В этом обзоре рассматривается новая концепция влияния митохондрий на старение. Вопреки устоявшимся представлениям о том, что эффективность митохондрий определяет продолжительность жизни, последние лабораторные исследования показывают, что нарушение их функции фактически продлевает жизнь у червей (на 32–87%), мух (на 8–19%) и мышей (на 15–30%). Хотя окислительная теория старения доминировала десятилетиями, новые данные свидетельствуют, что снижение антиоксидантной защиты редко сокращает жизнь, а у долгоживущих видов, таких как голые землекопы, наблюдается более высокое окислительное повреждение, чем у короткоживущих мышей. В статье подчёркивается необходимость полевых исследований для подтверждения этих неожиданных результатов.

Митохондрии и старение: пересмотр устоявшихся представлений о долголетии

Содержание

• Общие сведения: митохондриальная гипотеза старения
• Методы изучения митохондрий и старения
• Ключевые возражения против митохондриальной гипотезы
• Функция митохондрий и долголетие: неожиданные результаты
• Сохраняет ли митохондриальная гипотеза актуальность?
• Практические implications для пациентов
• Ограничения исследований и нерешённые вопросы
• Рекомендации пациентам
• Информация об источнике

Общие сведения: митохондриальная гипотеза старения

Десятилетиями учёные считали, что ключ к пониманию старения кроется в митохондриях — клеточных структурах, производящих энергию. Согласно «теории скорости жизни», продолжительность существования зависит от скорости энергетического обмена. Митохондриальная гипотеза предполагала, что активные формы кислорода (АФК) — вредные молекулы, образующиеся при генерации энергии, — вызывают накапливающиеся повреждения, лежащие в основе старения.

Ключевые доказательства в пользу этой теории включали:

• Увеличение продолжительности жизни холоднокровных животных (например, мух) при охлаждении (снижение метаболической скорости)
• Более долгая жизнь у крупных млекопитающих с медленным метаболизмом в расчёте на грамм ткани
• Устойчивость к окислительному стрессу у долгоживущих мутантных червей и мышей
• Продление жизни при диетическом ограничении, сопровождающееся снижением окислительного повреждения

К концу XX века теория казалась незыблемой. Исследования показывали рост окислительного повреждения с возрастом у лабораторных мышей, особенно митохондриальной ДНК. Более долгоживущие виды consistently производили меньше АФК, чем короткоживущие. Например, птицы живут дольше млекопитающих схожего размера и демонстрируют меньшую выработку митохондриальных оксидантов.

Методы изучения митохондрий и старения

Учёные применяют несколько подходов для исследования роли митохондрий в старении, каждый из которых имеет сильные и слабые стороны:

Сравнительные исследования анализируют различия между видами. Например, сравнивают продукцию АФК у короткоживущих мышей и долгоживущих голых землекопов (живущих в 10 раз дольше). Эти работы revealed, что голые землекопы демонстрируют более высокое окислительное повреждение в различных тканях, несмотря на исключительное долголетие.

Экспериментальные манипуляции непосредственно проверяют теорию:

1. Изменение антиоксидантной защиты путём генетического снижения или увеличения ферментов, таких как супероксиддисмутаза (СОД)
2. Нарушение функции митохондрий с помощью РНК-интерференции (РНКи)
3. Измерение окислительного повреждения макромолекул, таких как ДНК и белки

Измерение окислительного повреждения сопряжено с техническими сложностями. Анализ повреждения ДНК по 8-оксо-2-дезоксигуанозину (oxo8dG) может давать 100-кратные различия в зависимости от метода экстракции. Результаты измерения перекисного окисления липидов сильно варьируют между методами MDA-TBARS и более точными методами изопростанов. Эти нюансы затрудняют сопоставление данных из разных исследований.

Ключевые возражения против митохондриальной гипотезы

С начала 2000-х годов появился ряд данных, противоречащих устоявшимся взглядам:

Эксперименты с антиоксидантами дали неожиданные результаты:

• Мыши со сниженной митохондриальной СОД2 имели больше повреждений ДНК и чаще болели раком, но жили нормальной продолжительностью жизни
• Сверхэкспрессия СОД, каталазы или глутатионпероксидазы повышала устойчивость к окислительному стрессу, но не продлевала жизнь мышей (за исключением митохондриальной каталазы)
• Нокаут цитоплазматической СОД1, как и ожидалось, сокращал жизнь мышей

Голые землекопы представили парадокс: Эти исключительно долгоживущие грызуны (в 10 раз дольше мышей схожего размера) демонстрировали значительно более высокое окислительное повреждение белков, липидов и ДНК в различных тканях. Это прямо противоречило предположению, что меньшее окислительное повреждение обеспечивает долголетие.

Исследования репродукции выявили противоречивые закономерности: В то время как некоторые работы обнаруживали увеличение окислительного повреждения во время репродукции (поддерживая теорию), другие не находили изменений или даже снижение повреждения в периоды высокой энергозатратности размножения.

Функция митохондрий и долголетие: неожиданные результаты

Прорывные эксперименты показали, что нарушение функции митохондрий может фактически продлевать жизнь:

У червей (C. elegans):

• Подавление митохондриальных генов с помощью РНКи во время развития увеличивало среднюю продолжительность жизни на 32–87%
• Затронутые гены включали субъединицы комплекса I (nuo-2), комплекса III (cyc-1), комплекса IV (cco-1) и комплекса V (atp-3)
• У обработанных червей наблюдалось снижение продукции АТФ на 40–80%, замедленное развитие и меньшие размеры
• Антимицин А (ингибитор комплекса III) аналогично продлевал жизнь

У плодовых мух:

• Нокдаун митохондриальных генов с помощью РНКи увеличивал продолжительность жизни самок на 8–19%
• В отличие от червей, уровни АТФ не снижались у долгоживущих мух
• Подавление генов только у взрослых особей в некоторых случаях также продлевало жизнь

У мышей:

• Мыши со сниженной экспрессией гена mclk1 (влияющего на продукцию убихинона) жили на 15–30% дольше на трёх генетических фонах
• Эти мыши демонстрировали снижение повреждения ДНК печени при нормальной фертильности

Удивительно, что эти эффекты достигались несмотря на нарушенную функцию митохондрий. Механизмы, по-видимому, отличаются от известных путей долголетия, таких как инсулин/ИФР-сигналинг.

Сохраняет ли митохондриальная гипотеза актуальность?

Учитывая эти данные, необходимо пересмотреть роль митохондрий в старении. Последовательная картина, при которой нарушение функции митохондрий продлевает жизнь у червей, мух и мышей, прямо противоречит окислительной теории старения. Однако есть важные оговорки:

Лабораторные условия радикально отличаются от естественной среды. Животные, используемые в исследованиях (такие как «дикие» черви, десятилетиями содержащиеся в лабораториях), могут реагировать иначе, чем дикие популяции. Как предостерегает автор: «Эксперименты в лабораторных условиях могут вводить в заблуждение относительно физиологических процессов, происходящих в неопределённых условиях природы».

Современные технологии позволяют проводить полевые эксперименты для проверки этих гипотез в естественных условиях. Пока такие исследования не проведены, нельзя полностью отвергать митохондриальную гипотезу. Теория может still объяснять отдельные аспекты старения, особенно тканеспецифические эффекты или взаимодействия с другими механизмами старения.

Практические implications для пациентов

Эти данные имеют важные последствия для подходов к исследованиям старения и вмешательствам:

Взаимосвязь между митохондриями, окислительным стрессом и старением сложнее, чем считалось. Простое увеличение антиоксидантов или поддержание функции митохондрий может не гарантировать продление здоровой жизни. Неожиданное открытие, что нарушение работы митохондрий продлевает жизнь у нескольких видов, suggests необходимость принципиально новых подходов к воздействию на процессы старения.

Для пациентов это означает:

• Антиоксидантные добавки могут не давать ожидаемого эффекта против старения
• Будущие вмешательства для долголетия могут targeted специфические митохондриальные процессы неожиданными способами
• Исследования должны focused на том, почему снижение функции митохондрий иногда продлевает жизнь

Ограничения исследований и нерешённые вопросы

Современные исследования имеют важные ограничения, которые следует учитывать:

Проблемы измерений: Методы оценки окислительного повреждения остаются несовершенными. Измерения повреждения ДНК могут варьировать в 100 раз в зависимости от методологии. Многие ключевые исследования не измеряли продукцию АФК или окислительное повреждение при оценке effects на продолжительность жизни.

Лабораторные vs. естественные среды: Почти все доказательства получены в контролируемых лабораторных условиях. Как подчёркивает автор: «Прежде чем отвергать митохондриальную гипотезу старения, необходимо провести больше полевых экспериментов, targeted на эту гипотезу».

Нерешённые вопросы:

1. Почему нарушения во время развития продлевают жизнь, а аналогичные воздействия у взрослых — нет?
2. Как эти митохондриальные эффекты взаимодействуют с другими путями долголетия?
3. Почему некоторые антиоксидантные манипуляции влияют на продолжительность жизни, а другие — нет?

Рекомендации пациентам

На основе этих развивающихся исследований пациентам следует:

Сохранять реалистичные ожидания относительно антивозрастных вмешательств, targeted на митохондрии или окислительный стресс. Сложная взаимосвязь означает, что простые подходы, такие как антиоксидантные добавки, могут не приносить значительной пользы.

Следить за новыми исследованиями о функции митохондрий, особенно проведёнными в более естественных условиях. Автор отмечает: «К счастью, современные технологии делают такие эксперименты более возможными, чем когда-либо прежде».

Фокусироваться на проверенных стратегиях, таких как поддержание здорового веса, регулярная физическая активность и отказ от курения — всё это поддерживает здоровье митохондрий через установленные механизмы.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Сравнительная биология митохондриальной функции и скорости старения
Автор: Steven N. Austad
Аффилиация: Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
Журнал: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Number 3, Pages 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
Презентация: С симпозиума "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" на ежегодном собрании Общества интегративной и сравнительной биологии, 3–7 января 2018, Сан-Франциско
Эта адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемых исследованиях