Диагностика рассеянного склероза: от олигоклональных полос до новых биомаркеров — руководство для пациентов о том, как диагностируется и контролируется РС

Оглавление

• Основные положения
• Понимание рассеянного склероза
• Почему точная и ранняя диагностика РС столь затруднительна
• Критическая роль анализа спинномозговой жидкости
• Олигоклональные полосы: текущий «золотой стандарт» теста
• Математические формулы для измерения выработки антител
• Свободные легкие цепи каппа: новый биомаркер для РС
• Почему свободные легкие цепи каппа могут быть лучше, чем лямбда
• κFLC и прогнозирование ранней активности заболевания
• Цифры: насколько точны эти тесты?
• Клинические последствия: что это значит для вас
• Ограничения исследования: чего не удалось доказать в этом обзоре
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Диагностика РС включает неврологический осмотр, МРТ и анализ спинномозговой жидкости в соответствии с критериями Макдональда 2017 года; ни один отдельный тест не может подтвердить наличие заболевания.
• Обнаружение олигоклональных полос методом изоэлектрического фокусирования является золотым стандартом, выявляемым примерно у 95% пациентов с подтвержденным рассеянным склерозом, однако оно носит качественный характер и может быть положительным при других состояниях.
• В недавнем метаанализе индекс свободного легкого цепи каппа имел средневзвешенную чувствительность 88% и специфичность 89%, что сопоставимо с показателями олигоклональных полос.
• Более высокий внутриутробный синтез свободного легкого цепи каппа при первом эпизоде может предсказывать больший риск перехода в клинически определенный рассеянный склероз.
• Олигоклональные полосы IgM и повышенный индекс IgM были связаны с повышенным риском прогрессирования заболевания и худшим прогнозом.

Понимание рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое аутоиммунное, воспалительное и инвалидизирующее заболевание, поражающее центральную нервную систему (головной и спинной мозг). Заболевание характеризуется тремя процессами, происходящими одновременно: демиелинизацией (повреждением защитной миелиновой оболочки, окружающей нервные волокна), нейродегенерацией (прогрессирующей потерей нервных клеток) иongoщим воспалением в центральной нервной системе.

Согласно последнему Международному атласу рассеянного склероза, проекту международного сбора данных, примерно 2,8 миллиона человек во всем мире страдают от РС. Это число растет на протяжении последнего десятилетия. Исследователи связывают это увеличение с несколькими факторами: люди живут дольше, глобальное население растет, сбор данных улучшился, а диагностические методы стали лучше, чем раньше.

Распространенность РС сильно варьируется в зависимости от географического региона и популяции. Она также различается в зависимости от пола и возраста.

Большинство пациентов с РС впервые сталкиваются с тем, что врачи называют клинически изолированным синдромом (КИС). КИС определяется как единственный эпизод демиелинизации, поражающий центральную нервную систему, длящийся не менее 24 часов, который нельзя объяснить другими заболеваниями, такими как инфекции или метаболические расстройства. Хотя течение РС сильно различается от человека к человеку, у большинства пациентов сначала появляются симптомы с полным или частичным восстановлением, за которыми следуют периоды стабильности или ремиссии. Это состояние часто переходит в ремиттирующий рассеянный склероз (РРРС), наиболее распространенную форму. Примерно каждый четвертый пациент (около 25%) в конечном итоге переходит на прогрессирующую форму РС (ПРС) после длительного этапа развития заболевания.

Корневая причина РС заключается в изменении иммунной системы. В частности, исследователи выявили дефекты в регуляторных T-клетках (Treg-клетках), которые обычно помогают контролировать иммунный ответ. Точная причина РС все еще обсуждается, но недавние данные указывают на сочетание факторов:

• Генетическая предрасположенность: несколько аллелей риска человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) (варианты генов), а также варианты гена альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-2 (IL2RA) и гена альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-7 (IL7RA), вероятно, вовлечены в процесс.
• Инфекции: некоторые исследования предполагают, что определенные вирусные или бактериальные антигены, или суперантигены, могут провоцировать РС через молекулярную мимикрию (когда чужеродные молекулы похожи на собственные белки организма, заставляя иммунную систему атаковать себя).
• Факторы окружающей среды: курение, ожирение и низкая солнечная экспозиция (приводящая к низкому уровню витамина D в сыворотке) были гипотетически связаны с повышением восприимчивости к РС.

Почему точная и ранняя диагностика РС столь затруднительна

Постановка правильного диагноза РС остается значительной проблемой. Трудность обусловлена тем, что многие заболевания центральной нервной системы имеют схожие неспецифические симптомы с РС. Состояния, которые могут выглядеть как РС, включают мигрени, фибромиалгию, аномальные результаты МРТ, функциональное неврологическое расстройство и неврит зрительного нерва и спинного мозга (нейромиелит оптика) — другое аутоиммунное заболевание, поражающее зрительные нервы и спинной мозг.

В настоящее время врачи наиболее широко опираются на критерии Макдональда, пересмотренные в 2017 году. Согласно этим критериям, врачи должны доказать наличие повреждения центральной нервной системы, наличие бляшек (очагов) в нескольких областях нервной системы и/или то, что повреждение распространилось с течением времени — то есть очаги возникают в разные периоды жизни пациента. Важно отметить, что наличие олигоклональных полос в спинномозговой жидкости может заменить требование демонстрации распространения с течением времени. Иными словами, результат одной люмбальной пункции иногда может заменить ожидание появления новых очагов.

Раннее лечение может задержать долгосрочное прогрессирование заболевания и улучшить исходы, измеряемые по расширенной шкале инвалидизации (EDSS), стандартному инструменту, оценивающему степень инвалидизации у пациентов с РС. Это делает точный диагноз особенно срочным для пациентов с КИС, находящихся в группе высокого риска развития ремиттирующего или прогрессирующего РС.

Критическая роль анализа спинномозговой жидкости

Наиболее часто используемый лабораторный тест для диагностики РС исследует спинномозговую жидкость (СМЖ) — прозрачную жидкость, окружающую головной и спинной мозг, на признаки выработки антител внутри центральной нервной системы. Поскольку ни один отдельный клинический признак или диагностический анализ крови не может с уверенностью идентифицировать РС, текущая диагностика интегрирует клинические данные, результаты МРТ и лабораторный анализ СМЖ.

Когда иммунная система активна внутри головного и спинного мозга, она локально производит антитела (иммуноглобулины). Этот процесс называется внутриутробным синтезом, что означает выработку антител внутри теки (защитной оболочки вокруг головного и спинного мозга). Обнаружение этой локальной выработки антител является краеугольным камнем лабораторно подтвержденной диагностики РС.

Олигоклональные полосы: текущий «золотой стандарт» теста

Интерес к белковым полосам, которые сейчас называются олигоклональными полосами, возник в середине прошлого века, когда одно исследование показало, что у 80% пациентов с рассеянным склерозом наблюдается повышенный уровень гамма-глобулинов (типа иммунного белка) в спинномозговой жидкости. Этот вывод был подтвержден последующими исследованиями. По мере совершенствования лабораторных техник исследователи смогли увидеть специфические полосы со свойствами IgG (класса антител) в зоне гамма-глобулинов спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом, которые отсутствовали в сыворотке крови этих же пациентов.

Врачи наблюдали положительную корреляцию между уровнями IgG в демиелинизирующих бляшках и в спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом. Это привело к гипотезе о том, что IgG синтезируется локально в мозге пациентов с рассеянным склерозом. Эти специфические полосы получили название олигоклональных полос (ОКП) — «олиго» означает мало, а «клональный» — происходящий от небольшого количества клонов иммунных клеток.

Сегодня стандартной техникой обнаружения ОКП является изоэлектрическое фокусирование (ИЭФ), лабораторный метод, разделяющий белки на основе их электрического заряда, за которым следует иммуноблоттинг или иммунофиксация (методы обнаружения, использующие антитела для идентификации разделенных белков). Этот комбинированный подход считается «золотым стандартом» для выявления повышенного производства IgG внутри центральной нервной системы.

Анализ выявляет ОКП примерно у 95% пациентов с подтвержденным рассеянным склерозом. Когда ОКП появляются в спинномозговой жидкости пациента, перенесшего клинически изолированный синдром (первый эпизод), их наличие является прогностическим фактором — то есть предсказывает более высокую вероятность перехода к полному развитию рассеянного склероза. Однако ОКП могут появляться и при других хронических воспалительных заболеваниях центральной нервной системы.

Техника обнаружения ОКП включает одновременное проведение анализа парных образцов спинномозговой жидкости и сыворотки крови. Интерпретация результатов носит несколько субъективный характер и может быть визуализирована в виде пяти типичных паттернов наличия ОКП в спинномозговой жидкости и сыворотке крови. Интратекальный синтез ОКП определяется как одно из двух:

• Полосы присутствуют только в спинномозговой жидкости (но не в сыворотке крови), или
• Полосы присутствуют как в сыворотке крови, так и в спинномозговой жидкости, но при этом в образце спинномозговой жидкости присутствуют дополнительные полосы

Стандартизация метода ИЭФ затруднена. Это многоэтапная сложная процедура с несколькими переменными, которые могут влиять на результаты. Она также является дорогостоящей и трудоемкой.

Чувствительность и специфичность теста составляют примерно 90%. Но у него есть важные недостатки: он предоставляет только качественный анализ (происходит ли синтез IgG или нет?), а не количественный (сколько именно происходит синтеза?). Он также технически сложен, трудоемок, дорог и зависит от субъективной интерпретации исследователя.

Также важно отметить, что интратекальная позитивность иммуноглобулинов может наблюдаться при заболеваниях центральной нервной системы, отличных от рассеянного склероза. Примеры включают:

• Оптический неврит (воспаление зрительного нерва)
• Аутоиммунный энцефалит (воспаление мозга, вызванное иммунной системой)
• Нейросаркоидоз (состояние, вызывающее воспалительные узелки в нервной системе)
• Нейромиелиноз оптикус (НМО)
• Болезнь с антителами к MOG (расстройство, вызванное антителами к гликопротеину олигодендроцитов миелина)

Эти состояния могут вызывать интратекальное выработку антител через несколько механизмов, включая измененную проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), локальную выработку антител или комбинацию обоих. Во время воспалительных процессов клетки из кровотока могут проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему и вырабатывать там иммуноглобулины. Именно поэтому результаты ОКП всегда должны оцениваться вместе с клинической картиной для постановки правильного диагноза рассеянного склероза.

Математические формулы для измерения выработки антител

Поскольку тест на ОКП является только качественным, врачи разработали математические формулы для оценки того, сколько иммуноглобулина фактически производится внутри центральной нервной системы. Эти формулы корректируют количество антител, просачивающихся из крови через поврежденный гематоэнцефалический барьер.

Самой простой и наиболее широко используемой формулой является индекс IgG. Этот индекс сравнивает соотношение количества IgG к альбумину в спинномозговой жидкости с аналогичным соотношением в сыворотке крови. Альбумин не синтезируется в центральной нервной системе, поэтому его присутствие в спинномозговой жидкости происходит исключительно из крови. Концентрация альбумина в спинномозговой жидкости примерно в 200 раз ниже, чем в сыворотке крови. IgG также мигрирует из сыворотки в спинномозговую жидкость со средней концентрацией, примерно в 500 раз меньшей в спинномозговой жидкости по сравнению с сывороткой (нормальные диапазоны в сыворотке составляют 37–54 г/л для альбумина и 7,0–14,0 г/л для IgG). Используя альбуминовый коэффициент, формула учитывает степень дисфункции гематоэнцефалического барьера.

Индекс IgG имеет ключевое ограничение: низкую чувствительность. Хотя у почти 70% пациентов с рассеянным склерозом наблюдается повышение индекса IgG, повышенный индекс также может наблюдаться при других заболеваниях центральной нервной системы. Однако метод выигрывает от того, что необходимые измерения (концентрации IgG и альбумина) в любом случае рутинно собираются при анализе ликвора.

Формула Райбера использует более сложный подход. Она учитывает нелинейную взаимосвязь между соотношениями концентраций ликвора и сыворотки для трех классов иммуноглобулинов — IgG, IgA и IgM — и соотношением альбумина, что позволяет учесть прогрессирующее повреждение гематоэнцефалического барьера. При наличии такого повреждения формула Райбера дает меньше ложноположительных результатов, чем индекс IgG.

Более недавнее предложенное приближение, называемое формулой Ауэра, также, вероятно, генерирует мало ложноположительных результатов, особенно для IgM и IgA. Однако обнаружение IgM и IgA имеет ограниченное практическое значение при рутинном анализе ликвора.

Одно недавнее ретроспективное исследование напрямую сравнило эти подходы. Исследователи применили линейный индекс IgG, формулу Ауэра и гиперболическую функцию Райбера к когорте 372 пациентов с демиелинизацией центральной нервной системы, чтобы оценить, насколько хорошо каждый метод обнаруживает внутрицентральный синтез IgG. Результаты были впечатляющими:

• Метод Ауэра показал высокую специфичность (95%), но очень низкую чувствительность (68%)
• Чувствительность формулы Райбера составила 83%
• Индекс IgG имел самую высокую чувствительность — 89%

Авторы пришли к выводу, что гиперболическая функция Райбера в целом превосходит другие методы при балансировке между чувствительностью и специфичностью.

В обзоре также отмечается, что олигоклональные полосы IgM могут быть обнаружены как доказательство внутрицентрального производства IgM. Их наличие связано с повышенным риском прогрессирования заболевания. Аналогично, индекс IgM — рассчитанный по той же формуле, что и индекс IgG — предсказывает более неблагоприятный прогноз заболевания.

Свободные легкецепи kappa: новый биомаркер для рассеянного склероза

Начиная с 1980-х годов исследователи разрабатывали и тестировали альтернативные биомаркеры, которые могли бы дополнить или даже заменить тест на олигоклональные полосы. Наиболее перспективным кандидатом является свободная легкецепь kappa (κFLC).

Чтобы понять природу κFLC, поможет краткий урок биологии. Когда В-лимфоциты (иммунные клетки, производящие антитела) создают иммуноглобулины, они образуют как тяжелые, так и легкие цепочки. Обычно эти цепочки связываются вместе, образуя полноценную, неповрежденную молекулу иммуноглобулина. Но В-клетки также производят избыток свободных легкецепей — цепочек, не связанных с тяжелыми цепями, — и секретируют их в кровоток. Свободные легкецепи существуют в двух типах: kappa (κ) и lambda (λ). κFLC в основном существуют в виде одиночных единиц (мономеров), тогда как λFLC образуют пары (ковалентные димеры).

Свободные легкецепи были впервые идентифицированы в 1847 году и известны как белки Бенс-Джонса, название, которое остается знакомым в клинической лабораторной диагностике. В 1980 году исследователи впервые измерили концентрацию свободных легкецепей kappa в сыворотке и ликворе пациентов с рассеянным склерозом с помощью метода нефелометрии (техники, измеряющей свет, рассеиваемый частицами в жидкости). Этот метод позже был автоматизирован и вместе с турбидиметрией (подобным методом на основе света) и ИФА (иммуноферментным анализом) остается одним из наиболее широко используемых подходов сегодня.

Несколько исследований сравнивали эти техники. Они обнаружили практически одинаковые результаты с точки зрения диагностической чувствительности и специфичности. Однако один подход ИФА, основанный на моноклональных антителах к криптическим (скрытым) эпитопам свободных легкецепей, превзошел нефелометрический анализ. Другие методы, такие как аффинный иммуноблоттинг после изоэлектрического фокусирования, также были протестированы и предложены в качестве полезных альтернатив.

Ключевым техническим достижением стало развитие антител, которые специфически распознают свободные легкецепи без перекрестной реакции с легкецепями, все еще связанными с полноценными иммуноглобулинами. Эти антитела нацелены на эпитопы (части молекулы, к которым связываются антитела), которые скрыты в неповрежденных иммуноглобулинах, но обнажены в свободных легкецепях. Это решило давнюю проблему, ограничивавшую использование тестирования FLC.

Почему свободные легкецепи kappa могут быть лучше lambda

Исследователи в целом согласны с тем, что уровни как κFLC, так и λFLC повышаются в ликворе пациентов с рассеянным склерозом по сравнению с пациентами, имеющими невоспалительные неврологические заболевания. Но увеличение λFLC менее выражено, чем увеличение κFLC. Эта разница имеет клиническое значение.

Одно предыдущее исследование показало, что у пациентов с рассеянным склерозом уровни κFLC были выше, чем у пациентов с инфекционными заболеваниями центральной нервной системы, но уровни λFLC были аналогичными. Это предполагает, что повышенный λFLC может быть маркером инфекции, а не специфическим маркером рассеянного склероза.

Еще более недавние работы не смогли получить надежные данные для лямбда-индекса, поскольку уровни λFLC часто были ниже предела обнаружения анализов. Это означало, что лямбда-индекс не может составлять валидный тест для диагностики CIS/рассеянного склероза. Вместе эти выводы указывают на то, что κFLC демонстрируют лучшую диагностическую эффективность при рассеянном склерозе, а индекс κFLC имеет более высокую чувствительность и специфичность по сравнению с его лямбда-аналогом.

Тем не менее, исследования, использующие абсолютные концентрации κFLC, сообщали о высокой диагностической точности, но с значительной вариабельностью пороговых значений. Эта вариабельность проистекает из двух источников: разных технологий, используемых в различных лабораториях, и разных изучаемых групп пациентов (многие исследования использовали небольшие размеры выборки и гетерогенные группы, такие как контрольные группы, включавшие пациентов с воспалительными неврологическими заболеваниями).

κ-Легкие цепи свободных иммуноглобулинов и прогнозирование ранней активности заболевания

В самых ранних исследованиях, измерявших κ-легкие цепи свободных иммуноглобулинов (κ-ЛЦСИ) для диагностики рассеянного склероза, не учитывалась целостность гематоэнцефалического барьера или индивидуальные вариации концентраций иммуноглобулинов. Это упущение приводило как к ложноположительным, так и к ложноотрицательным результатам. Подобно IgG, важно определить, сколько κ-ЛЦСИ фактически производится локально в центральной нервной системе, а не просто измерять их общее количество в спинномозговой жидкости.

Поэтому в последние годы наиболее распространенным подходом стало вычисление индекса κ-ЛЦСИ. Этот индекс представляет собой соотношение уровней κ-ЛЦСИ в спинномозговой жидкости и сыворотке крови, скорректированное на проницаемость гематоэнцефалического барьера через альбуминовый коэффициент (спинномозговая жидкость/сыворотка) (QAlb). Формула выглядит следующим образом:

Индекс κ-ЛЦСИ = (κ-ЛЦСИ в спинномозговой жидкости ÷ κ-ЛЦСИ в сыворотке крови) ÷ QAlb

Каждый компонент измеряется в одних и тех же единицах, а QAlb корректирует количество белка, просачивающегося из крови в спинномозговую жидкость. Эта коррекция имеет значение, потому что вклад κ-ЛЦСИ, происходящих из крови, в общую концентрацию в спинномозговой жидкости обычно очень мал — на самом деле, фракция внутриутробно (локально производимых) κ-ЛЦСИ превышает 80% у большинства пациентов с рассеянным склерозом. Однако у пациентов с низким или умеренным уровнем внутриутробного синтеза κ-ЛЦСИ уровни в крови и функция гематоэнцефалического барьера могут значительно искажать результат. Повышенные уровни κ-ЛЦСИ в сыворотке крови или выраженная дисфункция гематоэнцефалического барьера теперь признаны факторами, затрудняющими интерпретацию (конфаундерами).

Одно исследование наглядно проиллюстрировало этот момент: исследователи обнаружили разные значения индекса κ-ЛЦСИ у пациентов, которые перешли в стадию рассеянного склероза, и у тех, кто не перешел, хотя абсолютные концентрации κ-ЛЦСИ в спинномозговой жидкости были схожи в обеих группах. Этот вывод подчеркивает практическую важность вычисления индекса κ-ЛЦСИ, а не полаганиясь на сырое значение концентрации.

Были предложены и исследуются несколько дополнительных алгоритмов для уточнения измерения внутриутробного синтеза κ-ЛЦСИ. Эти методы вычисляют фракцию внутриутробного синтеза κ-ЛЦСИ с использованием различных формул, определяющих верхнюю границу референсных значений в зависимости от QAlb. Среди них наиболее рекомендуемым является диаграмма Райбера, графический метод, пользующийся популярностью, поскольку он основан на лежащей в основе физиологии, меньше подвержен влиянию преаналитических факторов (ошибок, которые могут возникать до начала самого анализа) и демонстрирует высокую точность.

Цифры: насколько точны эти тесты?

Тест на олигоклональные полосы (ОКП) и индекс κ-ЛЦСИ были изучены в широком масштабе. Совсем недавно проведенный метаанализ (статистическое исследование, объединяющее результаты многих отдельных исследований) дает наиболее четкую картину на сегодняшний день.

Для индекса κ-ЛЦСИ диагностическая чувствительность варьируется от 52% до 100%, со взвешенным средним значением 88%. Специфичность варьируется от 69% до 100%, со взвешенным средним значением 89%. Для контекста: чувствительность означает, что тест правильно идентифицирует людей, у которых есть заболевание, а специфичность означает, что тест правильно исключает людей, у которых его нет.

Для ОКП тот же метаанализ показал чувствительность в диапазоне от 37% до 100% (взвешенное среднее 85%) и специфичность от 74% до 100% (взвешенное среднее 92%). Средняя разница в диагностической чувствительности между индексом κ-ЛЦСИ и ОКП составила +2 процентных пункта (в пользу κ-ЛЦСИ), а средняя разница в специфичности — −4 процентных пункта (в пользу ОКП). Различий в общей диагностической точности не наблюдалось.

Чтобы выразить это простыми словами с использованием конкретных чисел: представьте 100 человек с рассеянным склерозом и 100 здоровых контрольных лиц. Используя средние показатели эффективности, индекс κ-ЛЦСИ правильно идентифицирует около 88 из 100 пациентов с рассеянным склерозом и правильно классифицирует около 89 из 100 контрольных лиц. Тест на ОКП правильно идентифицирует около 85 пациентов с рассеянным склерозом и правильно классифицирует около 92 контрольных лиц. Это сопоставимые показатели эффективности, при этом каждый тест имеет небольшие преимущества в разных направлениях.

Широкий диапазон значений, наблюдаемых для обоих тестов, обусловлен прежде всего различиями в группах пациентов между исследованиями. Диапазон значительно сужается, когда из контрольных групп исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями нервной системы.

Для концентрации κ-ЛЦСИ в спинномозговой жидкости, используемой как самостоятельный показатель, пороговые значения сильно варьировались между исследованиями — от 0,103 мкг/мл до 7 мг/л. Средняя диагностическая чувствительность составила 86% (95% доверительный интервал: от 80% до 92%), а специфичность — 91% (95% доверительный интервал: от 86% до 96%).

Клинические последствия: что это значит для вас

Если вы или ваш близкий человек проходите обследование на предмет рассеянного склероза, эти выводы имеют несколько практических последствий.

Во-первых, тесты не идеальны — и это ожидаемо. Отрицательный результат теста на ОКП не исключает рассеянный склероз, а положительный результат сам по себе не подтверждает его. Авторы обзора подчеркивают, что обнаружение ОКП следует оценивать вместе с клинической картиной и другими особенностями заболевания.

Во-вторых, тест на κ-ЛЦСИ предлагает реальные преимущества. Он является количественным (дает числовой результат, а не просто ответ «да/нет»), его можно автоматизировать, и он меньше зависит от субъективной интерпретации исследователем по сравнению с тестом на ОКП. Исследования неоднократно показывали, что индекс κ-ЛЦСИ достигает диагностической точности, аналогичной или лучшей, чем обнаружение ОКП. Это означает, что некоторые пациенты, у которых есть признаки демиелинизирующего события, но нет четких полос IgG, могут быть диагностированы раньше благодаря тестированию на κ-ЛЦСИ.

В-третьих, κ-ЛЦСИ может помочь прогнозировать активность заболевания. Недавние исследования, освещенные в этом обзоре, указывают на то, что индекс κ-ЛЦСИ ценен не только для диагностики, но и для прогнозирования ранней активности заболевания — по сути, насколько вероятно, что заболевание станет активным и будет прогрессировать после первого эпизода. Пациенты с более высоким внутриутробным синтезом κ-ЛЦСИ в момент их клинически изолированного синдрома могут находиться под большим риском перехода в клинически определенный рассеянный склероз.

В-четвертых, важен мониторинг. Поскольку окончательного лечения рассеянного склероза не существует, терапия сосредоточена на купировании острых приступов, уменьшении симптомов и контроле биологической активности с помощью препаратов, изменяющих течение заболевания. Эти препараты могут улучшить продолжительность жизни без инвалидизации. Многие врачи теперь рекомендуют начинать применение этих препаратов рано, до того как станет очевидной необратимая инвалидизация. Однако баланс пользы и рисков конкретных препаратов сильно варьируется у разных людей. Наличие биомаркеров, которые помогают предсказать, у каких пациентов будет более агрессивное течение заболевания, помогает врачам решить, следует ли начинать лечение, какой препарат выбрать и как скоро это сделать.

Ограничения исследования: что данный обзор не смог доказать

Эта статья представляет собой обзор существующих опубликованных исследований, а не описание одного нового клинического исследования. Таким образом, она наследует ограничения исследований, которые она суммирует. Следует подчеркнуть несколько ограничений:

• Гетерогенность исследований: Широкие диапазоны чувствительности и специфичности как для олигоклональных полос (ОКП), так и для индекса κ-свободных легких цепей (κ-СЛЦ) в значительной степени обусловлены различиями между группами пациентов в исследованиях. В некоторых исследованиях контрольные группы включали пациентов с другими воспалительными заболеваниями нервной системы, что снижает кажущуюся специфичность. Размер выборки во многих исследованиях был небольшим.
• Техническая вариабельность: Не существует универсального стандартизированного метода измерения κ-СЛЦ. Различные методы анализа (нефелометрия, турбидиметрия, ИФА) и различные приборы дают несколько разные результаты. Авторы обзора рекомендуют, хотя различные автоматизированные нефелометрические анализы показывают сопоставимые результаты, для последующего наблюдения одного пациента предпочтительно использовать один и тот же метод анализа.
• Лучшая формула еще не утверждена:仍需 установить лучший подход к измерению внутричерепного синтеза κ-СЛЦ. В различных исследованиях использовались абсолютная концентрация κ-СЛЦ в ликворе, коэффициент κ-СЛЦ (Q-κ-СЛЦ), индекс κ-СЛЦ или более сложные алгоритмы. Диаграмма Райбера в настоящее время является наиболее рекомендуемой, но не получила повсеместного распространения.
• Ни один отдельный тест не подтверждает рассеянный склероз: Обнаружение олигоклональных полос с помощью изоэлектрофокусирования не является специфичным для заболевания. Другие нейроинфламматорные заболевания могут давать положительные результаты, и положительный результат на ОКП всегда должен интерпретироваться в полном клиническом контексте.
• Отсутствие данных о долгосрочных исходах: Хотя κ-СЛЦ демонстрирует четкую диагностическую ценность, ее точная роль в прогнозировании долгосрочной инвалидизации и мониторинге ответа на терапию все еще определяется. В обзоре указывается, что эти области применения являются предметом активных исследований.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этом обзоре, вот что пациентам следует знать и учитывать:

1. Поймите процесс диагностики. Диагноз рассеянный склероз не ставится на основе какого-либо одного теста. Он объединяет неврологический осмотр, данные МРТ и анализ ликвора с использованием критериев Макдональда (редакция 2017 года). Если врач рекомендует люмбальную пункцию (спинальную пункцию), это потому, что анализ ликвора может предоставить информацию, которую нельзя получить только с помощью МРТ.
2. Спросите об обоих тестах. Если вы проходите анализ ликвора, спросите, будет ли лаборатория тестировать на наличие олигоклональных полос и/или кассовых свободных легких цепей. Индекс κ-СЛЦ обеспечивает сопоставимую диагностическую точность с ОКП, с преимуществом получения количественного результата. Некоторые европейские лаборатории уже внедрили тестирование на κ-СЛЦ в рутинную клиническую практику.
3. Знайте, что означает отрицательный результат. Отрицательный результат на ОКП или κ-СЛЦ не исключает рассеянный склероз. Если ваши симптомы и данные МРТ сильно указывают на рассеянный склероз, ваш врач все равно может поставить диагноз на основе критериев Макдональда.
4. Используйте окно раннего лечения. Доказательства убедительно поддерживают раннее терапевтическое вмешательство для задержки долгосрочного прогрессирования заболевания. Если у вас был клинически изолированный синдром и тесты указывают на высокий риск перехода в рассеянный склероз (например, положительные ОКП или повышенный индекс κ-СЛЦ), обсудите с вашим неврологом варианты терапии препаратами, изменяющими течение заболевания, как можно скорее.
5. Спросите о своем прогнозе. Если анализ вашего ликвора показывает IgM-олигоклональные полосы или повышенный индекс IgM, знайте, что они были связаны с более высоким риском прогрессирования заболевания. Эта информация может помочь вам и вашему врачу принять более обоснованные решения о лечении.
6. Если вы находитесь на этапе наблюдения, сохраняйте последовательность тестирования. Если ваши уровни κ-СЛЦ мониторятся с течением времени, лучше всего проводить измерения одним и тем же методом анализа каждый раз, чтобы изменения отражали состояние вашего заболевания, а не лабораторную вариабельность.
7. Обсудите с врачом новые биомаркеры. Эта область развивается быстро. Данный обзор описывает новые перспективные биомаркеры, которые в настоящее время находятся в стадии исследования и могут способствовать лучшей диагностике и мониторингу ответа на лечение. Они еще не готовы для рутинного клинического использования, но участие в клинических реестрах или испытаниях может дать вам доступ к наиболее современным подходам к тестированию.

Для пациентов, сталкивающихся с возможным диагнозом рассеянный склероз, ключевое сообщение является обнадеживающим: диагностические инструменты значительно улучшились, и новейший биомаркер (κ-СЛЦ) предлагает точность на уровне давнего золотого стандарта, при этом он быстрее, более объективен и легче стандартизируем. Этот прогресс означает более раннюю диагностику, лучшее прогнозирование активности заболевания и более обоснованные решения о лечении — все это приводит к лучшим долгосрочным результатам для людей, живущих с рассеянным склерозом.

Часто задаваемые вопросы

Как на самом деле ставится диагноз рассеянный склероз?

Диагноз рассеянный склероз не ставится на основе какого-либо одного теста. Он объединяет неврологический осмотр, данные МРТ и анализ ликвора с использованием критериев Макдональда, пересмотренных в 2017 году. Врачи должны показать поражение центральной нервной системы, поражения в нескольких областях и/или распространение во времени. Олигоклональные полосы в ликворе могут заменить требование продемонстрировать распространение во времени.

Что такое олигоклональные полосы и зачем их исследуют?

Олигоклональные полосы — это белки, которые вырабатываются при активности иммунной системы внутри головного и спинного мозга. Они выявляются методом изоэлектрического фокусирования с иммуноблоттингом или иммунофиксацией, что считается золотым стандартом для подтверждения повышенного выработки IgG в центральной нервной системе. Эти полосы обнаруживаются примерно у 95% пациентов с подтвержденным ремиттирующий рассеянный склероз, но они также могут появляться при других воспалительных заболеваниях центральной нервной системы.

Что такое тест на свободные легкие цепи каппа и насколько он точен?

Свободные легкие цепи каппа — это легкие цепи, которые вырабатываются в избытке B-лимфоциты. Индекс свободных легких цепей каппа корректирует уровень в спинномозговой жидкости с учетом проницаемости гематоэнцефалического барьера. Недавний метаанализ показал, что его взвешенная средняя чувствительность составила 88%, а специфичность — 89%, по сравнению с 85% и 92% для олигоклональные полосы. Различий в общей диагностической точности между двумя тестами не наблюдалось.

Исключает ли отрицательный результат теста на олигоклональные полосы или свободные легкие цепи каппа наличие рассеянный склероз?

Нет. Отрицательный результат теста на олигоклональные полосы или свободные легкие цепи каппа не исключает рассеянный склероз. Если ваши симптомы и данные МРТ strongly suggestive of рассеянный склероз, врач может поставить диагноз на основании критериев Макдональда. Эти тесты не являются идеальными, и результаты всегда должны оцениваться в совокупности с клинической картиной и другими особенностями заболевания.

Может ли индекс свободных легких цепей каппа предсказать, насколько активным станет мой рассеянный склероз?

Недавние исследования показывают, что индекс свободных легких цепей каппа ценен не только для диагностики, но и для прогнозирования ранней активности заболевания после первого эпизода. Пациенты с более высоким внутричерепным синтезом свободных легких цепей каппа в момент клинически изолированный синдром могут находиться в группе повышенного риска перехода в clinically definite рассеянный склероз. Его роль в долгосрочном инвалидизации все еще определяется.

Что означает, если в моей спинномозговой жидкости обнаружены IgM олигоклональные полосы или повышенный индекс IgM?

IgM олигоклональные полосы могут быть выявлены как доказательство внутричерепного выработки IgM, и их наличие связано с повышенным риском прогрессирование заболевания. Аналогично, индекс IgM предсказывает более неблагоприятный прогноз заболевания. Если анализ вашей спинномозговой жидкости показывает такие результаты, эта информация поможет вам и вашему врачу принять более обоснованные решения о лечении.

Если я нахожусь под наблюдением в течение длительного времени, важно ли, какой метод исследования используется?

Да. Не существует универсального стандартизированного метода измерения свободных легких цепей каппа, и различные анализы и приборы дают несколько разные результаты. Если ваши уровни отслеживаются в течение длительного времени, предпочтительно проводить измерения одним и тем же методом анализа каждый раз, чтобы изменения отражали состояние вашего заболевания, а не лабораторную вариабельность.

У меня был клинически изолированный синдром, и анализ спинномозговой жидкости на олигоклональные полосы дал отрицательный результат — стоит ли получить второе мнение перед тем, как принять диагноз рассеянный склероз?

Отрицательный результат теста на олигоклональные полосы не исключает рассеянный склероз. Если симптомы и МРТ strongly suggest рассеянный склероз, диагноз все еще может быть поставлен с использованием критериев Макдональда 2017 года. Индекс свободных легких цепей каппа обеспечивает сопоставимую диагностическую точность с олигоклональные полосы и является количественным показателем, поэтому некоторые пациенты с демиелинизирующим событием, но без четких IgM полос могут быть диагностированы раньше с помощью тестирования на свободные легкие цепи каппа. Второе мнение может проверить, были ли рассмотрены оба теста. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Эта статья для пациентов основана на следующем рецензируемом научном обзоре:

• Original title: "Multiple Sclerosis: From the Application of Oligoclonal Bands to Novel Potential Biomarkers"
• Authors: Grazia Maglio, Marina D'Agostino, Francesco Pio Caronte, Luciano Pezone, Amelia Casamassimi, Monica Rienzo, Erika Di Zazzo, Carmela Nappo, Nicola Medici, Anna Maria Molinari, and Ciro Abbondanza
• Journal: International Journal of Molecular Sciences, Volume 25, 2024, Article 5412
• Digital Object Identifier (DOI): 10.3390/ijms25105412
• Publication dates: Received April 10, 2024; Revised May 10, 2024; Accepted May 14, 2024; Published May 15, 2024
• Affiliations: University of Campania "Luigi Vanvitelli," Naples, Italy; University of Molise, Campobasso, Italy

Оригинальный обзор был основан на поиске литературы в базе данных PubMed, проведенном в январе 2024 года с использованием ключевых слов "multiple sclerosis," "detection methods," "oligoclonal bands," "kappa free light chains," "diagnosis," "prognosis," и "novel biomarkers." Из выявленных публикаций в рукопись были включены 93 (60 оригинальных статей и 33 обзора литературы). Эта статья для пациентов отражает содержание предоставленных разделов обзора и суммирует основные выводы для широкой аудитории.

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена исключительно в образовательных целях и не заменяет профессиональные медицинские консультации, диагностику или лечение. Всегда обращайтесь за руководством к вашему врачу или неврологу по любым вопросам, касающимся вашего состояния здоровья.