой жировой ткани и иммунных клетках, а не только в печени.
• Клинические испытания не показали пользы метформина для лечения COVID-19 на ранних стадиях.
• Метформин может вызывать умеренную потерю веса через GDF15, но эффекты варьируются.
• Во время беременности долгосрочный рост детей был схожим как при воздействии метформина, так и без него.
• Новые исследования выявили лизосомы в качестве мишени при терапевтических концентрациях препарата.

Почему это исследование важно

Метформин (1,1-диметилбигуанида гидрохлорид) является наиболее часто используемым препаратом для снижения уровня глюкозы за последние 60 лет. В настоящее время он считается терапией первой линии для лиц с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа (СД2Т) в большинстве клинических рекомендаций по всему миру. Несмотря на широкое применение, ученые признают, что механизмы, лежащие в основе его терапевтического действия, сложны и до конца не изучены.

Препарат имеет впечатляющую историю применения. Его долгосрочная безопасность и эффективность хорошо задокументированы, а также он предлагает несколько важных преимуществ: низкий риск гипогликемии (опасно низкого уровня сахара в крови), кардиоваскулярную пользу, снижение смертности, аддитивный или синергический эффекты при сочетании с другими лекарствами, низкую стоимость и широкую доступность. Метформин также умеренно снижает набор массы тела, возможно, через гормон под названием фактор роста и дифференцировки 15 (GDF15).

Возможно, самым поразительным является масштаб его применения: более 200 миллионов пациентов во всем мире ежедневно принимают метформин, как в монотерапии, так и в комбинации с сульфонилмочевиной или ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Обычная доза составляет 0,5–2,5 грамма в день (в виде таблеток немедленного или пролонгированного высвобождения), что обеспечивает эффективный долгосрочный контроль уровня сахара в крови с заметным улучшением показателя HbA_1c (мера среднего уровня сахара в крови за 2–3 месяца).

Метформин вкратце: что вам нужно знать

Метформин относится к классу препаратов, называемых бигуанидами, — синтетическому соединению, состоящему из двух связанных молекул гуанидина. Вот основные фармакологические факты, определяющие поведение препарата в вашем организме:

• Всасывание: Метформин преимущественно всасывается в верхнем отделе тонкого кишечника и демонстрирует фармакокинетику типа «переворот-перевертыш» (flip–flop), что означает, что всасывание происходит медленнее, чем выведение, в результате чего биодоступность при пероральном приеме ограничена.
• Химические свойства: Это основное, гидрофильное (любящее воду) вещество со значением pK_a 11,5, существующее в виде органического катиона при нормальной кислотности организма.
• Транспорт: Распределение препарата зависит от специфических транспортных белков, включая транспортеры органических катионов (OCT), плазматический мембранный переносчик моноаминов (PMAT) и белки выведения мультилекарственных средств и токсинов (MATE).
• Период полувыведения: Период полувыведения метформина в плазме короткий — от 2 до 6 часов, что приводит к достижению стационарной концентрации в плазме примерно 4–15 мкМ (0,5–2,0 мкг/мл) у пациентов с СД2Т.
• Накопление в тканях: Метформин накапливается в нескольких тканях, включая опухоли, в концентрациях, значительно превышающих плазменные. Это поднимает важные вопросы о том, какие концентрации действительно релевантны для лабораторных исследований.

Используя передовую визуализацию с ПЭТ-КТ сканированием метформина, меченного изотопом 11C, у людей исследователи обнаружили наибольшее накопление препарата в желудочно-кишечном тракте, печени и почках. Однако текущее разрешение методов визуализации недостаточно для точного определения того, где именно внутри клеток концентрируется метформин.

Как проводился этот обзор

Это комплексная обзорная статья, опубликованная в Nature Reviews Endocrinology, ведущем рецензируемом журнале. Авторы — Марк Форетц, Бруно Гигас и Бенуа Виолле из Университета Париж-Сити, CNRS, Инсерм, Института Кошен в Париже, Франция, и Лейденского университета медицинских центров в Нидерландах — проанализировали и синтезировали результаты многочисленных исследований, опубликованных в последние годы.

Обзор опирается на предыдущую статью той же команды, опубликованную в 2019 году в том же журнале. Для этого обновления они сосредоточились на отобранных статьях, опубликованных с тех пор, большинство из которых включали доклинические (животные и клеточные) модели, а также интегрировали клинические исследования на людях, изучающие кишечник, иммунную систему, регуляцию веса, исходы при COVID-19 и потенциальные новые применения препарата.

Где действует метформин: новая карта органов-мишеней

На протяжении десятилетий печень считалась основным органом, ответственным за сахароснижающий эффект метформина, главным образом за счет снижения выработки глюкозы печенью (гепатический глюконеогенез). Однако новые данные рисуют более сложную и увлекательную картину.

Печень: важный игрок, но не единственный

Ранние исследования выделяли печень как основное место действия метформина для контроля выработки глюкозы печенью, действующее как через AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK)-зависимые, так и AMPK-независимые механизмы. Однако клинические исследования у пациентов с недавно начавшимся СД2 (продолжительность диабета менее 50 месяцев) и у участников из группы контроля без диабета выявили нечто удивительное: прием метформина был связан с увеличением выработки глюкозы в организме (эндогенной продукции глюкозы). Этот факт указывает на то, что сахароснижающее действие метформина не полностью определяется снижением выработки глюкозы печенью.

Желудочно-кишечный тракт: скрытый источник силы

За последние несколько лет желудочно-кишечный тракт стал основным объектом внимания как дополнительное — или даже альтернативное — место действия метформина. Несколько линий доказательств подтверждают этот сдвиг.

Во-первых, метформин накапливается в кишечнике в концентрациях в 30–300 раз больших, чем в плазме крови, что делает кишечник важным депо метформина как у людей, так и в моделях на животных. Исследователи предложили гипотезу «губки», чтобы объяснить медленное всасывание препарата вдоль желудочно-кишечного тракта в зависимости от дозы. У людей метформин проникает в клетки кишечника (энтероциты) через насыщаемый (ограниченной емкости) транспортный процесс на апикальной (обращенной к просвету) стороне, но его высвобождение через базолатеральную (обращенную к крови) сторону неэффективно из-за отсутствия эффлюксных транспортеров. Это означает, что препарат задерживается и концентрируется внутри кишечных клеток. Часть метформина в просвете кишечника также может проходить между клетками (параллельный транспорт), чтобы попасть в кровоток.

У грызунов и мини-свиней — и это подтверждено у пациентов с СД2 — метформин ингибирует всасывание пищевых углеводов в кишечнике. ПЭТ–КТ визуализация с использованием меченого фтором 18 фтордезоксиглюкозы (FDG, неметаболизируемого аналога глюкозы) показала накопление этого трассера в просвете кишечника у диабетических крыс Гото-Каказакки после однократного перорального приема метформина. Механизм включает временное снижение количества натрий-зависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1) на апикальной мембране энтероцитов в тонкой кишке. Примечательно, что снижение постпрандиальной (после еды) реакции на глюкозу от однократного приема метформина полностью устранялось у мышей, лишенных SGLT1, — но не у мышей, лишенных переносчика глюкозы 2 (GLUT2).

Дополнительные исследования показали, что однократное введение метформина в двенадцатиперстную кишку мини-свиней снижает всасывание глюкозы в кишечнике и увеличивает выделение глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1), гормона, стимулирующего секрецию инсулина. Это предполагает, что замедленное всасывание глюкозы — и воздействие глюкозы на более дистальные участки кишечника — достаточно для запуска секреции GLP1 после пероральной нагрузки глюкозой.

Исследования на людях рассказывают похожую историю. Однократное введение метформина в проксимальный и дистальный отделы тонкой кишки значительно снижало гликемическую (уровень сахара в крови) реакцию на пероральную глюкозу у пациентов с СД2, а также усилило секрецию GLP1. Используя недавно разработанные методы ПЭТ–МРТ с 18F-FDG, исследователи продемонстрировали дозозависимое накопление трассера глюкозы, индуцированное метформин, как в стенке кишечника, так и в просветном пространстве подвздошной и ободочной кишки у пациентов с СД2, принимающих метформин.

Эксперименты на животных с использованием ПЭТ 18F-FDG у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров (HFD), показали, что пероральный прием метформина снижает транспорт глюкозы из просвета проксимального отдела тонкой кишки в кровоток. Интересно, что ПЭТ-визуализация также показала увеличение поглощения глюкозы из крови в желудочно-кишечную систему после острого перорального введения метформина — то есть кишечник действует как «глюкозный поглотитель», вытягивая глюкозу из крови.

Предполагаемая последовательность событий следующая: метформин способствует поглощению глюкозы энтероцитами как из кровотока (через GLUT2 на базолатеральной поверхности), так и из просвета кишечника (через снижение SGLT1 и, возможно, увеличение апикального GLUT2). Он также увеличивает экспрессию GLUT1 в ободочной и подвздошной кишке, что индуцируется транскрипционным фактором ATF4. Попав внутрь энтероцитов, глюкоза подвергается анаэробному метаболизму (брожению), производя лактат и ацетат, которые накапливаются в стенке кишечника и высвобождаются в кровоток.

Это производство кишечного лактата и ацетата устанавливает взаимодействие «кишечник–печень», которое подавляет выработку глюкозы печенью двумя дополнительными механизмами: лактат снижает pH в воротной вене (вена, несущая кровь от кишечника к печени), снижая активность печеночного фермента пируваткарбоксилазы; ацетат модифицирует (ацетилирует) митохондриальные переносчики пирувата 1 и 2 в печени, ингибируя их функцию. Кроме того, производство кишечного лактата может участвовать в «бесполезном цикле «кишечник–печень», который увеличивает расход энергии при длительном лечении метформином, как сообщалось у мышей на диете с высоким содержанием жиров.

Коричневая жировая ткань: мишень, регулирующая температуру

Коричневая жировая ткань (БЖТ) — часто называемая «коричневым жиром» — является высоко метаболически активным органом, наиболее известным своей термогенной ролью, рассеивающей энергию в виде тепла. Растущее число исследований показывает, что БЖТ также способствует регуляции глюкозы во всем организме, что делает ее потенциальной терапевтической мишенью для профилактики и лечения СД2.

Используя ПЭТ-визуализацию с 11C-метформином, исследователи продемонстрировали поглощение метформина в депо БЖТ в межлопаточной области (между лопатками) у мышей через транспортер под названием OCT3. Уровни метформина в БЖТ были сопоставимы с уровнями в почках и кишечнике. Это наблюдение поддерживает идею о том, что БЖТ может быть прямой мишенью для метформина.

В исследованиях на животных лечение метформином увеличивало экспрессию маркеров клеточной пролиферации и дифференцировки в коричневых адипоцитах (клетках коричневого жира) наряду с увеличением массы БЖТ. Оно также увеличивало экспрессию белка, содержащего домен PRdomain 16 — маркера дифференцировки коричневых адипоцитов — и восстанавливало массу и функцию БЖТ у потомства самок мышей с ожирением. Метформин, по-видимому, напрямую воздействует на метаболизм коричневых адипоцитов, способствуя улучшению липидного профиля крови за счет увеличения клиренса триглицеридов ЛПОНП у мышей.

На молекулярном уровне метформин способствует внутриклеточному распаду триглицеридов (липолизу) и окислению жирных кислот в митохондриях в БЖТ за счет увеличения активности гормон-чувствительной липазы и AMPK. Он также повышает экспрессию ферментов, участвующих в окислении жирных кислот, и увеличивает экспрессию генов, связанных с адаптивным термогенезом у грызунов. Тем не менее, метформин оказывает лишь ограниченное влияние на общий расход энергии в большинстве исследований на людях и животных.

Исследователи подчеркнули интригующую ось «кишечная AMPK–микробиота кишечника–БЖТ»: кажется, что AMPK в кишечнике необходима для эффектов метформина на термогенную активность БЖТ путем модуляции кишечных бактерий и снижения циркулирующих уровней бактериального метаболита, называемого метилглиоксалом. Защитные эффекты метформина на БЖТ также изучались в контексте воспаления БЖТ («мета-воспаление»), показав, что он снижает воспаление, способствуя деградации HIF1α (белка, реагирующего на низкий уровень кислорода) в результате снижения потребления кислорода макрофагами внутри БЖТ. Это, в свою очередь, восстанавливает чувствительность БЖТ к воздействию холода у мышей с ожирением.

Как метформин действует на клеточном уровне

Помимо определения органов-мишеней для метформина, исследователи выясняют, с какими структурами внутри клеток (оргеллами) взаимодействует препарат — и картина значительно расширилась.

Митохондрии: классическая мишень

С начала 2000-х годов митохондрии (энергетические станции клеток) считались классической органеллой-мишенью для глюкозоснижающего действия метформина. Известно, что препарат накапливается в матриксе митохондрий и вызывает специфическое, слабое и обратимое ингибирование комплекса I дыхательной цепи митохондрий — критического этапа клеточного энергетического обмена.

Важное исследование, опубликованное в 2023 году, с использованием криоэлектронной микроскопии (техники визуализации замороженных молекул с почти атомарным разрешением) в сочетании с ферментной кинетикой выявило три возможных независимых сайта связывания бигуанидов на различных субъединицах белков комплекса I. Основной ингибирующий сайт расположен в амфипатической (частично гидрофильной, частично липофильной) области канала связывания хинона (Q-канала), рядом с подвижным структурным элементом субъединицы NDUFS7. При связывании бигуанида с этим сайтом предотвращается реактивация деактивированного состояния фермента.

Некоторые исследования на грызунах предполагают альтернативные митохондриальные механизмы, такие как ингибирование митохондриальной глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (mGPDH) или комплекса IV. Однако доказательства в поддержку этих альтернативных сайтов остаются предметом острых дискуссий в научном сообществе.

Лизосомы: недавно открытая мишень

Выявление белков, связывающих метформин и ассоциированных с изолированными лизосомами (центрами переработки и утилизации отходов клетки) в клетках человека и мыши, выделило лизосомы как альтернативную или дополнительную функциональную мишень метформина. В первичных гепатоцитах мыши (клетках печени) низкие концентрации метформина активируют АМФК через путь, включающий лизосомальный комплекс под названием ось PEN2–ATP6AP1. Это открытие предполагает новый механизм действия, который работает при терапевтических концентрациях препарата.

АМФК-зависимые и АМФК-независимые пути

АМФК — это клеточный сенсор энергии: он обнаруживает снижение уровня энергии и переводит клетку в режим энергосбережения. Слабое ингибирование митохондриального комплекса I метформином приводит к небольшому повышению внутриклеточного уровня АМФ (признака энергетического стресса). Это повышение АМФ запускает два важных эффекта:

• Ингибирование АМФ-регулируемых ферментов, участвующих в производстве глюкозы печенью, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза и аденилатциклаза, что напрямую снижает выработку глюкозы печенью.
• Активацию АМФК, клеточного сенсора энергии. Однако исследования показали, что сама активация АМФК не оказывает прямого влияния на производство глюкозы.

Один из важных вопросов касается концентраций препарата, используемых в лабораторных исследованиях. Многие ранние эксперименты использовали супрафармакологические (миллимолярные) концентрации метформина — значительно превышающие те, что достигаются у пациентов. Исследования с клинически релевантными (микромольными) концентрациями показывают, что метформин подавляет выработку глюкозы в первичных гепатоцитах мыши через механизмы, независимые от видимых изменений уровней адениновых нуклеотидов (молекул энергетической валюты). Этот вывод смещает внимание на лизосомальный путь при низких концентрациях как на более физиологически релевантный механизм.

Метформин и ваша кишечная микрофлора

Взаимодействие хозяина с микробиотой кишечника теперь признано ключевым фактором терапевтического действия метформина. Кишечник действует как основной резервуар для метформина, при этом концентрации препарата далеко превышают уровни в плазме. Это создает уникальную среду, где метформин может напрямую влиять на триллионы бактерий, живущих в кишечнике.

В свою очередь, микробиота кишечника, по-видимому, опосредует некоторые системные эффекты метформина. Предлагаемая ось «АМФК кишечника – микробиота кишечника – бурая жировая ткань» (BAT) предполагает, что АМФК в кишечнике необходим для эффектов метформина на термогенную активность бурой жировой ткани, работая путем модуляции состава кишечных бактерий и снижения циркулирующих уровней бактериального метаболита метилглиоксаля. Это сложное взаимодействие между препаратом, хозяином и микробами представляет собой захватывающую новую область в понимании того, как метформин достигает всего спектра своих полезных эффектов.

Метформин и иммунная система

Метформин имеет хорошо задокументированные противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства при различных заболеваниях, связанных с иммунитетом. Эти эффекты происходят как через АМФК-зависимые, так и через АМФК-независимые механизмы, вовлекая как врожденную иммунную систему (быструю, неспецифическую защиту организма), так и адаптивную иммунную систему (более медленную, целенаправленную защиту, которая запоминает специфические угрозы).

Противовоспалительное действие препарата было продемонстрировано в бурой жировой ткани, где метформин облегчает воспаление, способствуя деградации HIF1α — результату снижения потребления кислорода макрофагами (клетками иммунитета, которые поглощают и переваривают мусор и патогены). Это, в свою очередь, ослабляет провоспалительную сигнализацию, опосредованную макрофагами, в бурых адипоцитах и восстанавливает способность бурой жировой ткани реагировать на воздействие холода у мышей с ожирением.

Считается, что эти иммуномодулирующие эффекты способствуют потенциальной пользе метформина при воспалительных заболеваниях, возрастных состояниях и даже вирусных инфекциях.

Метформин, GDF15 и контроль массы тела

Повышенный уровень циркулирующего фактора роста и дифференцировки 15 (GDF15) — цитокина, реагирующего на стресс и относящегося к семейству трансформирующего фактора роста-β, — привлек внимание как новый биомаркер приема метформина. Эта связь может дать новые подсказки о том, как метформин обеспечивает свои благоприятные клинические эффекты, особенно в отношении потери веса.

У мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, метформин увеличивает экспрессию гена Gdf15 (гена, кодирующего GDF15) в кишечнике, почках, скелетных мышцах и печени. Интересно, что роль сигнального пути AMPK в регуляции этого гена остается предметом споров. Исследования на людях подтвердили, что GDF15 высвобождается из желудочно-кишечного тракта в ответ на прием метформина.

Вот что показывают исследования о GDF15 и весе:

• Повышенная экспрессия GDF15 и его циркулирующие уровни связаны с потерей веса и снижением аппетита у людей и мышей.
• GDF15 действует через специфический рецептор, GFRAL (рецептор семейства глиального нейротрофического фактора, подобного α), который экспрессируется только в заднем мозге (нижней части мозга). Активация этого рецептора способствует потере веса.
• В подтверждение важности этого пути метформин-индуцированная потеря веса была полностью заблокирована как у мышей с нокаутом гена GDF15, так и у мышей с нокаутом гена GFRAL (генетически модифицированных мышей, лишенных этих белков).
• Метформин способствует снижению массы тела у людей с сахарным диабетом 2 типа и без него, а повышенные уровни GDF15 связаны с метформин-индуцированной потерей веса у пациентов с СД2 — вероятно, за счет снижения потребления пищи, независимо от его глюкозоснижающего эффекта.

Однако не все исследования согласны с этим. Некоторые работы ставят под сомнение эту концепцию, показывая, что метформин может снижать массу тела и потребление пищи независимо от сигнального пути GDF15–GFRAL у мышей с ожирением. Кроме того, исследование лиц с преддиабетом и избыточным весом, получавших метформин в течение 13 недель, не подтвердило корреляцию между повышением уровня GDF15, индуцированным метформином, и изменениями массы тела. Эти противоречивые результаты вызывают вопросы о важности длительности воздействия препарата и индивидуальной вариабельности ответа на снижение веса при увеличении уровня GDF15, индуцированного метформином — область, которая явно требует дальнейших исследований.

Метформин и COVID-19: что показали клинические испытания

Болезнь 2019 года, вызванная коронавирусом (COVID-19), обусловленная тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), привлекла пристальное внимание к метформину как к потенциальному защитному или терапевтическому средству. Продвинутый возраст, ожирение и существующий сахарный диабет 2 типа были быстро идентифицированы как факторы риска развития тяжелого течения COVID-19. Считается, что этот повышенный риск частично связан с хроническим воспалением низкой степени тяжести — известным как «инфламмэйджинг» (воспаление, связанное со старением) и/или «метафламмацией», связанной с ожирением (метаболическое воспаление).

Наблюдательные ретроспективные исследования во время первой волны пандемии предполагали, что метформин может играть как защитную, так и терапевтическую роль против COVID-19, несмотря на повышенную частоту лактоацидоза (потенциально опасного накопления молочной кислоты). Считалось, что эти потенциальные преимущества проистекают из антивозрастных, противовирусных и противовоспалительных свойств метформина. Однако исследователи отметили, что очевидные преимущества метформина могут просто отражать его эффективный контроль уровня сахара в крови у людей с диабетом — а сам диабет является одним из важнейших факторов выживаемости при тяжелом течении COVID-19.

Результаты двух крупных клинических испытаний стали решающими:

• Испытание TOGETHER: Это исследование изучало, может ли раннее лечение метформином снизить риск обращения за неотложной помощью и госпитализации среди пациентов с высоким риском заболевания COVID-19. Однако набор пациентов был прекращен досрочно, поскольку промежуточная оценка показала, что метформин не оказал никакого влияния на конечные точки.
• Испытание COVID-OUT: Это было двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы III, проведенное среди взрослых амбулаторных пациентов с ожирением или избыточным весом. Испытание показало, что лечение метформином, начатое в течение 3 дней после заражения, не предотвратило возникновение гипоксемии (низкого уровня кислорода в крови), обращений в отделение неотложной помощи, госпитализации или смерти.

Отсутствие клинических преимуществ, наблюдавшихся в этих строгих испытаниях, не подтвердило целесообразность перепрофилирования метформина для раннего лечения COVID-19. Препринт статьи (еще не прошедшей рецензирование) предположил, что метформин может снизить частоту возникновения длительного COVID, но это еще предстоит подтвердить.

Перепрофилирование метформина: рак, старение и воспаление

Благодаря отличному профилю эффективности и безопасности метформина при СД2, значительное внимание уделяется его перепрофилированию для лечения других состояний. Препарат показал перспективность в нескольких областях:

• Рак: Метформин накапливается в опухолях в концентрациях, более высоких, чем в плазме. Его влияние на клеточный энергетический метаболизм и сигнальный путь AMPK изучается как потенциальная адъювантная терапия в лечении рака.
• Возрастные заболевания: Антивозрастные свойства метформина — возможно, связанные с его влиянием на воспаление и клеточный метаболизм — сделали его кандидатом для замедления возрастного снижения функций и увеличения продолжительности здоровой жизни. Это частично связано с его влиянием на «инфламмэйджинг».
• Воспалительные заболевания: Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства препарата, действующие через как AMPK-зависимые, так и AMPK-независимые механизмы в врожденной и адаптивной иммунной системах, предполагают потенциальное терапевтическое применение при различных состояниях, связанных с иммунитетом.
• Вирусные инфекции: Исторически метформин (тогда называвшийся флумамином) применялся в 1949 году во время вспышки гриппа на Филиппинах, и у некоторых пациентов было отмечено снижение уровня глюкозы в крови. В последние годы его применение изучалось у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, перенесших грипп или COVID-19, хотя результаты исследований по COVID-19 оказались отрицательными.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Эти выводы имеют несколько важных последствий для пациентов, принимающих метформин или рассматривающих возможность его приема:

• Желудочно-кишечный тракт важнее, чем мы думали: Кишечник — это не просто пассивный канал для прохождения метформина; это основное место действия препарата, где он снижает всасывание глюкозы, стимулирует выработку GLP1 (гормона, помогающего регулировать уровень сахара в крови и аппетит) и образует метаболиты, взаимодействующие с печенью. Пациентам, испытывающим желудочно-кишечные побочные эффекты, может быть полезно знать, что эти эффекты отражают реальный механизм действия препарата.
• Влияние на вес может быть связано с GDF15: Снижение веса, вызванное метформином, по-видимому, связано с гормоном GDF15, который подавляет аппетит и действует на специфический рецептор в заднем мозге. Однако этот эффект варьируется у разных людей и может наблюдаться не у всех.
• Учет особенностей беременности: Метформин все чаще применяется во время беременности при гестационном сахарном диабете, синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) и сахарном диабете 2 типа. Поскольку метформин проникает через плаценту, долгосрочные эффекты воздействия на плод вызывают обеспокоенность. Хотя внутриутробное воздействие ранее считалось в целом безопасным, некоторые исследования выявили более высокую частоту рождения детей с низкой для срока гестации массой тела и повышенный риск детского ожирения. Однако одно из долгосрочных исследований показало антропометрические параметры роста у детей, подвергавшихся или не подвергавшихся внутриутробному воздействию метформина, были схожими.
• COVID-19: На основании исследований TOGETHER и COVID-OUT метформин не рекомендуется для раннего лечения COVID-19 с целью предотвращения тяжелых исходов.
• Новые направления исследований: Понимание того, что метформин действует в нескольких местах, включая лизосомы, при концентрациях, релевантных для пациентов, открывает путь к разработке более таргетных терапий с потенциально меньшим количеством побочных эффектов.

Ограничения исследований

Как и любой научный обзор, эта статья имеет ограничения, которые пациенты должны понимать:

• Большинство механизмов изучено на животных или клетках: Многие выводы о молекулярных механизмах получены из доклинических моделей (мыши, крысы, мини-свиньи и изолированные клетки). Хотя они ценны, эти выводы не всегда могут быть напрямую перенесены на людей.
• Дискуссии о концентрациях: Существует постоянная неопределенность относительно того, какие концентрации метформина действительно релевантны для лабораторных исследований. Многие старые исследования использовали супрафармакологические (миллимолярные) концентрации, которые значительно превышают те, что наблюдаются у пациентов (обычно микромольные). Это привело к вопросам о том, работают ли некоторые предложенные механизмы на самом деле у реальных пациентов.
• Противоречивые данные: Роль GDF15 в потере веса, вызванной метформином, является предметом споров: одни исследования поддерживают, а другие оспаривают необходимость взаимодействия GDF15–GFRAL. Связь между повышением уровня GDF15 и потерей веса не была подтверждена в одном из исследований людей с преддиабетом и избыточным весом.
• Данные о бурой жировой ткани в основном доклинические: Доказательства прямого действия метформина на бурую жировую ткань поступают преимущественно из исследований на мышах. Препарат оказывал ограниченное влияние на общий расход энергии в большинстве исследований на людях.
• Исследования по COVID-19 были специфичными: Отрицательные результаты в исследованиях TOGETHER и COVID-OUT относятся к раннему амбулаторному лечению. Они не касаются других потенциальных применений, таких как профилактика или лечение длительного COVID (long COVID), которые остаются неподтвержденными.
• Одно из цитируемых исследований было препринтом: Авторы отмечают, что одна из ссылок (ref. 56) является препринтом, который еще не прошел рецензирование.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этом обзоре, вот практические рекомендации для пациентов:

1. Продолжайте принимать метформин по назначению, если ваш врач рекомендовал его при сахарном диабете 2 типа, СПКЯ, гестационном диабете или других показаниях. Его эффективность в контроле уровня сахара в крови, улучшении сердечно-сосудистых исходов и снижении смертности подтверждена более чем 60 годами клинического опыта.
2. Обсудите с врачом желудочно-кишечные побочные эффекты. Они распространены и часто отражают законную активность метформина в кишечнике. Ваш врач может предложить начинать с низкой дозы и постепенно увеличивать ее, либо перейти на препарат пролонгированного действия.
3. Помните, что потеря веса при приеме метформина у разных людей различается. Связанные с GDF15 эффекты на массу тела реальны для некоторых пациентов, но не являются универсальными. Метформин не следует рассматривать как основное средство для снижения веса.
4. Если вы беременны или планируете беременность, обсудите с вашим лечащим врачом преимущества и риски приема метформина. Хотя большинство данных указывает на его безопасность, а долгосрочное наблюдение за детьми, подвергшимися воздействию препарата во время внутриутробного развития, дает обнадеживающие результаты, индивидуальный подход к лечению крайне важен.
5. Не используйте метформин для самолечения COVID-19. Клинические испытания не показали пользы от раннего амбулаторного применения препарата для предотвращения тяжелых исходов.
6. Будьте в курсе новых исследований. Изучение возможности применения метформина для лечения рака, воспалительных заболеваний и состояний, связанных со старением, является активной областью научных изысканий. Новые данные могут в будущем расширить спектр его официально одобренных показаний.

Часто задаваемые вопросы

Как метформин снижает уровень сахара в крови?

Метформин действует в нескольких органах, а не только в печени. Он уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике, стимулирует выделение гормона под названием GLP1 и изменяет состав кишечной микрофлоры. Кроме того, он слабо ингибирует митохондриальный комплекс I и активирует АМФК в клетках. Эти совокупные эффекты снижают уровень сахара в крови, при этом роль кишечника оказывается более значительной, чем считалось ранее.

Вызывает ли метформин снижение веса?

У некоторых людей метформин может вызывать умеренное снижение веса. Это может быть связано с повышением уровня гормона GDF15, который воздействует на мозг, уменьшая аппетит. Однако не у всех наблюдается потеря веса, и эффект варьируется. Метформин не считается основным средством для снижения веса, но он может помочь некоторым пациентам с сахарным диабетом 2 типа.

Безопасен ли прием метформина во время беременности?

Метформин иногда используется во время беременности при гестационном диабете, синдроме поликистозных яичников или сахарном диабете 2 типа. Он проникает через плаценту. Некоторые исследования выявили более высокую вероятность рождения ребенка с низкой для срока гестации массой тела и последующего детского ожирения, однако долгосрочное наблюдение показало аналогичные показатели роста у детей, подвергшихся воздействию препарата или нет. Всегда обсуждайте это со своим врачом.

Может ли метформин предотвратить или лечить COVID-19?

Два крупных клинических испытания, TOGETHER и COVID-OUT, показали, что метформин не предотвращал обращения за неотложной помощью, госпитализацию или смерть при использовании в качестве раннего лечения COVID-19 у пациентов из групп высокого риска. Поэтому метформин не рекомендуется для лечения COVID-19. В препринте было предложено, что он может уменьшить проявления long COVID, однако это пока не подтверждено.

Каковы распространенные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме метформина?

Метформин часто вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диарея, тошнота или дискомфорт в желудке. Эти эффекты возникают из-за того, что препарат действует в кишечнике, уменьшая всасывание глюкозы и повышая уровень GLP1. Начало приема с низкой дозы с постепенным увеличением или использование формы с пролонгированным высвобождением может помочь. Обратитесь к врачу, если побочные эффекты вызывают у вас беспокойство.

Можно ли использовать метформин для лечения рака или замедления старения?

Исследования изучают применение метформина при раке, возрастных заболеваниях и воспалительных состояниях, поскольку он влияет на клеточный энергетический метаболизм и воспаление. Метформин накапливается в опухолях в более высоких концентрациях, чем в крови, однако его роль в лечении рака всё ещё изучается. Новые утверждённые показания к применению, помимо диабета и ряда других состояний, пока не установлены.

Как метформин влияет на кишечник и бурую жировую ткань?

Концентрация метформина в кишечнике в 30–300 раз выше, чем в плазме крови. Он уменьшает всасывание глюкозы и стимулирует выделение GLP1. Кроме того, он попадает в бурую жировую ткань с помощью транспортера OCT3, что потенциально улучшает метаболизм жиров. Это важные новые данные, однако многие из них получены в исследованиях на животных, поэтому необходимы дополнительные исследования на людях.

Стоит ли мне получить второе мнение по поводу приема метформина при сахарном диабете 2 типа, особенно если у меня есть побочные эффекты или я рассматриваю его применение для снижения веса или лечения других состояний?

Второе мнение может быть полезно, если у вас сохраняются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта от метформина или если вы рассматриваете его применение для снижения веса, поскольку эффекты индивидуальны и проявляются не у всех. Оно также актуально при беременности или планировании беременности, так как риски и преимущества требуют индивидуальной оценки. Клинические исследования показывают, что метформин неэффективен для лечения ранней стадии COVID-19, поэтому второе мнение поможет прояснить целесообразность его применения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article: "Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential" by Marc Foretz, Bruno Guigas, and Benoit Viollet.

Publication: Nature Reviews Endocrinology (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4

Author Affiliations: Université Paris Cité, CNRS, Inserm, Institut Cochin, Paris, France; and Department of Parasitology, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands.

Corresponding Author: Benoit Viollet (benoit.viollet@inserm.fr)

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It was written to make the scientific findings accessible to a general audience while preserving all key data, statistics, and conclusions from the original publication. The original article should be consulted for full scientific detail, including all references cited within it.