Визуализация и таргетная лучевая терапия при феохромоцитоме и параганглиоме: руководство для пациентов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое феохромоцитомы и параганглиомы (ФПГ)?
• Генетика: кластерная структура, определяющая выбор методов визуализации
• Клеточные мишени: почему эти опухоли ярко проявляются на снимках
• С чего начинается диагностика: анализы крови и мочи
• Выбор правильного метода визуализации
• SSTR ПЭТ: метод первого выбора и путь к ПРРТ
• 18F-FDOPA ПЭТ: лучший выбор для определенных генетических типов
• 18F-FDG ПЭТ: окно в агрессивную биологию опухоли
• Визуализация с 123I-MIBG: терапевстический мост к лечению
• Радиолигандная терапия: как работает таргетная лучевая терапия
• Лечение 131I-MIBG: вариант, одобренный FDA
• ПРРТ с использованием 177Lu-DOTATATE: высокие показатели контроля заболевания
• Исследуемая альфа-ПРРТ (225Ac-DOTATATE)
• Что это означает для пациентов
• Ограничения текущих доказательств
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• PPGL — это редкие нейроэндокринные опухоли; до 30–40% случаев связаны с наследственными патогенными вариантами, поэтому генетическое тестирование должно определять тактику визуализации и скрининга родственников.
• SSTR ПЭТ рекомендуется в качестве метода первой линии для опухолей SDHx (кластер 1A), при этом чувствительность достигает 94–100% в проспективных и ретроспективных исследованиях.
• 18F-FDOPA предпочтителен для VHL/EPAS1 и многих надпочечниковых опухолей или опухолей кластера 2, но в настоящее время не имеет соответствующего терапевтического радионуклидного аналога при PPGL.
• HSA 131I-MIBG одобрена FDA для метастатических PPGL, но не доступна коммерчески; в ее ключевом исследовании фазы II контроль заболевания превысил 90%.
• В проспективном исследовании NIH фазы II с участием 36 оцениваемых пациентов пептидная рецепторная радионуклидная терапия 177Lu-DOTATATE обеспечила выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев на уровне 86% и медианную продолжительность ПБП 20 месяцев.

Что такое феохромоцитомы и параганглиомы (PPGL)?

Феохромоцитома (PHEO) и параганглиома (PGL), вместе называемые PPGL, — это редкие нейроэндокринные опухоли (NET). Они возникают из клеток нервного гребня, тех же самых клеток, которые формируют части нервной системы в процессе развития. Феохромоцитомы начинаются в мозговом слое надпочечников, его внутренней части. Параганглиомы начинаются в параганглиях — скоплениях нервных клеток вне надпочечников.

Эти опухоли обладают высокой васкуляризацией, то есть образуют плотную сеть кровеносных сосудов. Опухоли симпатической нервной системы, расположенные в брюшной полости и некоторых задних отделах грудной клетки, могут секретировать катехоламины. Катехоламины — это гормоны, такие как адреналин (эпинефрин), норадреналин и дофамин, которые запускают реакцию организма «бей или беги». Напротив, парасимпатические опухоли головы, шеи и средостения (пространства между легкими) обычно не выделяют гормоны. Лишь около 4% из них секретируют катехоламины.

Текущая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) избегает терминов «доброкачественный» и «злокачественный». Каждая PPGL обладает потенциалом метастазирования, то есть может распространяться. Метастазирование является определяющим критерием злокачественности этих опухолей. На практике метастатическое заболевание встречается примерно в 10% случаев PHEO и в 20–40% случаев PGL.

PPGL относятся к числу наиболее сильно наследуемых среди всех опухолей. До 30–40% случаев связаны с наследственными патогенными вариантами — изменениями генов, присутствующими с рождения и повышающими риск заболевания. Генетические исследования выявили более 20 ключевых вовлеченных генов. К ним относятся SDHx (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2), VHL, RET, MEN1, NF1, FGFR1, TMEM127, MAX, FH, EPAS1/HIF2A, SUCGL2, SLC25A11, DLST, IDH2 и MDH2.

Генетика: кластерная структура, определяющая тактику визуализации

Молекулярный профилирование теперь напрямую определяет тактику визуализации через практическую структуру, основанную на генетических кластерах. Ген, который несет пациент, сильно предсказывает, какой метод сканирования лучше всего выявит опухоль. Этот подход «генотип прежде всего» улучшает обнаружение очагов и согласует диагностическую визуализацию с ее терапевтическим аналогом.

Опухоли кластера 1 (псевдогипоксия) ведут себя так, будто испытывают недостаток кислорода. Они делятся на две подгруппы:

• Кластер 1A: Дефекты комплекса сукцинатдегидрогеназы (SDH), затрагивающие гены SDHA, SDHB, SDHC, SDHD или SDHAF2, а также другие гены цикла Кребса или митохондрий, такие как FH, MDH2, SUCGL2, DLST и SLC25A11.
• Кластер 1B: Дефекты генов VHL и EPAS1/HIF2A.

Опухоли кластера 1 часто расположены вне надпочечников. Заболевание, связанное с SDHx, сильно положительно реагирует на соматостатиновые рецепторы (SSTR) и показывает интенсивное накопление при ПЭТ/КТ с ФДГ.

Кластер 2 (сигнальный путь киназ) включает такие гены, как RET, NF1, MAX и TMEM127, а иногда HRAS. Обычно они проявляются в виде PHEO, включая как наследственные, так и спорадические (ненаследственные) случаи.

Выбор методов визуализации должен определяться генотипом и локализацией опухоли:

• ПЭТ/КТ с трассерами на основе DOTA-пептидов, меченных 68Ga или 64Cu, и направленными на соматостатиновые рецепторы (SSTR), является высокоинформативным методом первого выбора, особенно при опухолях SDHx, парасимпатических параганглиомах головы и шеи, а также при метастатических феохромоцитоме и параганглиоме (ФПГ), включая спорадические случаи.
• Для опухолей VHL/EPAS1 и многих надпочечниковых опухолей кластера 2 предпочтительным является 18F-FDOPA.
• 18F-FDG дополняет другие методы сканирования за счет оценки агрессивной биологии опухоли.
• 123I-MIBG имеет приоритет, когда рассматривается терапия 131I-MIBG.

Клеточные мишени: почему эти опухоли ярко визуализируются на снимках

Экспрессия рецепторов пептидных гормонов, в частности соматостатиновых рецепторов (SSTR), хорошо изучена при нейроэндокринных опухолях, включая ФПГ. Эти G-белок-сопряженные рецепторы расположены на поверхности клетки. Они могут ингибировать секрецию гормонов и индуцировать остановку клеточного цикла путем активации ферментов, называемых фосфотирозинфосфатазами (PTP).

В феохромоцитомах были идентифицированы подтипы SSTR с 1 по 5, как при наличии, так и при отсутствии метастатического поражения. Поверхностная экспрессия варьирует в различных моделях опухолей. Среди подтипов SSTR2 является наиболее стабильно экспрессируемым при ФПГ. Примечательно, что Элстон и коллеги обнаружили сильную экспрессию SSTR2A и SSTR3 при SDHB-мутированных ФПГ. Это открытие закрепило за этими рецепторами статус ключевых диагностических и терапевтических мишеней.

Биосинтез и транспорт катехоламинов также создают мишени для визуализации. 123I/131I-MIBG локализует опухоли через транспортер норадреналина, с накоплением в везикулах посредством белка под названием VMAT. Напротив, 18F-FDOPA (фтор-18 меченный аналог L-DOPA) проникает в клетки через транспортеры аминокислот L-типа (LAT1/2) и преобразуется ароматической L-аминокислотной декарбоксилазой (AADC). Он не использует транспортер норадреналина. Таким образом, два трассера являются взаимодополняющими.

ФПГ являются метаболически активными опухолями, особенно при формах, связанных с SDHx, и метастатических вариантах. Эта активность используется с помощью радиоактивно меченных аналогов глюкозы, таких как 18F-FDG, который опухолевые клетки захватывают преимущественно.

С чего начинается диагностика: анализы крови и мочи

Диагностический путь начинается с биохимического подтверждения наличия катехоламин-секретирующих поражений. Этот шаг сразу определяет выбор методов визуализации, которые впоследствии будут информировать о радионуклидной лигандной терапии (RLT), методе лечения, доставляющем радиоактивные молекулы непосредственно в опухолевые клетки.

Биохимический скрининг лучше всего проводить с определением свободных метанефринов плазмы — продуктов распада катехоламинов. Кровь следует брать после как минимум 20 минут отдыха в положении лежа (на спине). Альтернативой является анализ мочи за 24 часа с разделенными метанефринами. Строгое соблюдение доаналитических условий имеет значение. Поза, стресс, острое заболевание и распространенные лекарства могут изменять результаты. К таким препаратам относятся трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, деконгестанты и стимуляторы.

При пограничных повышениях врачи могут использовать тест с подавлением клонидином, если клиническая настороженность остается высокой. Клонидин обычно подавляет высвобождение катехоламинов; у пациентов с ФПГ уровни остаются повышенными. Сами катехоламины менее чувствительны и резервируются для специфических контекстов, таких как опухоли с преобладанием дофамина.

Выбор правильного метода визуализации

Анатомическая визуализация с контрастным усилением компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) определяет распространенность заболевания, показывает хирургические взаимоотношения и выявляет участки, требующие срочного контроля. Функциональная визуализация должна быть добавлена на раннем этапе для стадирования всего тела, когда риск метастазирования существенен.

Функциональная визуализация особенно ценна в следующих ситуациях:

• Вненадпочечные (вне надпочечника) опухоли
• Мультифокальное поражение (опухоли в нескольких участках)
• Наследственные (наследственные) случаи
• Высокорисковые признаки, такие как заболевание, ассоциированное с SDHB/SDHA
• Крупные первичные опухоли, определяемые как более 5 см
• Норадренергический биохимический фенотип (опухоли, которые вырабатывают норадреналин, а не адреналин)
• Высокие индексы пролиферации, включая Ki-67 и митотический индекс
• Подозрение на метастатическое распространение

Функциональная визуализация также особенно полезна при парасимпатических параганглиомах головы и шеи, где часто встречается мультифокальность, а биохимический скрининг может быть отрицательным.

Однако функциональная визуализация не является обязательной во всех случаях. Четко локализованная надпочечниковая феохромоцитома с согласованными биохимическими данными и типичными результатами томографии может не нуждаться в ней, особенно в условиях низкого риска, таких как многие надпочечниковые опухоли, ассоциированные с VHL или RET/MEN2. Исключения составляют экстраадреналовые поражения и крупные опухоли, при которых следует добавить стадирование всего тела.

У бессимптомных носителей мутаций SDHx скрининг и наблюдение остаются преимущественно основанными на МРТ и биохимии. ПЭТ/КТ рассматривается в основном для первичного скрининга у взрослых, а не как рутинное наблюдение. Когда показана функциональная визуализация, выбор радиофармпрепарата должен быть индивидуализирован в зависимости от биологии опухоли и планируемой радионуклидной терапии лигандами.

SSTR ПЭТ: сканирование первой линии и путь к пептидной рецепторной радионуклидной терапии

Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов была впервые разработана с использованием 111In-пентетреотида, известного под коммерческим названием Octreoscan®, благодаря основополагающей работе Креннинга и коллег. Octreoscan — это гамма-камерный/SPECT радиофармпрепарат с аффинностью к рецепторам SSTR2, но он обладает изначально меньшей чувствительностью и пространственным разрешением. Это техническое ограничение, а также более высокая чувствительность и более удобный рабочий процесс ПЭТ привели к тому, что большинство центров заменили его на ПЭТ-радиофармпрепараты, меченные 68Ga или 64Cu (DOTA-TATE, DOTA-TOC или DOTA-NOC). Эти ПЭТ-препараты обеспечивают превосходную точность стадирования в сочетании с КТ.

Визуализация, зависимая от SSTR2, показала более высокую диагностическую эффективность при PPGL, ассоциированном с SDHB/SDHx (кластер 1A). В различных проспективных и ретроспективных исследованиях чувствительность достигает 94–100%. В группы исследований входили пациенты с метастатическими PPGL в педиатрической практике, опухоли головы и шеи и позвоночника, спорадические опухоли, а также опухоли с мутациями SDHA, SDHD и SDHB.

Данные в оригинальной статье наглядно это иллюстрируют. В одном случае у 23-летнего мужчины с наследственным патогенным вариантом гена SDHB было распространенное метастатическое поражение костей. Его изображения ПЭТ/КТ всего тела показали, что 68Ga-DOTATATE выявил гораздо больше поражений, чем 18F-FDOPA или 18F-FDG. Более того, 18F-FDOPA была отрицательной у этого пациента. В другом случае у 24-летнего мужчины без наследственных вариантов в каких-либо генах, предрасполагающих к феохромоцитоме, наблюдался рецидив в ложе правой нефрэктомии (область, где была удалена почка), а также метастатические поражения легких, печени и костей. И снова 68Ga-DOTATATE превзошел как 18F-FDOPA, так и 18F-FDG; 18F-FDG была отрицательной у этого пациента.

Не все псевдогипоксические опухоли ведут себя одинаково. В небольшом исследовании установлено, что опухоли, обусловленные генами псевдогипоксии вне комплекса SDH, такими как EPAS1, HIF2A и PHD, накапливают меньше 68Ga-DOTATATE. В таких случаях чувствительность выявления поражений снижается до 50%.

Благодаря высокой чувствительности при заболевании SDHx сканирование пептидами DOTA, меченными [68Ga/64Cu]Ga/Cu, рекомендуется в качестве метода визуализации первой линии для PPGL с мутациями кластера 1A (SDHx). Оно также напрямую определяет, является ли пациент кандидатом на SSTR-таргетную пептидную рецепторную радионуклидную терапию.

ПЭТ с 18F-FDOPA: лучший выбор для определенных типов генов

18F-FDOPA изначально был разработан для ПЭТ-визуализации дофаминергической системы и позже был адаптирован для нейроэндокринных опухолей, включая PPGL. Накопление опухоли опосредовано транспортерами аминокислот L-типа (LAT1/LAT2). Внутри клетки ароматическая L-аминокислотная декарбоксилаза (AADC) превращает FDOPA в 18F-фтордофамин, который затем захватывается в секреторных везикулах посредством VMAT. Этот путь объясняет высокое соотношение сигнал/фон, наблюдаемое во многих нейроэндокринных опухолях.

В клинической практике ПЭТ/КТ с 18F-FDOPA особенно хорошо работает в следующих ситуациях:

• Феохромоцитомы (надпочечниковые опухоли)
• Параганглиомы головы и шеи
• Генотипы кластера 1B (такие как VHL, EPAS1/HIF2A)
• Опухоли кластера 2 киназного пути (такие как RET, NF1, MAX, TMEM127)
• PPGL, связанные с FH и IDH2, где он превосходит сцинтиграфию соматостатиновых рецепторов

Чувствительность ниже при метастатическом поражении, особенно при опухолях, связанных с SDHx (особенно SDHB/SDHA). В этих случаях ПЭТ/КТ с соматостатиновыми рецепторами и/или 18F-ФДГ часто превосходят 18F-ФДОПА. Некоторые центры используют предварительную карбидопу для повышения контраста между опухолью и фоном, но это не требуется рутинно при визуализации PPGL. Ее применение должно быть индивидуализировано.

Одно важное различие: в отличие от сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов и МИБГ-визуализации, 18F-ФДОПА в настоящее время не имеет установленного терапевтического радионуклидного партнера при PPGL. Высокая avidность к 18F-ФДОПА не автоматически переводится в соответствующий тераностический путь. Тераностика означает использование одной молекулы для визуализации опухоли и ее радиоактивной версии для лечения.

Обзор отмечает один потенциальный будущий вариант. 131I-йодфенилаланин (131I-IPA) также нацелен на LAT1. На данный момент он оценивался только у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (тип опухоли головного мозга) в открытом многоцентровом исследовании IPAX-1 (NCT03849105). Предварительные данные обнадеживают и дают обоснование для его изучения при других опухолях, экспрессирующих LAT1, включая PPGL. Это имеет значение для генетических мутаций, таких как HIF2A, VHL, RET и MAX, где 18F-ФДОПА диагностически превосходит сцинтиграфию соматостатиновых рецепторов.

На рисунках также видна гетерогенность на уровне поражений. В одном случае спорадического метастатического PPGL некоторые поражения накапливали только трассер соматостатиновых рецепторов, в то время как другие накапливали как 18F-ФДОПА, так и трассер соматостатиновых рецепторов. Этот паттерн может отражать переменное сохранение двух биологических программ на метастатических участках: экспрессию соматостатиновых рецепторов и захват/декарбоксилирование/хранение предшественников катехоламинов. Поражения с двойной avidностью могут представлять более дифференцированный фенотип хромаффинных клеток. Поражения, положительные по SSTR, но отрицательные по 18F-ФДОПА, могут сохранять экспрессию рецепторов несмотря на частичную потерю аппарата обработки катехоламинов.

Отсутствие avidности к 18F-ФДГ в этом случае предполагает гетерогенность внутри в целом хорошо дифференцированного, не гликолитического заболевания, а не глобальную деградацию (потерю зрелых клеточных признаков). Однако также необходимо учитывать различия в размере поражений и чувствительности трассеров, особенно для костных метастазов. Эта интерпретация остается гипотезо-генерирующей.

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ: Окно в агрессивную биологию опухоли

Биологическое значение накопления 18F-ФДГ при PPGL зависит от основного генотипа. При опухолях, связанных с SDHx и других, обусловленных псевдогипоксией, avidность к 18F-ФДГ высока. В когортах метастатического PP чувствительность 18F-ФДГ высока, что делает ее ценной для стадирования и выявления деградировавшего заболевания.

18F-ФДГ также дополняет ПЭТ/КТ с соматостатиновыми рецепторами, выявляя внутрипациентскую гетерогенность. Поражения с высокой avidностью к 18F-ФДГ, но низким накоплением SSTR могут хуже реагировать на радиоландную терапию. Этот несоответствие трассеров особенно важно при планировании тераностики.

Выраженная avidность к 18F-ФДГ при PPGL в значительной степени отражает внутреннюю метаболическую перестройку, такую как:

• Нарушение окислительного фосфорилирования (процесс производства энергии клеткой)
• Сигнализация псевдогипоксии/фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), которая заставляет клетки действовать как лишенные кислорода
• Увеличение фосфорилирования глюкозы, опосредованное ферментами гексокиназы

Эти метаболические изменения, а не сама скорость пролиферации, приводят к яркому сигналу ФДГ. Интенсивная avidность к 18F-ФДГ при отсутствии или слабой экспрессии SSTR при метастатическом PPGL, независимо от того, связана ли она с SDHx или является спорадической, может указывать на деградировавшее или биологически агрессивное заболевание.

Однако при непсевдогипоксическом заболевании (кластер 2) роль 18F-ФДГ менее четко определена. Ограниченные данные, специфичные для генотипа, такие как небольшие серии MAX, пока не поддерживают рассмотрение накопления 18F-ФДГ в качестве общего биомаркера агрессивного поведения при этих опухолях. При массивных поражениях внутриопухолевая гетерогенность, включая жизнеспособную опухоль, гипоксические зоны и центральный некроз (мертвая ткань в ядре опухоли), может еще больше усложнить биологическую интерпретацию распределения 18F-ФДГ.

Визуализация 123I-МИБГ: Тераностический мост к терапии

Йодометабензилгуанидин (МИБГ) является аналогом норадреналина. Он захватывается через транспортер норадреналина (NET, также называемый uptake-1) и хранится в везикулах катехоламинов через VMAT. 123I-МИБГ ОФЭКТ/КТ является современной диагностической техникой, которая обеспечивает лучшее качество изображения и меньшую лучевую нагрузку по сравнению со старой диагностической визуализацией 131I.

Существуют другие радиопрепараты для ПЭТ, нацеленные на транспортер норадреналина, включая 124I-МИБГ, 18F-метафторбензилгуанидин (18F-MFBG) и 18F-фтордофамин (18F-FDA). Они доступны в отдельных центрах, но доступность остается ограниченной. Диагностическая эффективность составляет 38% согласно метаанализу Хан и коллег. Она наивысшая при адреналовых феохромоцитомах, но падает при параганглиомах, особенно в области головы и шеи и при метастатическом поражении, связанном с SDHB.

Следовательно, основная роль визуализации МИБГ сегодня — тераностическая. Ее задача — подтвердить avidность к МИБГ, то есть что опухоль визуально накапливает трассер, когда врач рассматривает лечение с помощью 131I-МИБГ.

Радиоландандная терапия: как работает целевая радиация

Радиоландандная терапия (РЛТ) стала важным вариантом лечения при продвинутых феохромоцитомах и параганглиомах (ФПГ). Суть концепции проста: молекула-мишень доставляет радиоактивный атом непосредственно к опухолевой клетке. Радиация повреждает опухоль изнутри, щадя большую часть здоровой ткани.

В обзоре описаны три основных подхода:

• Высокоспецифическая активность (HSA) 131I-MIBG, одобренная FDA для метастатических ФПГ
• Низкая/средняя специфическая активность (LSA) 131I-MIBG, используемая офф-лейбл
• Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (PRRT) с 177Lu-DOTATATE, также применяемая офф-лейбл при ФПГ
• Исследуемая альфа-частицевая терапия с 225Ac-DOTATATE

Каждый из этих методов требует предварительной диагностической визуализации. Для терапии MIBG необходимо подтверждение накопления MIBG на ОФЭКТ/КТ с 123I-MIBG. Для PRRT требуется заболевание, положительное по SSTR-PET, то есть накопление в очагах должно быть не менее ярким, чем в печени.

Терапия 131I-MIBG: одобренный FDA вариант

Высокоспецифическая активность (HSA) 131I-MIBG, также известная как иобенган, является единственной одобренной FDA радиоландандной терапией для метастатических ФПГ. Одобрение было основано на ключевом исследовании фазы II и поддержано многоцентровым исследованием и регистром наблюдательных данных. Однако в настоящее время препарат не доступен в коммерческой продаже.

Типичная схема лечения использует дозиметрию, то есть измерения радиации направляют подбор дозы. Пациенты получают 2 терапевтические дозы с интервалом не менее 90 дней. Доза составляет 500 мКи, если вес пациента превышает 62,5 кг (около 138 фунтов), или 8 мКи/кг, если вес пациента 62,5 кг или меньше. Максимальная доза за один прием — 500 мКи. (мКи означает милликюри, единицу радиоактивности.)

Результаты ключевого исследования фазы II были следующими:

• Частота объективного ответа (ORR), то есть измеримое уменьшение опухоли, составила около 22–23%
• Частота контроля заболевания (DCR) превысила 90%
• Около 25–32% пациентов достигли снижения потребности в антигипертензивных (снижающих давление) препаратах на 50% или более, которое сохранялось не менее 6 месяцев
• Наблюдались устойчивые ответы по уровню артериального давления и биохимическим показателям

В регистре наблюдательных данныхcombined частота частичного ответа и стабилизации заболевания составила 84,6%. Лечение требует особых мер предосторожности. Пациенты должны временно прекратить прием препаратов, влияющих на накопление препарата, если это безопасно, включая лабеталол, трициклические антидепрессанты, резерпин и амиодарон. Необходима блокада щитовидной железы для защиты ее от радиоактивного йода.

Ключевые побочные эффекты включают миелосупрессию (снижение костномозгового производства клеток крови), тошноту и усталость. Сообщалось о редких случаях терапии-ассоциированного миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), обоих заболеваний костного мозга. Поскольку пациенты после лечения испускают радиацию, терапия требует соблюдения мер радиационной безопасности в стационаре. Тиреотропный гормон (ТТГ) следует контролировать ежегодно после лечения.

Низкая/средняя специфическая активность (LSA) 131I-MIBG используется офф-лейбл при ФПГ. Типичная схема с низкой/средней дозой составляет 74 МБк/кг (2 мКи/кг), часто повторяемая, с общей активностью ниже 9,25 ГБк. (МБк и ГБк — это мегабеккерель и гигабеккерель, единицы радиоактивности.) Альтернативная схема «очень низкой дозы» предполагает введение 5,5 ГБк каждые 6 месяцев в течение 3 циклов.

Результаты двух метаанализов, в основном основанных на ретроспективных и гетерогенных протоколах, а также японского исследования фазы II, показывают:

• Объективная частота ответа 30%, с полным ответом (CR, означающим отсутствие обнаруживаемой опухоли) у 3–4%
• Частота контроля заболевания 82–87%
• Симптоматическое улучшение отмечено у до 76% пациентов в объединенных данных
• Гормональный ответ у 45% пациентов в одном исследовании (Loh) и у 72% в другом (van Hulsteijn)

Побочные эффекты включают миелосупрессию (редко полную панцитопению, снижение всех типов клеток крови), тошноту, рвоту и диарею. Возможны криз гипертензии (опасные скачки артериального давления) и обострение симптомов, поэтому необходима альфа-блокада и тщательный мониторинг артериального давления. Другие возможные эффекты включают дисфункцию печени, ортостатическую гипотензию (падение артериального давления при вставании), редкую сухость во рту или паротит (воспаление слюнных желез) и гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы). Требуется последующее наблюдение за показателями крови (ОАК) и ТТГ.

Пептидная рецепторная радионуклидная терапия с 177Lu-DOTATATE: Высокие показатели контроля заболевания

Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (пептидная рецепторная радионуклидная терапия) с 177Lu-DOTATATE нацелена на соматостатиновые рецепторы на клетках опухоли. В настоящее время используется офф-лейбл для ФХНГ. Стандартная схема: введение 7,4 ГБк каждые 8 недель в течение 4 циклов. Аминокислотные растворы вводятся одновременно с лечением для защиты почек (нефропротекция).

Данные получены из нескольких ретроспективных исследований, двух метаанализов 2023 года и проспективного исследования NIH фазы II. Общие результаты показывают:

• Частоту контроля заболевания примерно 80–90%
• Среднюю выживаемость без прогрессирования (PFS, время до ухудшения состояния) примерно 17–39 месяцев

Проспективное исследование NIH фазы II включало 36 пациентов с оценкой результатов и показало:

• Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 86%
• Средняя выживаемость без прогрессирования составила 20 месяцев
• Частичные ответы (измеримое уменьшение) углублялись со временем, увеличиваясь с 14% на момент окончания лечения до 28% при последующем наблюдении
• Примечательно, что спорадические (не наследственные) опухоли отвечали лучше, чем опухоли, связанные с мутациями SDHx, со средней выживаемостью без прогрессирования 24,3 месяца против 12,9 месяцев

Эти результаты улучшаются за счет стандартизированных стратегий дозирования. Токсичность, как правило, управляема. Наиболее частые побочные эффекты — преходящие цитопении (временное снижение показателей крови) и тошнота. Важное предупреждение касается функциональных (гормонсекретирующих) опухолей: события высвобождения катехоламинов произошли примерно у 17–18% пациентов во время или после лечения. По этой причине врачи должны оптимизировать альфа-блокаду перед пептидной рецепторной радионуклидной терапией и рассмотреть усиленный мониторинг для пациентов с высокой секрецией или массивным поражением.

Исследуемая альфа-ПРРТ (225Ac-DOTATATE)

Альфа-частичная ПРРТ с 225Ac-DOTATATE является исследуемым подходом. Вместо бета-излучения она доставляет альфа-частицы, которые более мощны на коротком расстоянии. Дозировка варьируется в зависимости от центра и протокола.

Малые серии наблюдений предполагают возможность ответа при рефрактерной параганглиоме, но данные являются ранними. Сообщалось об эндокринных токсичностях (влиянии на гормонпродуцирующие железы). Данные о долгосрочной безопасности все еще накапливаются. Этот подход обычно рассматривается после или вместо 177Lu-DOTATATE, в рамках клинических испытаний или ранних серий наблюдений. Он представляет собой перспективное направление для пациентов, чьи опухоли перестают отвечать на другие виды лечения.

Что это означает для пациентов

Данный обзор содержит несколько практических рекомендаций для пациентов, столкнувшихся с диагнозом феохромоцитома/параганглиома (ФХГ/ПГ).

Во-первых, генетическое тестирование определяет выбор метода визуализации. Знание того, связано ли образование с мутациями в генах SDHx, с синдромом Виллебранда–Исака (VHL) или обусловлено геном киназного пути, меняет подход к выбору сканирования, наиболее надежного для выявления заболевания. Пациентам с мутациями в генах SDHx обычно наибольшую пользу приносят ПЭТ-сканирование соматостатиновых рецепторов (SSTR), которое выявляет 94–100% очагов поражения. Пациентам с синдромом VHL, EPAS1 или опухолями кластера 2 часто лучше подходит 18F-FDOPA.

Во-вторых, визуализация служит мостом к терапии. Метод сканирования, выявивший опухоль, также определяет, какое таргетное радионуклидное лечение может быть предложено. При SSTR-положительном заболевании можно применять 177Lu-DOTATATE. При MIBG-накопляющем заболевании — 131I-MIBG. Для опухоли, которая является исключительно 18F-FDOPA-положительной, на данный момент нет соответствующего метода терапии, хотя исследования с использованием 131I-IPA ведутся.

В-третьих, ответы на лечение реальны, но варьируют. В проспективных и ретроспективных исследованиях 177Lu-DOTATATE обеспечивает контроль заболевания у 80–100% пациентов. В ключевом исследовании 131I-MIBG достигла контроля заболевания более чем у 90% пациентов, при этом устойчивое улучшение артериального давления наблюдалось примерно у четверти или трети пациентов. Однако в исследовании NIH PRRT опухоли, связанные с мутациями SDHx, показали более короткую выживаемость без прогрессирования (12,9 месяца) по сравнению со спорадическими опухолями (24,3 месяца), поэтому ожидания должны быть индивидуализированы.

В-четвертых, контроль гормональной активности — это безопасность пациента. Оба метода терапии могут провоцировать события, связанные с выбросом катехоламинов. Альфа-адреноблокада и тщательный мониторинг артериального давления необходимы до, во время и после лечения.

Ограничения текущих доказательств

Данная статья является обзором, а не описанием одного нового клинического исследования, и авторы отмечают несколько пробелов в доказательствах.

Значительная часть данных о радиоландовой терапии получена из ретроспективных исследований с гетерогенными протоколами. Два метаанализа LSA 131I-MIBG были преимущественно ретроспективными. Дозировка 225Ac-DOTATATE варьирует в зависимости от центра, и существуют лишь пилотные исследования или ранние отчеты. Долгосрочная безопасность, особенно для альфа-PRRT, все еще формируется.

Интерпретации гетерогенности накопления трассеров остаются гипотезообразующими. Например, предположение о том, что двояконакопляющие очаги представляют собой более дифференцированный фенотип, усложняется различиями в размере очагов и чувствительностью трассера к костным метастазам. Кроме того, роль 18F-FDG как биомаркера агрессивного поведения не установлена при непсевдогипоксическом заболевании, где генотип-специфичные данные ограничены небольшими сериями, такими как когорты MAX.

Наконец, несколько перспективных препаратов сталкиваются с практическими барьерами. HSA 131I-MIBG одобрена FDA, но в настоящее время не доступна коммерчески. Новые трассеры, такие как 18F-MFBG и 124I-MIBG, существуют лишь в отдельных центрах. 131I-IPA изучалась пока только при глиобластоме, а не у пациентов с ФХГ/ПГ.

Рекомендации для пациентов

На основе данного обзора пациенты и их опекуны могут предпринять следующие шаги:

1. Спросите о генетическом тестировании. Поскольку 30–40% ФХГ/ПГ являются наследственными и вовлечено более 20 генов, герминативное (половое) тестирование должно направлять ваш план визуализации и скрининг семьи.
2. Сначала подтвердите биохимический диагноз. Золотым стандартом является определение свободных метанефринов в плазме крови после 20 минут отдыха в положении лежа на спине или анализ мочи за 24 часа. Сообщите своему врачу обо всех принимаемых препаратах, поскольку такие распространенные лекарства, как трициклические антидепрессанты, деконгестанты и стимуляторы, могут искажать результаты.
3. Сопоставьте метод сканирования с вашим генотипом. Если у вас заболевание, связанное с SDHx, спросите, доступно ли ПЭТ-сканирование SSTR (с 68Ga- или 64Cu-DOTATATE). Если у вас синдром VHL/EPAS1 или опухоль кластера 2, 18F-FDOPA может быть лучшим первым выбором.
4. Ожидайте тераностического обследования. Планирование лечения требует проведения сопроводительного сканирования: 123I-MIBG перед терапией 131I-MIBG и SSTR-ПЭТ перед PRRT. Очаги с высоким накоплением 18F-FDG, но низким uptake SSTR могут хуже отвечать на радиоландовую терапию.
5. Подготовьтесь к контролю артериального давления. Альфа-адреноблокада и тщательный мониторинг артериального давления необходимы перед 131I-MIBG и PRRT, поскольку события выброса катехоламинов возникают у до 17–18% пациентов с функциональными ФХГ/ПГ, получающих PRRT.
6. Запланируйте долгосрочное наблюдение. Необходим мониторинг показателей крови для контроля эффектов на костный мозг. После 131I-MIBG функцию щитовидной железы (ТТГ) следует проверять ежегодно.
7. Рассмотрите возможность обращения в специализированные центры и участия в исследованиях. Поскольку эти опухоли редки, а методы лечения развиваются, лечение в специализированном центре нейроэндокринных опухолей с доступом к клиническим испытаниям, включая исследования альфа-PRRT, может обеспечить наилучшие результаты.

Часто задаваемые вопросы

Что такое феохромоцитомы и параганглиомы?

Феохромоцитомы (PHEO) и параганглиомы (PGL), вместе называемые PPGL, являются редкими нейроэндокринными опухолями. PHEO возникают в мозговом веществе надпочечников, его внутренней части. PGL возникают в параганглиях — скоплениях нервных клеток вне надпочечников. Эти опухоли обладают высокой васкуляризацией, то есть образуют плотную сеть кровеносных сосудов. Некоторые PPGL секретируют катехоламины, такие как адреналин, гормоны, стимулирующие реакцию «бей или беги».

Как часто встречается наследственная PPGL?

PPGL относятся к числу опухолей с наиболее сильным наследственным компонентом. До 30–40% случаев связаны с зародышевыми патогенными вариантами — генетическими изменениями, присутствующими с рождения и повышающими риск заболевания. Генетические исследования выявили более 20 ключевых генов-участников, включая SDHx, VHL, RET, MEN1, NF1 и другие. Поскольку наследственный характер распространен, результаты тестирования на зародышевые линии должны определять план визуализации и скрининг родственников.

Какой метод визуализации подходит для моей PPGL?

Выбор метода визуализации должен зависеть от генотипа и локализации опухоли. ПЭТ/КТ с трассерами на основе DOTA-пептидов, меченными 68Ga или 64Cu, и нацеленными на соматостатиновые рецепторы (SSTR), является высокоинформативным методом первого выбора, особенно для опухолей SDHx, парасимпатических параганглиом головы и шеи, а также метастатической PPGL. Для опухолей VHL/EPAS1 и многих надпочечниковых опухолей или опухолей кластера 2 предпочтительна 18F-FDOPA. 18F-FDG дополняет другие методы сканирования за счет оценки агрессивной биологии опухоли. 123I-MIBG приоритетен, когда рассматривается терапия 131I-MIBG.

Что такое терапия 131I-MIBG и кто может ее получать?

Высокоактивный 131I-MIBG, также называемый иобенганом, является единственной одобренной FDA радиоландандной терапией для метастатической PPGL. Однако в настоящее время этот препарат недоступен в коммерческой продаже. Для лечения требуется подтвержденная avidity (накопление) MIBG на 123I-MIBG SPECT/CT. Типичный режим включает дозиметрию для определения дозы, с двумя терапевтическими введениями с интервалом не менее 90 дней. В ключевом исследовании фазы II объективный ответ наблюдался примерно у 22–23% пациентов, а уровень контроля заболевания превышал 90%.

Что такое ПРРТ с 177Lu-DOTATATE и какие результаты были получены?

Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) с 177Lu-DOTATATE нацелена на соматостатиновые рецепторы на клетках опухоли. В настоящее время она используется офф-лейбл для лечения PPGL. Стандартный режим включает введение 7,4 ГБк каждые 8 недель в течение 4 циклов с использованием аминокислотных растворов для защиты почек. В проспективном исследовании NIH фазы II с участием 36 оцениваемых пациентов выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 86%, а медиана выживаемости без прогрессирования — 20 месяцев.

Каких побочных эффектов и мер предосторожности следует ожидать?

Как 131I-MIBG, так и ПРРТ могут вызывать миелосупрессию (снижение производства клеток крови в костном мозге), тошноту и усталость. С 131I-MIBG сообщалось о редких случаях терапии-ассоциированного миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза. События высвобождения катехоламинов произошли примерно у 17–18% пациентов во время или после ПРРТ. Блокада альфа-адренорецепторов и тщательный мониторинг артериального давления необходимы до, во время и после лечения. При использовании 131I-MIBG требуется блокада щитовидной железы, а уровень ТШГ следует контролировать ежегодно.

Какое наблюдение и контроль мне потребуются после лечения?

После радиоландандной терапии необходим мониторинг показателей крови для оценки влияния на костный мозг. После 131I-MIBG функцию щитовидной железы (ТШГ) следует проверять ежегодно. Поскольку эти опухоли редки, а методы лечения развиваются, лечение в специализированном центре нейроэндокринных опухолей с доступом к клиническим исследованиям, включая исследования альфа-ПРРТ, может обеспечить наилучшие результаты. Обсудите с врачом генетическое тестирование для определения плана визуализации и скрининга родственников.

Когда пациенту с феохромоцитомой или параганглиомой следует получить второе мнение?

Второе мнение стоит рассмотреть, когда план визуализации не соответствует генотипу опухоли. SSTR ПЭТ выявляет 94–100% поражений при заболевании SDHx, тогда как для опухолей VHL, EPAS1 и кластера 2 предпочтительна 18F-FDOPA. Поскольку лечение зависит от сопутствующего сканирования, пациенту также следует seek review (получить консультацию), когда предлагается терапия 131I-MIBG или ПРРТ без документально подтвержденной avidity MIBG или SSTR-ПЭТ-положительного заболевания, или когда высокое накопление 18F-FDG при низком накоплении SSTR вызывает вопросы о вероятном ответе. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Molecular imaging and radioligand therapies in pheochromocytomas and paragangliomas.

Authors: Hernandez-Felix JH, Golagha M, Jha A, Varghese D, Grozinsky-Glasberg S, Riechelmann R, Fazio N, Pavel M, Lin FI, Taïeb D, Pacak K, Del Rivero J.

Journal: Endocrine-Related Cancer (2026) 33 e260036. Published by Bioscientifica Ltd. Available online 14 July 2026; version of record published 28 July 2026.

DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-26-0036

Funding and affiliations: The authors are affiliated with the National Cancer Institute (NCI) and Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development at the US National Institutes of Health, along with institutions in Mexico, Israel, Brazil, Italy, Germany, France, and the Czech Republic.

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предоставляется исключительно в образовательных целях и не заменяет индивидуализированные медицинские рекомендации вашей медицинской команды.