Нейроэндокринные опухоли, связанные с МЭН1: новая надежда из доклинических исследований лекарственных препаратов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Справочная информация: Синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН)
• Понимание множественной эндокринной неоплазии 1-го типа
• Почему текущие методы лечения недостаточны для пациентов с МЭН1
• Научные основы: как работают ген MEN1 и белок менин
• Методы исследования: как проводятся доклинические исследования
• Ключевые выводы: Эпигенетические модуляторы
• Ключевые выводы: Антагонисты β-катенина, нацеленные на путь Wnt
• Ключевые выводы: Модуляторы пути Ras/Raf/MEK/ERK
• Ключевые выводы: Модуляторы сигнального пути Akt/mTOR
• Клинические последствия: Что это означает для пациентов
• Ограничения: Чего эти исследования не смогли доказать
• Рекомендации для пациентов и исследователей
• Часто задаваемые вопросы
• Сведения об источнике

Ключевые моменты

• Текущие методы лечения опухолей, связанных с МЭН1, экстраполированы из данных о спорадических нейроэндокринных опухолях и не были официально протестированы на пациентах с МЭН1.
• Доклинические исследования показывают, что эпигенетические модуляторы, антагонисты Wnt и ингибиторы Akt/mTOR могут предложить будущие варианты лечения нейроэндокринных опухолей, связанных с MEN1.
• Потеря менина может усиливать активацию mTORC2-Akt, что может помочь объяснить различные реакции на эверолимус у пациентов с MEN1.
• Панкреатические и тимические нейроэндокринные опухоли вызывают около 50% и 24% смертей, связанных с MEN1, поэтому проактивный мониторинг имеет решающее значение.
• Стандартное генетическое тестирование пропускает мутации в гене MEN1 у 10–30% пациентов; секвенирование нового поколения может повысить точность диагностики.

Введение: Синдромы множественной эндокринной неоплазии

Множественная эндокринная неоплазия (MEN) относится к группе наследственных заболеваний, при которых у одного пациента развиваются опухоли в двух или более эндокринных (гормонопродуцирующих) железах. Выделено четыре признанных подтипа, называемых MEN1–MEN4, каждый из которых вызван специфическими мутациями генов и приводит к определенным паттернам развития опухолей.

Наиболее распространенным из этих состояний является MEN1. Другие подтипы встречаются реже и имеют отличительные особенности:

• MEN2 вызывается мутациями в протоонкогене RET (rearranged during transfection). Он характеризуется сочетанным появлением медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы (опухоли надпочечника) и паращитовидных опухолей.
• MEN3 (также называемая MEN2B) включает те же мутации в гене RET, но проявляется с особенностями MEN2 за исключением поражения паращитовидных желез. Вместо этого пациенты имеют марфаноидное телосложение (высокий, стройный рост с длинными конечностями) и ганглионевромы (доброкачественные опухоли нервной ткани) губ, языка и толстой кишки.
• MEN4 вызывается зародышевыми мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста CDKN1B и часто проявляется паращитовидными и гипофизарными новообразованиями. Поскольку MEN4 иногда можно спутать с MEN1, а также из-за возможного перекрытия между опухолями MEN2 и MEN1, авторы предоставляют подробную сравнительную таблицу всех опухолей, связанных с синдромом MEN.

Понимание множественной эндокринной неоплазии 1-го типа

MEN1, также известная как синдром Вермера, была впервые описана в начале XX века, но только в 1954 году Вермер задокументировал семейный случай, при котором отец и четверо из его девяти детей были поражены. Пациенты с MEN1 характерно развивают опухоли паращитовидных желез с первичным гиперпаратиреозом (встречается примерно у 95% пациентов), передней доли гипофиза (примерно у 30%) и островков поджелудочной железы (примерно у 40%).

Реже у пациентов могут развиваться кортикальные аденомы или карциномы надпочечников, фолликулярные аденомы щитовидной железы и внеподжелудочные нейроэндокринные новообразования, такие как дуоденальные гастриномы, а также гастральные, тимические и бронхиальные карциноидные опухоли.

MEN1 — это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1, который расположен на хромосоме 11q13.1. Этот ген кодирует белок из 610 аминокислот, называемый менином. Однако у до 10–30% пациентов с MEN1 не удается обнаружить мутацию в гене MEN1 с помощью стандартных методов тестирования. Эти рутинные методы могут не выявить мутации в некодирующих и регуляторных регионах гена или пропустить фенокопии (состояния, которые выглядят как MEN1, но вызваны другими генами). Секвенирование нового поколения (NGS), новая технология секвенирования ДНК, может помочь преодолеть эти ограничения и повысить надежность и эффективность генетического анализа.

Паттерны опухолей при синдромах MEN

Специфические нейроэндокринные опухоли, связанные с каждым синдромом MEN, включают (с оцененными показателями пенетрантности):

• MEN1:
  • Энтеропанкреатические опухоли (у 30–70% пациентов): гастриномы (>40%), инсулиномы (10–30%), глюкагономы (~3%), VIPомы (<1%), нефункционирующие нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы (20–55%), соматостатиномы (крайне редкие) и другие гормонопродуцирующие опухоли
  • Опухоли «переднего отдела» (у 2–10%): тимические, бронхиальные и гастральные нейроэндокринные новообразования
  • Опухоли гипофиза (у 30–40%): пролактиномы (20%), а также АКТГ-продуцирующие, ТТГ-продуцирующие, ГР+ПРЛ-продуцирующие, ГР-продуцирующие и нефункционирующие опухоли (каждая 2–9%)
  • Феохромоцитомы (<1%)
• MEN2: медуллярный рак щитовидной железы (90%), феохромоцитомы (50%) и, в редких случаях, АКТГ-секретирующие опухоли гипофиза
• MEN3: медуллярный рак щитовидной железы (>90%), феохромоцитомы (40–50%), описаны редкие случаи АКТГ-секретирующих опухолей гипофиза
• MEN4: нейроэндокринные новообразования (НЭН) двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы, бронхов и желудка, а также опухоли гипофиза (АКТГ-секретирующие, соматотропные или нефункционирующие), а также описан редкий случай мелкоклеточного нейроэндокринного рака шейки матки

Почему текущие методы лечения не в полной мере удовлетворяют потребности пациентов с MEN1

Существующие варианты лечения НЭН никогда не оценивались специально для пациентов с MEN1 — они просто экстраполируются из исследований пациентов с наследственными (спорадическими) НЭН. Существует дефицит данных, касающихся эффективности этих противоопухолевых терапий именно у пациентов с НЭН на фоне MEN1.

Лечение пациентов с MEN1 представляет собой уникальную сложность по нескольким причинам. Их опухоли, как правило, множественные и мультицентричные (появляются в нескольких местах одновременно), обладают более высоким потенциалом метастазирования (больший риск распространения) и относительно мало чувствительны к лечению по сравнению со спорадическими опухолями. Мультифокальность НЭН при MEN1 и их непредсказуемый злокачественный потенциал затрудняют решение о том, когда и насколько радикально следует проводить хирургическое лечение с целью излечения.

В результате многим пациентам требуются дополнительные нехирургические методы лечения, включая:

• Биотерапии: аналоги соматостатина (АС)
• Таргетная терапия: ингибиторы mTOR или ингибиторы тирозинкиназ (ТИК)/рецепторов
• Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (PRRT)
• Химиотерапия
• Терапия, направленная на печень (локально-региональная)

Исторически, до 1980 года, около 80% смертей, связанных с MEN1, были вызваны гиперсекрецией желудочной кислоты при гастриноме, что приводило к множественным язвам желудочно-кишечного тракта, кровотечениям и перфорации. К счастью, улучшение медикаментозных средств, контролирующих гипергастринемию и связанную с ней гиперсекрецию желудочной кислоты, значительно снизило смертность от этих осложнений.

Однако общий прогноз остается серьезным. Большинство пациентов с MEN1, имеющих нейроэндокринные новообразования (НЭН) поджелудочной железы или тимуса (~70–90%), потребуют терапевтического вмешательства в течение жизни, включая хирургическое лечение и/или системную терапию, из-за прогрессирования опухоли, рецидивов или множественного характера поражения. Несмотря на достижения в лечении, продолжительность жизни пациентов с MEN1 остается короче, чем у общей популяции — средний возраст смерти составляет примерно 55 лет. Смерть чаще всего наступает вследствие злокачественной прогрессии НЭН поджелудочной железы и тимуса, которые ответственны за приблизительно 50% и 24% случаев летальных исходов соответственно.

Научный аспект: как работают ген MEN1 и белок менин

С момента открытия гена MEN1 в 1997 году ученые приложили много усилий для понимания функций его белкового продукта, менина. Используя подходы биохимии, протеомики, генетики и геномики, исследователи выявили множество потенциальных ролей менина, которые все сходятся в регуляции экспрессии генов — процессе, посредством которого гены включаются или выключаются.

Менин экспрессируется по всему телу и действует как ядерный белок-каркас (scaffold) — то есть он служит платформой, которая объединяет другие белки для контроля активности генов. Интересно, что менин играет противоположные роли в разных органах: он выступает в качестве подлинного супрессора опухолей в эндокринных органах, но необходим для развития лейкоза (рака крови) в моделях на мышах. Это двойственное поведение, вероятно, обусловлено способностью менина регулировать экспрессию генов в противоположных направлениях и взаимодействовать со многими различными белками и сигнальными путями, вовлеченными в клеточное поведение, включая транскрипцию генов, стабильность генома, деление клеток, контроль клеточного цикла и эпигенетическую регуляцию.

В частности, в ядре клетки менин:

• Взаимодействует с транскрипционным фактором JunD и белковой аргининметилтрансферазой PRMT5, чтобы подавлять (выключать) транскрипцию генов-мишеней
• Связывается с белковыми комплексами, модифицирующими хроматин, такими как гистоновые модификаторы MLL1 и MLL2 (белки смешанной линии лейкемии) и Smad3 (компонент сигнального пути TGF-β), чтобы стимулировать (включать) транскрипцию генов-мишеней
• Ограничивает транскрипцию генов-мишеней пути Wnt, блокируя проникновение β-катенина в ядро

В цитоплазме менин:

• Связывается с Akt, ингибируя путь механистической мишени рапамицина (mTOR) ниже по течению от PI3K
• Затрудняет K-Ras-зависимое фосфорилирование ERK, предотвращая взаимодействие фактора обмена гуаниновых нуклеотидов SOS (son of sevenless) с K-Ras, тем самым снижая пролиферативные сигналы клеток

Когда менин утрачен или нефункционален (как у пациентов с MEN1), эти регуляторные тормоза снимаются, и клетки могут расти бесконтрольно.

Методы исследования: как проводится доклиническая работа

Доклинические in vitro (в пробирке/культуре клеток) и in vivo (на живых животных) модели рака являются важнейшими инструментами для изучения функций генов, понимания механизмов возникновения и прогрессирования опухолей, а также тестирования новых методов лечения до их перехода к клиническим испытаниям на людях.

Было создано несколько моделей MEN1 у животных путем внесения мутаций, приводящих к потере функции, в гены мыши или крысы, соответствующие человеческому гену MEN1. Эти модели животных тесно имитируют спектр опухолей и гормональные изменения, наблюдаемые при человеческом заболевании MEN1, хотя поведение отдельных опухолей может варьироваться от животного к животному.

Важно отметить, что большинство исследований нейроэндокринных новообразований (NEN), связанных с MEN1, до настоящего времени было сосредоточено почти исключительно на панкреатических опухолях из моделей мышей с MEN1. Это связано с тем, что панкреатические NEN являются наиболее часто изучаемыми опухолями в моделях MEN1-NEN на сегодняшний день. Авторы также кратко описывают соответствующие данные по нейроэндокринным новообразованиям гипофиза при MEN1, отражая недавний сдвиг в номенклатуре от «аденом гипофиза» к «нейроэндокринным новообразованиям гипофиза».

Это углубленное понимание функции менина позволило исследователям начать доклиническую разработку терапий, нацеленных на менин, для лечения NEN.

Ключевые выводы: эпигенетические модуляторы

Эпигенетические механизмы — это изменения, влияющие на активность генов без изменения самой последовательности ДНК, например, путем добавления или удаления химических «меток» на ДНК или связанных с ней гистоновых белков. Менин участвует в транскрипции генов через эпигенетическую регуляцию, включая модификацию гистонов. Например, менин взаимодействует с белками, модифицирующими гистоны, такими как гистоновые метилтрансферазы (MLL1 и PRMT5) и комплексы ацетилтрансфераз (HDAC), для регуляции экспрессии генов-супрессоров опухолей, включая CDKN1B и GAS1.

Несколько классов препаратов, нацеленных на эпигенетические механизмы, показали перспективность в доклинических исследованиях:

Ингибиторы BET (JQ1 и CPI203)

Семейство белков с бромодоменом и дополнительным терминальным доменом (BET) связывается с ацетилированными остатками гистонов для стимуляции транскрипции генов. JQ1, ингибитор BET, продемонстрировал значительную противоопухолевую активность в лабораторных исследованиях:

• Исследования in vitro (культура клеток): JQ1 снижал пролиферацию и увеличивал апоптоз (программируемую клеточную гибель) клеточных линий нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы, гипофиза и бронхов. Он также снижал секрецию АКТГ из клеточных линий гипофиза, секретирующих АКТГ (клетки AtT20).
• Исследования in vivo (на животных): В модели мышей с условным нокаутом Men1, специфичной для β-клеток поджелудочной железы, которая развивает пNEN, JQ1 снижал пролиферацию и увеличивал апоптоз нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Еще один ингибитор BET, CPI203, также был описан как снижающий пролиферацию панкреатических NEN в модели ксенотрансплантата BON-1 (человеческие опухолевые клетки, имплантированные мышам).

Ингибиторы гистоновых деацетилаз (HDACi)

Потенциальная польза ингибиторов ГДГК была продемонстрирована главным образом при спорадических (не наследственных) НЭН, при этом исследования на моделях НЭН при МЭН1 ограничены. Среди заметных результатов:

• LMK-235, ингибитор ГДГК5, был описан в качестве потенциальной терапевтической мишени при НЭН поджелудочной железы.
• Ингибитор ГДГК I класса этиностат подавлял белки «главных регуляторов» в 42% культивированных опухолевых клеток островков поджелудочной железы грызунов и уменьшал рост опухоли в модели ксенографта НЭН тонкой кишки на мышах.
• Ингибитор ГДГК субероанилид гидроксамовая кислота (SAHA), также известный как вориностат, снижал пролиферацию и увеличивал апоптоз в клеточной линии НЭН гипофиза крыс GH3.

Некоторые ингибиторы ГДГК — вориностат (SAHA), ромидепсин и панолистат — уже одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения определенных гематологических злокачественных новообразований. Однако их эффективность у пациентов со спорадическими НЭН поджелудочной железы остается ограниченной.

Нокабельный ген Rbp2 (H3K4 деметилаза)

Менин образует комплекс с белками MLL и Ash2 для продвижения метилирования гистона 3 по лизину 4 (H3K4), что увеличивает экспрессию антипролиферативных генов, включая ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), кодирующие p27 и p18. Доклинические исследования показали, что генетическое удаление белка 2, связывающегося с ретинобластомой (Rbp2) — деметилазы H3K4, обратного действия этого эффекта — может снизить пролиферацию клеток НЭН поджелудочной железы и уменьшить опухолевую нагрузку в модели мышей с условным нокаутом гена Men1. Было обнаружено, что экспрессия Rbp2 повышена при НЭН, что делает ее потенциальной терапевтической мишенью.

Авторы отмечают, что, хотя эпигенетические модуляторы выглядят привлекательными в качестве потенциальных терапий для пациентов с НЭН, необходимы дальнейшие клинические исследования с использованием селективных препаратов — как монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами — чтобы понять их реальную терапевтическую ценность, особенно для пациентов с НЭН при МЭН1.

Ключевые результаты: антагонисты β-катенина, нацеленные на путь Wnt

В норме менин снижает пролиферацию клеток через сигнальный путь Wnt/β-катенин, способствуя фосфорилированию β-катенина и его выведению из ядра. При отсутствии менина β-катенин накапливается в ядре, что приводит к активации генов-мишеней, стимулирующих рост клеток.

Однако взаимодействие между менином и сигнальным путем Wnt является сложным. Исследования показывают, что менин может как стимулировать, так и ингибировать сигнальный путь Wnt в зависимости от стадии развития опухоли островков и типа вовлеченных клеток. Например:

• Было показано, что менин необходим для канонического сигнального пути Wnt/β-катенина в культивированных опухолевых клетках островков грызунов, однако он также может ингибировать этот путь, предотвращая раннюю туморогенез β-клеток.
• В фибробластах эмбрионов мышей с нокаутом гена Men1 (MEF) менин способствовал выведению β-катенина из ядра, подавляя его транскрипционную активность.

Несмотря на эту сложность, ряд ключевых экспериментов подтверждает потенциал модуляторов пути Wnt:

• Cao et al. (2009): Используя MEF с нокаутом гена Men1 и ткани инсулиномы от мышей с β-клеточно-специфичным нокаутом гена Men1 (у которых наблюдается ядерное накопление β-катенина), исследователи продемонстрировали, что сверхэкспрессия менина снижает ядерное накопление β-катенина и его транскрипционную активность. Менин напрямую связывается с β-катенином и выводит его из ядра посредством ядерно-цитоплазматического шаттлинга.
• Jiang et al. (2014): В модели мышей с дефицитом МЭН1, развивающих НЭН поджелудочной железы (мыши RIP-Cre с условным нокаутом менина в β-клетках поджелудочной железы), дополнительный нокаут гена β-катенина уменьшил количество и размер опухолей поджелудочной железы и увеличил выживаемость мышей.
• Антагонист β-катенина PKF115-584 снизил пролиферацию клеток НЭН поджелудочной железы, что предполагает, что модуляторы сигнального пути Wnt могут обеспечить новый подход к лечению пациентов с НЭН при МЭН1.

Однако авторы подчеркивают, что взаимодействия между менином и путем Wnt/β-катенин остаются largely неисследованными и требуют дальнейших исследований.

Ключевые результаты: модуляторы пути Ras/Raf/MEK/ERK

Путь RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) представляет собой цепь белков, передающих сигналы роста от поверхности клетки к ядру. Аберрантная активация этого пути implicated во многих видах рака.

Исследования показали, что нейроэндокринные новообразования (НЭН) демонстрируют активирующие мутации в семействе генов передачи сигналов rat sarcoma (Ras), гиперактивность сигнальных путей p21(Ras) или конститутивную активацию верхних или нижестоящих эффекторов Ras, включая рецепторы факторов роста, PI(3)-киназу и Raf/митоген-активируемые протеинкиназы. Ras также зависит от путей выживания, опосредованных протеинкиназой C дельта (PKCδ).

Ключевые доклинические результаты включают:

• Kim et al. (1999): Гиперэкспрессия менена в проонкогенно трансформированных RAS мышиных клетках NIH3T3 снижала пролиферацию клеток и рост опухоли у мышей без тимуса, ограничивая онкогенные эффекты RAS.
• Chamberlain et al. (2014): K-Ras, член семейства Ras, парадоксальным образом подавлял рост в эндокринных клетках поджелудочной железы в мышиной модели. Этот эффект зависел от антипролиферативного эффектора Ras RASSF1A и от блокады мененом пути Raf/MAPK. Стимуляция фосфорилирования ERK1/2 в сочетании с ингибитором менена синергически усилила пролиферацию, тогда как ингибирование сигнального пути MAPK привело к летальному эффекту при потере менена. Эти данные указывают на потенциальные стратегии таргетирования опухолей эндокринной ткани, чувствительных к менену.
• Недавнее исследование с использованием генетически модифицированной мышиной модели ATII-specific Kras^G12D/+/Men1^−/− продемонстрировало, что дефицит менена влияет на поведение опухоли — хотя полные детали этой работы выходят за рамки опубликованного отрывка обзора.

Ключевые результаты: Модуляторы сигнального пути Akt/mTOR

Путь mTOR является основным регулятором роста клеток и метаболизма. Ингибитор mTORC1 RAD001 (эверолимус) уже применяется в клинической практике для нейроэндокринных новообразований (НЭН) немножественной эндокринной неоплазии 1-го типа (MEN1) различного происхождения. Однако данные, специфичные для сигнального пути менена и Akt/mTOR у пациентов с MEN1, были ограничены. Несколько недавних исследований начали восполнять этот пробел:

• Razmara et al. (2018): Исследователи оценили влияние экспрессии менена (само по себе или в комбинации с лечением рапамицином) на пролиферацию клеток, используя клетки BON-1 с подавленной экспрессией менена. Они обнаружили, что отсутствие менена усиливает активацию mTORC2-Akt, а также rapamycin-induced pAkt (фосфорилированный Akt). Была observed прямая негативная регуляция между мененом и рапамицин-опосредованной активацией mTORC2-Akt. Это предполагает, что менен необходим во взаимодействии mTORC1/C2 и может влиять на ответ пациентов с НЭН поджелудочной железы на ингибиторы mTOR.
• Wang et al. (2011): Используя мышиную модель Men1^+/−, несущую аденомы островков, исследователи показали, что менен является важным негативным регулятором активности киназы Akt. Иммуногистохимическое окрашивание на pAkt(S473) и менен в аденомах островков у 18-месячных мышей Men1^+/− (по сравнению с диким типом) продемонстрировало, что экспрессия pAkt(S473) в аденомах островков коррелирует с потерей экспрессии менена. Это означает, что менен обычно снижает активность AKT и ингибирует как Akt-индуцированную пролиферацию, так и антиапоптотические (выживаемость клеток) эффекты Akt.
• Wong et al.

Клинические последствия: Что это означает для пациентов

Эти доклинические результаты, хотя и находятся на ранней стадии, имеют важные последствия для будущего лечения нейроэндокринных опухолей, связанных с MEN1:

• Новые варианты таргетной терапии: Исследования указывают на несколько классов препаратов — ингибиторы BET (JQ1, CPI203), ингибиторы ГСК (LMK-235, этиностат, SAHA), антагонисты пути Wnt/β-катенина (PKF115-584) и модуляторы Akt/mTOR — которые в будущем могут быть протестированы в клинических испытаниях для пациентов с НЭН, ассоциированными с MEN1.
• Понимание лекарственной устойчивости: Обнаружение того, что потеря менена усиливает активацию mTORC2-Akt, может помочь объяснить, почему некоторые пациенты с MEN1 по-разному реагируют на эверолимус (ингибитор mTOR, уже используемый для спорадических НЭН). Эти знания могут направлять более персонализированные решения о лечении.
• Потенциал комбинированной терапии: Исследования предполагают, что комбинация эпигенетических модуляторов с другими противоопухолевыми препаратами может быть более эффективной, чем монотерапия, и это важное направление для будущих исследований.
• Терапия генной заменой: Авторы перечисляют терапию генной заменой MEN1 в качестве потенциального будущего подхода, хотя она остается на очень ранней стадии исследования.

Авторы подчеркивают, что решения о лечении пациентов с НЭН, ассоциированными с MEN1, требуют участия опытных мультидисциплинарных команд в ведущих специализированных центрах, учитывая сложность этих случаев.

Ограничения: Что эти исследования не смогли доказать

Крайне важно, чтобы пациенты понимали ограничения данного исследования:

• Только доклинические данные: Все обсуждаемые в этом обзоре терапии находятся на доклинической стадии (лабораторные и животные исследования). Ни одна из них еще не была официально оценена в клинических испытаниях специально для пациентов с НЭН, ассоциированными с MEN1.
• Экстраполяция данных со спорадических нейроэндокринных новообразований: Текущие клинические методы лечения пациентов с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа (МЭН1) экстраполированы из исследований пациентов с нейроэндокринными новообразованиями, не связанными с МЭН1, и прямых доказательств эффективности этих терапий при нейроэндокринных новообразованиях на фоне МЭН1 крайне мало.
• Ограниченное разнообразие моделей опухолей: Большинство исследований до настоящего времени были сосредоточены на панкреатических нейроэндокринных новообразованиях, полученных из мышиных моделей МЭН1. О том, применимы ли эти выводы к другим опухолям, ассоциированным с МЭН1, таким как нейроэндокринные новообразования тимуса, бронхов, желудка или гипофиза, известно меньше.
• Сложная биология: Функции менина специфичны для тканей и иногда противоречивы (он может действовать как супрессор опухолей в эндокринных органах, но способствовать развитию лейкемии в клетках крови). Эта сложность затрудняет прогнозирование поведения терапий, нацеленных на менин, в различных контекстах.
• Невыявленные мутации: У 10–30% пациентов с МЭН1 стандартное генетическое тестирование не позволяет выявить мутацию в гене MEN1, что усложняет как диагностику, так и исследования корреляций между генотипом и фенотипом.
• Неопределенность в отношении сигнального пути Wnt: Взаимодействия между менитом и путем Wnt/β-катенин отмечены как «требующие дальнейшего изучения», что означает, что выводы относительно этого пути остаются предварительными.

Рекомендации для пациентов и исследователей

Для пациентов, живущих с МЭН1, данный обзор подчеркивает несколько важных моментов:

1. Обращайтесь к специалистам: МЭН1 — это сложное состояние, требующее ведения опытными мультидисциплинарными командами в референтных центрах высокого уровня (таких как Центры превосходства ENETS). Эти команды могут координировать хирургическое лечение, медикаментозную терапию и наблюдение соответствующим образом.
2. Понимайте текущие стандарты лечения: Существующие методы лечения — аналоги соматостатина, эверолимус, радионуклидная терапия (PRRT), химиотерапия и терапии, направленные на печень, — остаются основными методами лечения. Новые методы лечения, обсуждаемые в этом обзоре, пока не доступны за пределами клинических испытаний.
3. Рассмотрите возможность генетического консультирования: Поскольку у 10–30% пациентов с МЭН1 стандартное тестирование не выявляет обнаруживаемой мутации, секвенирование нового поколения может повысить точность диагностики. Генетическое консультирование рекомендуется для семей, затронутых МЭН1.
4. Следите за клиническими испытаниями: По мере того как эпигенетические модуляторы, антагонисты пути Wnt и другие таргетные препараты переходят от доклинических испытаний к клиническим исследованиям, пациенты, подходящие по критериям, могут пожелать обсудить участие со своими специалистами.
5. Осознавайте серьезность панкреатических и тимических опухолей: Поскольку панкреатические и тимические нейроэндокринные новообразования составляют примерно 50% и 24% смертей, связанных с МЭН1 соответственно, проактивное наблюдение и своевременное вмешательство при этих опухолях имеют критическое значение.

Для исследователей авторы рекомендуют:

• Проводить дальнейшие клинические исследования с использованием селективных эпигенетических соединений, по отдельности или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, чтобы понять их реальную терапевтическую потенциал
• Провести больше исследований опухолей гипофиза при МЭН1, которые изучены меньше, чем панкреатические нейроэндокринные новообразования
• Продолжить исследование сложного взаимодействия между менитом, сигнальным путем Wnt/β-катенин и другими путями
• Разработать терапию генной замены для МЭН1 в качестве потенциальной стратегии будущего лечения

Путь от доклинического открытия до одобренной терапии долгий и неопределенный. Однако прогресс, описанный в этом обзоре, представляет собой важный шаг вперед в понимании нейроэндокринных новообразований, связанных с МЭН1, и разработке терапий, специально предназначенных для уникальной биологии этих опухолей.

Часто задаваемые вопросы

Что такое множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (МЭН1)?

МНО1 — это наследственное заболевание, вызванное мутациями в гене-супрессоре опухолей MEN1. У пациентов обычно развиваются опухоли паращитовидных желез, поджелудочной железы и гипофиза, а также другие нейроэндокринные новообразования. Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, что означает, что у детей больного родителя есть 50% шанс унаследовать это состояние.

Почему опухоли, связанные с МНО1, труднее лечить, чем спорадические опухоли?

Опухоли при МНО1 часто множественные и появляются в нескольких местах одновременно, имеют более высокий риск распространения и относительно мало чувствительны к стандартным методам лечения. Ни одна из существующих терапий не проходила формального тестирования специально на пациентах с МНО1, поэтому текущие подходы экстраполированы из исследований пациентов со спорадическими, не наследственными нейроэндокринными опухолями.

Разрабатываются ли новые таргетные терапии для нейроэндокринных опухолей, связанных с МНО1?

Да, в лабораторных и животных исследованиях изучаются несколько классов препаратов, включая ингибиторы BET, ингибиторы ГДГК (HDAC), антагонисты пути Wnt и модуляторы Akt/mTOR. Все они находятся на доклинической стадии и еще не тестировались в клинических испытаниях у пациентов с МНО1.

Что означает, что терапия является «доклинической»?

Доклиническая стадия означает, что терапия была протестирована в клеточных культурах и на животных моделях, но еще не в клинических испытаниях на людях. Она находится на ранней стадии разработки и недоступна для пациентов вне рамок исследовательских программ. Многие перспективные доклинические препараты так и не становятся одобренными лекарствами, поэтому результаты следует интерпретировать осторожно.

Можно ли всегда выявить МНО1 с помощью генетического тестирования?

Нет. Стандартное генетическое тестирование не выявляет мутацию в гене MEN1 у 10–30% пациентов, имеющих клинические признаки МНО1. Это может быть связано с тем, что мутации находятся в некодирующих или регуляторных областях, или потому, что состояние вызвано другим геном. Секвенирование нового поколения (NGS) может улучшить выявление.

Стоит ли мне рассмотреть возможность участия в клинических испытаниях по лечению МНО1?

Если у вас диагностирована МНО1, обсудите участие в клинических испытаниях со своим специалистом. Новые терапии, описанные в исследованиях, пока недоступны вне рамок испытаний. Ваша медицинская команда поможет определить, соответствуете ли вы критериям отбора и является ли участие в испытании целесообразным для вашей ситуации.

Когда пациенту с нейроэндокринными опухолями, связанными с МНО1, следует seek second opinion (получить второе мнение)?

Пациентам с нейроэндокринными опухолями, связанными с МНО1, следует рассмотреть возможность получения второго мнения, поскольку стандартные методы лечения экстраполированы из данных по спорадическим опухолям и могут не учитывать уникальные трудности МНО1 — множественные мультицентрические опухоли с более высоким метастатическим потенциалом и относительной устойчивостью к лечению. Рекомендуется наблюдение опытной мультидисциплинарной командой в специализированном центре. Второе мнение также может прояснить вопросы генетического тестирования, поскольку у 10–30% пациентов с МНО1 не выявляется мутация стандартными методами, и определить, подходят ли клинические испытания новых таргетных терапий. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Preclinical drug studies in MEN1-related neuroendocrine neoplasms

Authors: Simona Grozinsky-Glasberg, Kate E Lines, Shani Avniel-Polak, Chas Bountra, and Rajesh V Thakker

Journal: Endocrine-Related Cancer (2020) 27, R345–R355

Affiliations: Neuroendocrine Tumor Unit, ENETS Center of Excellence, Department of Endocrinology and Metabolism, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel; Academic Endocrine Unit, Radcliffe Department of Medicine, University of Oxford, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM), Churchill Hospital, Oxford, UK; Structural Genomics Consortium, University of Oxford, Oxford, UK

DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-20-0127

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It has been written to be accessible to a general audience while preserving the key data, findings, and conclusions of the original scientific publication. Patients should always consult their healthcare team for medical advice specific to their situation.