Новейшие достижения в лечении воспалительных заболеваний кишечника у детей
Содержание
Введение: Растущая проблема детских ВЗК
Канада сталкивается со значительной проблемой детских воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), включающих болезнь Крона и язвенный колит. Согласно последним данным, в нашей стране один из самых высоких в мире показателей заболеваемости ВЗК с дебютом в детском возрасте. В настоящее время около 6158 детей и подростков до 18 лет живут с ВЗК, при этом ежегодно врачи диагностируют 600–650 новых случаев у детей младше 16 лет.
Тревожит тот факт, что к 2035 году ожидается рост этого числа до 8079 поражённых детей. Новые педиатрические случаи составляют примерно 10–20% от всех впервые диагностированных пациентов с ВЗК. Наиболее значительный рост наблюдается среди детей младше 5 лет, хотя ВЗК с дебютом в подростковом возрасте остаётся более распространённым.
Данные последнего административного анализа здравоохранения показали, что общенациональная заболеваемость ВЗК в 2023 году составила 29,9 на 100 000 человек (95% доверительный интервал: 28,3–31,5). Заболеваемость продолжает расти в педиатрической популяции (среднегодовое процентное изменение: 1,27%; 95% ДИ: 0,82–1,67), несмотря на стабильные показатели у взрослых (СГПИ: 0,26%; 95% ДИ: -0,42–0,82). Этот рост педиатрической заболеваемости представляет собой всемирный феномен, который активно изучается исследователями.
Современная помощь при ВЗК в педиатрии движется в сторону прецизионной медицины с уникальными и стандартизированными подходами к генетике, стратификации риска, идентификации фенотипа заболевания, нутритивной и продвинутой терапии, а также специализированными мультидисциплинарными клиниками, понимающими уникальные проблемы, с которыми сталкиваются педиатрические пациенты и их семьи при диагнозе ВЗК.
Генетические открытия при детских ВЗК
Исследования выявили, что генетические факторы, микробный дисбиоз (нарушение баланса кишечной микробиоты) и аномальные иммунные реакции, связанные с факторами окружающей среды, являются основными факторами развития ВЗК. Вклад этих факторов, вероятно, варьирует в зависимости от возраста ребёнка на момент диагностики.
С развитием секвенирования ДНК нового поколения врачи теперь могут генетически диагностировать детей с ВЗК или ВЗК-подобным заболеванием, обозначаемым как «моногенное ВЗК». Эти пациенты обычно редки, имеют тяжёлое течение заболевания и резистентны к стандартным терапиям. Недавний систематический обзор собрал данные по установленным случаям моногенного ВЗК, обнаружив, что наиболее часто сообщаемым моногенным дефектом был колит, связанный с нарушением сигналинга интерлейкина (ИЛ)-10, за которым следовали хронический гранулематозный колит (ХГК) и дефицит X-связанного ингибитора апоптоза (XIAP).
Примечательно, что более 10% случаев моногенного ВЗК были идентифицированы во взрослых возрастных группах, что показывает, что эти генетические формы могут проявляться позднее в жизни. Исследование выявило, что 76% пациентов с моногенным ВЗК развили по крайней мере одну внекишечную проблему в течение болезни, с лечением, включающим хирургическое вмешательство (27,1%), трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (23,1%) и биологическую терапию (32,9%).
Эти данные подчёркивают разнообразную природу моногенного заболевания, и врачи должны рассматривать генетическое тестирование у всех пациентов с нетипичной клинической картиной, значительным внекишечным поражением или резистентных к стандартной терапии.
Диета и нутритивная терапия
Диета вовлечена как в развитие, так и в рецидивирующе-ремиттирующий характер ВЗК, с обширными исследованиями роли диеты при этом заболевании. Многочисленные исследования нутритивной эпидемиологии демонстрируют вредные ассоциации с западными диетическими паттернами и защитные преимущества средиземноморской диеты. Исследования на животных связали ультраобработанные и индустриализированные продукты с развитием воспаления.
Основой нутритивной терапии при педиатрических ВЗК была исключительная энтеральная нутритивная поддержка (исключительное энтеральное питание, ИЭП) при болезни Крона — лечение, при котором пациенты получают только жидкую питательную смесь в течение нескольких недель. В Канаде показатели использования ИЭП схожи с таковыми для кортикостероидов для индукционной терапии согласно данным Канадской сети по детским ВЗК.
ИЭП продемонстрировала эффективность в многочисленных исследованиях по индукции ремиссии и заживлению слизистой, а также для нутритивной реабилитации. Она также показала пользу у детей со стриктурирующим/пенетрирующим заболеванием или с воспалительными массами. Выбор пациента остаётся важным для успеха ИЭП, и она работает лучше всего при поддержке диетолога в центре ВЗК с опытом применения ИЭП.
Исследования показывают, что пациенты с преимущественно дистальной илеальной болезнью и лёгкой-умеренной тяжестью заболевания более вероятно ответят на ИЭП. Исследования, изучающие сигнатуры микробиома и генетические маркеры, связанные с успехом ИЭП, продолжаются, что может помочь идентифицировать, какие пациенты получат наибольшую пользу от этой терапии.
Множество диетических терапий были предложены как «лечебные диеты» при ВЗК, с недавним литературным обзором, идентифицирующим более 24 различных диет, используемых в лечении ВЗК. Наиболее тщательно оценённой является Исключающая диета при болезни Крона (CDED), которая комбинирует ограниченную диету с частичным энтеральным питанием (ЧЭП) через несколько фаз уменьшающегося ограничения.
Диетические ограничения были основаны на данных животных, где пищевые продукты влияют на воспаление, дисбиоз или кишечную проницаемость. Эта комбинация была схожа с ИЭП в индукции ремиссии на 6 неделе (75% в группе CDED плюс ЧЭП против 59% в группе ИЭП), но имела ограниченный успех у пациентов с тяжёлым заболеванием или тех, кто утратил ответ на биологические препараты.
В различных канадских педиатрических центрах сохраняется значительная вариация в стандартных диетических рекомендациях и внедрении диетических терапий до появления более надёжных данных по лечебным диетам, что продолжает быть источником разочарования для пациентов и семей, ищущих диетические подходы для лечения ВЗК.
Медикаментозное лечение
Количество одобренных лекарственных терапий для ВЗК у взрослых пациентов быстро увеличилось в последние годы. Однако недоступность этих препаратов для детей стала возрастающей проблемой для педиатрических ВЗК специалистов. Существует значительный временной лаг до завершения педиатрических рандомизированных контролируемых исследований и получения регуляторного одобрения, приводя к пролонгированному использованию новых терапий у детей вне инструкции.
Традиционные индукционные терапии типа кортикостероидов и ИЭП продолжают использоваться, но использование иммуномодуляторов как монотерапии поддержания, особенно при болезни Крона, значительно уменьшилось, поскольку врачи переходят к фокусу на «ранние эффективные терапии» как части подхода «лечение до цели». Это особенно важно, поскольку большинство педиатрических пациентов представлены с умеренно-тяжёлым и распространённым заболеванием.
При язвенном колите исследование PROTECT продемонстрировало разумную долю стероид-чувствительных детей, отвечающих на стандартные 5-ASA терапии, но на 52 неделе только 40% пациентов смогли поддерживать 5-ASA терапию без необходимости эскалации лечения.
Анти-фактор некроза опухоли (анти-ФНО) терапии продолжают быть наиболее используемыми терапиями поддержания в педиатрии, учитывая их пролонгированную доступность и эффективность, с инфликсимабом и адалимумабом как единственными лицензированными биологическими препаратами для детей. Однако приблизительно одна треть пациентов с ВЗК являются неответчиками на анти-ФНО терапию, и ещё 20–30% разовьют вторичную потерю ответа, с или без развития антилекарственных антител.
Использование дозирования на основе площади поверхности тела (ППТ) для маленьких детей и проактивный терапевтический лекарственный мониторинг показало некоторую пользу у детей по сравнению со взрослыми, потенциально связанную с различиями в клиренсе препарата и составе тела. Самые младшие и лёгкие дети требуют наибольшего количества препарата на килограмм для достижения сопоставимой экспозиции препарата к старшим детям и взрослым.
Новые варианты терапии
В 2014 году ведолизумаб стал первым анти-интегриновым препаратом, разработанным специально для желудочно-кишечного заболевания у взрослых, нацеленным на α4β7. Он использовался вне инструкции в педиатрии, изначально у анти-ФНО рефрактерных пациентов, но более недавно у наивных к лечению пациентов, особенно при язвенном колите.
Множественные педиатрические обсервационные исследования демонстрируют его безопасность и эффективность, крупнейшим являясь исследование VEDOKIDS, которое показало 42% стероид-свободные ремиссии на Неделе 14 при язвенном колите и 32% при болезни Крона. Некоторая польза была отмечена у наивных к лечению пациентов. Данные по безопасности на сегодня отличные, делая этот препарат привлекательной терапией для педиатрических пациентов.
Устекинумаб, моноклональное антитело, связывающееся с p40 суб-единицей ИЛ-12 и ИЛ-23, одобрен у взрослых и использовался вне инструкции в Канаде с 2016 года у детей. Канадские данные показали 44% стероид-свободные ремиссии на Неделе 52 у пациентов с язвенным колитом, у которых не удалась анти-ФНО терапия. При болезни Крона канадские данные продемонстрировали 38,6% пациентов, достигающих клинической ремиссии на Неделе 52. Оба исследования сообщили о хороших профилях безопасности.
Ингибиторы JAK-STAT, которые прерывают внутриклеточное STAT фосфорилирование, были первой семьёй таргетированных малых молекул, используемых при ВЗК. Опубликованные серии демонстрируют эффективность и ранние данные безопасности у детей, с до 41,2% пациентов, достигающих клинического ответа и стероид-свободной ремиссии на 52 неделях. Второе небольшое исследование показало улучшения в показателях колэктомии у госпитализированных пациентов, которые были стероид и анти-ФНО рефрактерными.
Новые молекулы, нацеленные на p19, найденные только на ИЛ-23, включая ризанкизумаб, мирикизумаб и гуселкумаб, проходят клинические испытания у взрослых пациентов с обнадёживающими данными. Педиатрические клинические испытания продолжаются. Модуляторы сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторов являются другим новым классом препаратов, проходящих клинические испытания при ВЗК, с озанимодом, в настоящее время изучаемым при педиатрической болезни Крона.
С множеством новых препаратов и путей, доступных, педиатрические ВЗК специалисты будут иметь больше методов лечения для пациентов. Данные относительно последовательности лечения и позиционирования станут все более важными. Исследования также появляются по «мультимодальной» терапии, комбинирующей двойные биологические препараты или биологические препараты и малые молекулы для рефрактерных педиатрических пациентов, расширяя варианты лечения для тех с трудно контролируемым заболеванием.
Цели лечения детей с ВЗК
Цели лечения при педиатрических ВЗК изначально схожи таковым у взрослых: достижение долгосрочной, стероид-свободной клинической ремиссии и заживления слизистой для предотвращения долгосрочных осложнений, связанных с заболеванием. Однако дети имеют уникальные дополнительные цели, требующие особого внимания от медицинских команд.
Эти дополнительные приоритеты включают оптимизацию физического, пубертатного и психологического роста, поддержание питания и качества жизни через школу и подростковый возраст, и тщательное рассмотрение потенциальных токсичностей лечения, учитывая extended периоды времени, которые дети будут на medications. Это особенно важно, поскольку наша популяция пациентов при дебюте заболевания продолжает становиться моложе и treatments более сложными.
Учитывая эти сложные потребности, всё чаще признаётся, что дети с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) должны получать лечение в специализированных многопрофильных центрах, где доступны врачи, специализированные медсёстры, диетологи и специалисты по психическому здоровью, обладающие опытом в области ВЗК. Такой командный подход помогает обеспечить детям и семьям доступ к высококачественной помощи при ВЗК на протяжении всего детства и подросткового возраста.
Информация об источнике
Оригинальное название статьи: Обновления в лечении воспалительных заболеваний кишечника у детей
Автор: Николас Карман, MBBS, FRACP
Аффилиации автора: Центр воспалительных заболеваний кишечника SickKids, Отделение гастроэнтерологии, гепатологии и питания, Детская больница SickKids, Торонто, Онтарио; Университет Торонто
Публикация: Том 2, Выпуск 1, Весна 2024
Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях и сохраняет все значимые выводы, статистику и клиническую информацию из оригинальной научной публикации.
