В этом обзоре рассматривается, как иммунотерапия, особенно ингибиторы контрольных точек, меняет подход к лечению рака молочной железы. Ключевые результаты показывают, что добавление пембролизумаба к химиотерапии значительно улучшает исходы у пациентов с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ): при ранних стадиях частота достижения патологического полного ответа возрастает с 51% до 65%, а при распространённых PD-L1-позитивных случаях увеличивается выживаемость (23 против 16 месяцев). Для гормон-рецептор-позитивного (ГР+) рака молочной железы комбинации с иммунотерапией повышают частоту ответов, хотя польза варьируется. Биомаркеры, такие как статус PD-L1, играют ключевую роль в прогнозировании успеха лечения, хотя исследования продолжают уточнять критерии отбора пациентов.

Иммунотерапия при раке молочной железы: современные методы лечения и перспективы

Содержание

• Введение
• Как работает иммунотерапия
• Современное состояние иммунотерапии
• Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ): обзор
• Иммунотерапия при ранней стадии ТНРМЖ
• Иммунотерапия после операции и химиотерапии
• Иммунотерапия при распространённом ТНРМЖ
• Иммунотерапия при ГР-позитивном, HER2-негативном раке молочной железы
• Методы исследования: как проводилось исследование
• Ключевые результаты: краткое изложение
• Клинические последствия: что это значит для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов

Введение

Рак молочной железы остаётся одним из самых распространённых онкологических заболеваний в мире и второй по частоте причиной смерти от рака в США. Несмотря на достижения в лечении, сохраняются рецидивы и вариабельные ответы. Рак молочной железы классифицируется на подтипы: гормон-рецептор-позитивный (ГР+), HER2-позитивный и тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), который не имеет рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2. ТНРМЖ особенно агрессивен, составляя 15–20% случаев, с более низкими показателями выживаемости (5-летняя выживаемость 64% для стадий I–III). Традиционно считавшийся «иммунологически холодным» (менее чувствительным к иммунному лечению), недавние клинические исследования показывают, что иммунотерапия — особенно ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) — может значительно помочь определённым пациентам. Пембролизумаб теперь одобрен FDA для ТНРМЖ как на ранних, так и на распространённых стадиях в комбинации с химиотерапией. Этот обзор исследует, как работает иммунотерапия, какие пациенты получают наибольшую пользу, и роль биомаркеров, таких как PD-L1, в выборе лечения.

Как работает иммунотерапия

Иммунотерапия помогает иммунной системе распознавать и уничтожать раковые клетки. Основные типы, используемые при раке молочной железы, — это ингибиторы контрольных точек (такие как ингибиторы PD-1/PD-L1) и HER2-направленные антитела. Раковые клетки часто уклоняются от обнаружения, используя белки «контрольных точек» (PD-1/PD-L1), которые действуют как «тормоза» на иммунных клетках. Когда PD-L1 на раковых клетках связывается с PD-1 на Т-клетках (тип иммунных клеток), это деактивирует их. Ингибиторы контрольных точек блокируют это связывание, «снимая тормоза», чтобы Т-клетки могли атаковать опухоли. Например, пембролизумаб блокирует PD-1, а атезолизумаб блокирует PD-L1. Комбинация иммунотерапии с химиотерапией усиливает этот эффект: химиотерапия убивает раковые клетки, высвобождая опухолевые белки, которые предупреждают иммунную систему, в то время как иммунотерапия активирует Т-клетки для воздействия на оставшиеся раковые клетки. Однако эта иммунная активация может вызывать побочные эффекты, такие как аутоиммунные реакции (например, проблемы с щитовидной железой или сыпь), встречающиеся у 7–23% пациентов в исследованиях.

Современное состояние иммунотерапии

Существуют три категории ингибиторов контрольных точек: ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб), ингибиторы PD-L1 (атезолизумаб, дурвалумаб) и ингибиторы CTLA-4 (ипилимумаб). Только пембролизумаб в настоящее время одобрен FDA для рака молочной железы (конкретно ТНРМЖ) после того, как атезолизумаб был отозван из-за результатов исследований. Не все пациенты отвечают одинаково — около 40–60% пациентов с ТНРМЖ получают пользу, в зависимости от биомаркеров. Исследования сосредоточены на улучшении отбора пациентов и расширении использования иммунотерапии на другие подтипы.

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ): обзор

ТНРМЖ агрессивен, с ограниченными вариантами лечения, поскольку он не отвечает на гормональную терапию. Он представляет 15–20% случаев рака молочной железы и имеет более высокие показатели рецидивов (30–35% в течение 3 лет для стадии II/III). Иммунотерапия работает лучше при ТНРМЖ, чем при других подтипах, благодаря более высокой мутационной нагрузке опухоли (МНО) — больше генетических мутаций делают опухоли более видимыми для иммунной системы. Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией теперь является стандартом для ранней стадии высокорискового ТНРМЖ и распространённого PD-L1-позитивного ТНРМЖ. Ключевые исследования показывают, что иммунотерапия наиболее эффективна на ранних стадиях заболевания, до того как иммунная система ослаблена прогрессированием рака или предыдущими лечениями.

Иммунотерапия при ранней стадии ТНРМЖ

Для ранней стадии ТНРМЖ (стадии II–III) добавление пембролизумаба к химиотерапии до операции (неоадъювантная терапия) значительно улучшает исходы. В исследовании KEYNOTE-522 (1 174 пациента) те, кто получал пембролизумаб + химиотерапию, имели частоту патологического полного ответа (ППО) 65% — что означает отсутствие обнаруживаемого рака после лечения — против 51% только с химиотерапией. Через 5 лет 81,3% пациентов с пембролизумабом были свободны от рака против 72,3% без него, снижая риск рецидива на 37%. Похожие преимущества появились в других исследованиях:

• IMpassion031 (333 пациента): Атезолизумаб + химиотерапия увеличил ППО до 58% против 41%.
• I-SPY2 (114 пациентов): Пембролизумаб + химиотерапия достиг 60% ППО против 20%.

Более высокий ППО коррелирует с лучшей долгосрочной выживаемостью. Мета-анализ 1 496 пациентов с ТНРМЖ подтвердил, что иммунотерапия повышает частоту ППО. Однако иммуно-опосредованные побочные эффекты встречались у 9–82% пациентов (степень ≥3 у 7–23%).

Иммунотерапия после операции и химиотерапии

Пациенты с остаточным раком после неоадъювантной химиотерапии сталкиваются с высоким риском рецидива (5-летняя выживаемость 57% против 90% с ППО). Иммунотерапия после операции (адъювантная терапия) направлена на устранение оставшихся раковых клеток. В KEYNOTE-522 адъювантный пембролизумаб улучшил выживаемость, особенно у пациентов с умеренным остаточным заболеванием. Однако исследование ALEXANDRA (атезолизумаб после химиотерапии) не показало пользы — 12,8% рецидивов с иммунотерапией против 11,4% без. Это предполагает, что пембролизумаб эффективен после операции только в определённых сценариях, подчёркивая необходимость персонализированных подходов.

Иммунотерапия при распространённом ТНРМЖ

Для метастатического ТНРМЖ (мТНРМЖ) иммунотерапия продлевает выживаемость у PD-L1-позитивных пациентов. Ключевые исследования включают:

• KEYNOTE-355 (847 пациентов): Пембролизумаб + химиотерапия улучшил медианную выживаемость до 23 месяцев против 16 месяцев у PD-L1-позитивных пациентов (CPS ≥10). Беспрогрессивная выживаемость (время без ухудшения рака) увеличилась до 9,7 месяцев против 5,6 месяцев.
• IMpassion130 (943 пациента): Атезолизумаб + химиотерапия продлила беспрогрессивную выживаемость до 7,5 месяцев против 5,3 месяцев у PD-L1-позитивных пациентов. Общая выживаемость имела тенденцию к увеличению (25,4 против 17,9 месяцев), но не была статистически значимой.

Напротив, IMpassion131 (902 пациента) не показал пользы от атезолизумаба + паклитаксела. Ответ сильно зависит от статуса PD-L1 — только 40–50% пациентов с распространённым ТНРМЖ являются PD-L1-позитивными. Побочные эффекты (степень ≥3) встречались у 5–7,5% пациентов.

Иммунотерапия при ГР-позитивном, HER2-негативном раке молочной железы

ГР+/HER2- рак молочной железы (65% случаев) обычно менее чувствителен к иммунотерапии из-за низкой инфильтрации иммунных клеток. Однако высокорисковые подтипы (например, высокий индекс Ki-67) могут получить пользу. Недавние исследования показывают:

• KEYNOTE-756 (1 278 пациентов): Добавление пембролизумаба к неоадъювантной химиотерапии увеличило частоту ППО до 24,3% против 15,6%. Польза была наибольшей у пациентов с низкой экспрессией рецепторов эстрогена (ЭР 1–9%), где ППО подскочил до 59% против 30,2%.
• CheckMate 7FL (521 пациент): Ниволумаб + химиотерапия улучшил ППО до 24,5% против 13,8%, особенно у PD-L1-позитивных пациентов (44,3% против 20,2%).

Побочные эффекты степени 3–4 встречались у 32–52,5% пациентов. Хотя обнадёживающе, иммунотерапия ещё не является стандартом для ГР+ рака молочной железы вне клинических исследований.

Методы исследования: как проводилось исследование

Этот обзор проанализировал данные из основных исследований II/III фазы, опубликованных до 2024 года. Исследования, такие как KEYNOTE-522 (ранний ТНРМЖ), KEYNOTE-355 (распространённый ТНРМЖ) и KEYNOTE-756 (ГР+ рак молочной железы), сравнивали комбинации иммунотерапии с препаратами против плацебо или стандартной химиотерапии. Исследования включали 300–1 200+ пациентов, отслеживали исходы, такие как ППО (патологический полный ответ), общая выживаемость (ОВ), беспрогрессивная выживаемость (БПВ) и побочные эффекты. Биомаркеры (PD-L1, МНО) оценивались с использованием тестов опухолевой ткани. Результаты были статистически подтверждены — например, коэффициенты риска (КР) ниже 1,0 указывают на пользу лечения, с p-значениями <0,05, подтверждающими значимость.

Ключевые результаты: краткое изложение

• Ранний ТНРМЖ: Пембролизумаб + химиотерапия повышает частоту ППО на 14–40% (65% против 51% в KEYNOTE-522) и 5-летнюю выживаемость без заболевания на 9% (81,3% против 72,3%).
• Распространённый ТНРМЖ: Пембролизумаб + химиотерапия продлевает выживаемость на 7 месяцев (23 против 16 месяцев) у PD-L1-позитивных пациентов.
• ГР+ рак молочной железы: Иммунотерапия увеличивает ППО на 8,5–10,7%, но преимущества ограничены высокорисковыми подгруппами.
• Биомаркеры важны: PD-L1-позитивные пациенты (используя CPS ≥10 или опухоле-инфильтрирующие лимфоциты) отвечают лучше всего. Пациенты с ТНРМЖ с высокой мутационной нагрузкой опухоли также показывают улучшенные ответы.
• Безопасность: Иммуно-опосредованные побочные эффекты степени ≥3 встречались у 5–23% пациентов в исследованиях.

Клинические последствия: что это значит для пациентов

Для пациентов с ТНРМЖ пембролизумаб в комбинации с химиотерапией теперь является стандартным вариантом. Пациенты с ранней стадией и высокорисковыми опухолями (стадия II/III) должны обсудить неоадъювантный пембролизумаб + химиотерапию, который снижает риск рецидива на 37%. Пациенты с распространённым ТНРМЖ с PD-L1-позитивными опухолями (около 40–50%) могут жить дольше с первой линией пембролизумаба + химиотерапии. Для ГР+ пациентов иммунотерапия появляется для высокорисковых случаев с низким уровнем гормональных рецепторов или агрессивными чертами — хотя она ещё не рутинна. Все пациенты должны быть протестированы на PD-L1 (через биопсию) для определения соответствия. Те, кто начинает иммунотерапию, нуждаются в мониторинге для аутоиммунных побочных эффектов, таких как усталость, сыпь или проблемы с щитовидной железой.

Ограничения исследования

Ключевые нерешённые вопросы остаются: Иммунотерапия не помогает PD-L1-негативным пациентам с ТНРМЖ, и биомаркеры помимо PD-L1 (такие как мутационная нагрузка опухоли) нуждаются в валидации. Польза при ГР+ раке молочной железы скромна и ограничена подгруппами. Ранние рецидивы после химио-иммунотерапии (в течение 6 месяцев) не изучались, и долгосрочные данные по выживаемости для новых комбинаций ограничены. Адъювантная иммунотерапия после операции показывает неоднозначные результаты — эффективна в некоторых исследованиях (KEYNOTE-522), но не в других (ALEXANDRA). Наконец, побочные эффекты, такие как надпочечниковая недостаточность (наблюдаемая в I-SPY2), требуют тщательного управления.

Рекомендации для пациентов

1. Обсудите тестирование биомаркеров: Запросите определение экспрессии PD-L1 (индекс комбинированного позитивного окрашивания, ИКП) при тройном негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) или высокорисковом HR+ раке молочной железы.
2. Рассмотрите иммунотерапию при ТНРМЖ: При наличии показаний пембролизумаб в комбинации с химиотерапией обеспечивает наибольшую выживаемость при ранних стадиях или PD-L1-позитивном распространенном ТНРМЖ.
3. Узнайте о клинических исследованиях: Изучите варианты испытаний для PD-L1-негативного ТНРМЖ или HR+ заболевания — исследуются новые комбинации (например, иммунотерапия + таргетные препараты).
4. Контролируйте побочные эффекты: Немедленно сообщайте о таких симптомах, как устойчивая усталость, кашель или сыпь, возникающих во время лечения.
5. Индивидуализируйте послеоперационное наблюдение: При сохранении резидуальной опухоли после неоадъювантной терапии обсудите с онкологом возможность применения пембролизумаба.