Офатумумаб демонстрирует превосходные результаты по сравнению с терифлуномидом у пациентов с Newly Diagnosed Multiple Sclerosis

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: Почему раннее лечение имеет значение при рассеянном склерозе
• Методы исследования: как проводилось исследование
• Характеристики участников: кто входил в исследование
• Ключевые результаты: подробные данные со всеми цифрами
• Профиль безопасности: побочные эффекты лечения и переносимость
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения исследования: чего не смогло доказать исследование
• Рекомендации: практические советы для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Офатумумаб снизил годовой темм рецидивов на 50% по сравнению с терифлуномидом у пациентов Newly Diagnosed Multiple Sclerosis.
• Офатумумаб снизил риск подтверждённого через 6 месяцев прогрессирования инвалидизации на 46% по сравнению с терифлуномидом.
• Очаги на МРТ снизились на 95% (очаги, накапливающие гадолиний) и на 82% (новые очаги на Т2-взвешенных изображениях) при приеме офатумумаба.
• Офатумумаб достиг NEDA-3 у 44,6% пациентов в течение 24 месяцев, по сравнению с 17,7% для терифлуномида.
• Уровни легкого цепи нейронного нейрофиламентa в сыворотке были значительно ниже при приеме офатумумаба через 12 и 24 месяца.

Введение: Почему раннее лечение имеет значение при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз (РС) является наиболее распространенным хроническим воспалительным и нейродегенеративным заболеванием центральной нервной системы (головного и спинного мозга) у молодых взрослых, являясь одной из ведущих причин нетравматической инвалидизации. У пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) ранее считалось, что накопление инвалидизации происходит поэтапно — сначала за счет неполного восстановления после обострений, а затем за счет прогрессирования, независимого от активности рецидивов.

Однако все больше данных свидетельствует о том, что как обострения с неполным восстановлением, так и прогрессирование, независимое от активности рецидивов (PIRA), способствуют развитию инвалидизации с момента начала заболевания, хотя в разных пропорциях. Исследования показывают, что потеря нейроаксонов — основной фактор нейродегенерации и необратимого прогрессирования при запущенном РС — может быть уже значительной на ранних стадиях РРС.

У молодых пациентов с РРС обычно наблюдается более высокая клиническая и МРТ-активность заболевания, а также более выраженное острое аксональное повреждение. Потеря нейронов и объема мозга начинается рано в течении болезни; высокий уровень инвалидизации, высокое количество очагов и низкий объем мозга ассоциируются с неблагоприятным прогнозом РС.

Влияние препаратов, изменяющих течение заболевания (ПИТРС), на прогрессирование инвалидизации при РС зависит от возраста: наибольшую пользу получают более молодые пациенты и те, кто находится на ранних стадиях заболевания. Это делает раннее лечение высокоэффективными ПИТРС, способными замедлить накопление инвалидизации, крайне важным, хотя барьеры часто препятствуют раннему применению этих более эффективных препаратов.

Методы исследования: как проводилось исследование

В данном анализе были изучены данные фазы III исследований ASCLEPIOS I и II, которые представляли собой рандомизированные, двойные слепые, двойные фиктивные, контролируемые активным препаратом, многоцентровые исследования одинакового дизайна, проведенные параллельно у участников с ремиттирующим рассеянным склерозом. Исследования зарегистрированы на ClinicalTrials.gov (NCT02792218 и NCT02792231).

Участники были рандомизированы (в соотношении 1:1) для получения либо:

1. Офатумумаб: 20 мг подкожно каждые 4 недели (начиная с 4-й недели после первичной дозы 20 мг в дни 1, 7 и 14)
2. Терифлуномид: 14 мг перорально один раз в день

Лечение продолжалось до 30 месяцев. Анализ был сосредоточен специально на подгруппе недавно диагностированных, не получавших ранее лечения (RDTN), определенной протоколом, — участниках, которым диагноз РРС был поставлен в течение 36 месяцев до скрининга и которые не получали ранее никакого лечения препаратами, изменяющими течение заболевания.

Исследователи проанализировали несколько конечных точек для оценки преимуществ лечения:

• Годовой темп обострений (ARR): количество подтвержденных обострений РС, стандартизированное к 1 году
• Подтверждённое через 3 и 6 месяцев прогрессирование инвалидизации (CDW), измеряемое по изменениям Расширенной шкалы инвалидизации (EDSS)
• Прогрессирование, независимое от активности рецидивов (PIRA), через 3 и 6 месяцев
• МРТ-показатели: очаги на Т1-взвешенных изображениях с накоплением гадолиния, новые/увеличивающиеся очаги на Т2-взвешенных изображениях, изменения объема мозга
• Отсутствие признаков активности заболевания (NEDA-3): отсутствие обострений, отсутствие прогрессирования инвалидизации, отсутствие МРТ-активности
• Концентрация легкого цепочечного нейромедиатора (NfL): биомаркер повреждения нервов
• Показатели безопасности: нежелательные явления, серьезные нежелательные явления и частота отмены лечения

Характеристики участников: кто входил в исследование

Из 1882 участников общих исследований ASCLEPIOS критериям пациентов с недавно диагностированным РС, не получавших ранее лечения, соответствовали 615 (32,7%). Эти участники были разделены на:

• Группа офатумумаба: 314 пациентов
• Группа терифлуномида: 301 пациент

Участники RDTN были диагностированы с РС совсем недавно — медиана времени от постановки диагноза составила 0,35 года для пациентов, получавших офатумумаб, и 0,36 года для пациентов, получавших терифлуномид; диапазон составил от 0,1 до 2,9 лет для обеих групп.

Ключевые демографические характеристики и особенности заболевания показали:

• Средний возраст: 36,8 года (офатумумаб) против 35,7 лет (терифлуномид)
• Пол: 69,1% женщин (офатумумаб) против 64,8% женщин (терифлуномид)
• Тип РС: 99% имели ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) в обеих группах
• Средний балл по EDSS: 2,30 (офатумумаб) против 2,28 (терифлуномид) — указывает на легкую степень инвалидизации
• У 44,9% пациентов, получавших офатумумаб, и у 43,2% пациентов, получавших терифлуномид, при первичном обследовании выявлялись очаги, накапливающие гадолиний

По сравнению с общей популяцией исследования, участники RDTN были моложе, имели более низкие баллы инвалидизации и меньший общий объем очагов на Т2-взвешенных изображениях, что ожидаемо для пациентов с недавно установленным диагнозом.

Экспозиция лечением была значительной:

• Медиана продолжительности: 1,7 года (офатумумаб) против 1,6 года (терифлуномид)
• 90% пациентов получали лечение более 1 года
• Более 25% пациентов получали лечение более 2 лет

Соблюдение режима лечения было отличным — 98,8% для офатумумаба и 98,9% для терифлуномида, при этом 54,5% и 58,5% достигли идеального соблюдения режима соответственно.

Ключевые результаты: Подробные данные со всеми цифрами

Результаты продемонстрировали значительные преимущества офатумумаба по нескольким показателям активности и прогрессирования РС.

Снижение частоты обострений: Офатумумаб снизил годовой коэффициент обострений на 50% по сравнению с терифлуномидом:

• ГКО: 0,09 (офатумумаб) против 0,18 (терифлуномид)
• Отношение рисков: 0,50 (95% ДИ: 0,33, 0,74)
• Статистическая значимость: p < 0,001

Прогрессирование инвалидизации: Офатумумаб значительно задерживал подтверждённое через 3 месяца прогрессирование инвалидизации:

• Подтверждённое через 3 месяца прогрессирование инвалидизации: снижение риска на 38% (HR: 0,62; 95% ДИ: 0,37, 1,03; p = 0,065)
• Подтверждённое через 6 месяцев прогрессирование инвалидизации: снижение риска на 46% (HR: 0,54; 95% ДИ: 0,30, 0,98; p = 0,044)

Более половины всех случаев прогрессирования инвалидизации происходили без обострений (прогрессирование, независимое от активности рецидивов):

• События 3mCDW: 13/24 (офатумумаб) против 20/37 (терифлуномид) были PIRA
• События 6mCDW: 9/17 (офатумумаб) против 17/30 (терифлуномид) были PIRA

PIRA (прогрессирование, независимое от активности рецидивов): У пациентов без подтверждённых обострений:

• 3mPIRA: 6,6% (офатумумаб) против 9,1% (терифлуномид); HR: 0,55 (0,27, 1,11); p = 0,096
• 6mPIRA: 3,6% (офатумумаб) против 7,7% (терифлуномид); HR: 0,44 (0,20, 1,00); p = 0,049

Результаты МРТ: Офатумумаб значительно снизил активность заболевания по данным МРТ:

• Очаги на Т1-взвешенных изображениях, накапливающие гадолиний: снижение на 95% (0,02 против 0,39 очагов за одно сканирование; отношение скоростей: 0,05; p < 0,001)
• Новые/увеличивающиеся очаги на Т2-взвешенных изображениях: снижение на 82% (0,86 против 4,78 очагов в год; отношение скоростей: 0,18; p < 0,001)
• Потеря объема мозга: значимых различий между группами не выявлено (-0,30% против -0,31% в год; p = 0,9)

Отсутствие признаков активности заболевания (NEDA-3): Офатумумаб значительно увеличил шансы достижения NEDA-3 (отсутствие обострений, отсутствие прогрессирования инвалидизации, отсутствие активности по данным МРТ):

• Год 1: 47,0% против 24,7% (отношение шансов: 3,31; p < 0,001)
• Год 2: 92,1% против 46,8% (отношение шансов: 14,68; p < 0,001)
• В целом (0–24 месяца): 44,6% против 17,7% (отношение шансов: 4,63; p < 0,001)

Легкая цепь нейротоксина (биомаркер): Концентрации NfL в сыворотке крови (маркер повреждения нервов) были значительно ниже при приеме офатумумаба:

• Месяц 3: 8,72 против 9,13 пг/мл (незначимо)
• 12-й месяц: 6,60 против 8,61 пг/мл (снижение на 24%; p < 0,001)
• 24-й месяц: 6,47 против 8,10 пг/мл (снижение на 20%; p < 0,001)

Профиль безопасности: побочные эффекты лечения и переносимость

Данные о безопасности у недавно диагностированных пациентов, ранее не получавших лечение, были управляемыми и согласуются с данными по всей популяции исследования ASCLEPIOS.

Общие нежелательные явления:

• Офатумумаб: у 84,7% участников наблюдались любые нежелательные явления
• Терифлуномид: у 86,0% участников наблюдались любые нежелательные явления

Частые нежелательные явления (возникающие у ≥10% пациентов):

Для офатумумаба:

• Назофарингит (простуда)
• Системные реакции, связанные с инъекцией
• Головная боль
• Инфекции верхних дыхательных путей

Для терифлуномида:

• Назофарингит
• Алопеция (выпадение волос)
• Инфекции верхних дыхательных путей
• Системные реакции, связанные с инъекцией (от инъекций плацебо)
• Головная боль
• Усталость

Тяжелые нежелательные явления:

• Офатумумаб: 22 участника (7,0%)
• Терифлуномид: 16 участников (5,3%)
• Смертей ни в одной из групп лечения не зарегистрировано

Реакции, связанные с инъекцией:

• Системные реакции, связанные с инъекцией: 20,1% (офатумумаб) против 15,0% (терифлуномид — получавший плацебо-инъекции)
• Реакции в месте инъекции: 14,0% (офатумумаб) против 7,0% (терифлуномид)
• После первой инъекции частота системных реакций была схожей в обеих группах

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Данный анализ предоставляет убедительные доказательства того, что офатумумаб обладает превосходной эффективностью по сравнению с терифлуномидом у недавно диагностированных пациентов с рассеянным склерозом, ранее не получавших лечение. Снижение частоты рецидивов на 50%, снижение прогрессирования инвалидизации на 46% и значительно более высокие показатели достижения отсутствия признаков активности заболевания демонстрируют существенные клинические преимущества.

Для пациентов с недавно диагностированным рассеянным склерозом эти результаты указывают на то, что начало терапии с высокоэффективным препаратом, таким как офатумумаб, может обеспечить лучшие долгосрочные результаты за счет более эффективного контроля активности заболевания с самого начала. Значительное снижение прогрессирования, независимого от активности рецидивов, имеет особое значение, поскольку накопление инвалидизации такого типа происходит скрыто, без очевидных рецидивов.

Управляемый профиль безопасности и возможность введения препарата в домашних условиях без премедикации делают офатумумаб практичным выбором для раннего лечения. Высокие показатели приверженности лечению, наблюдавшиеся в исследовании, свидетельствуют о том, что пациенты, как правило, хорошо переносят лечение.

Значительное снижение количества очагов на МРТ (снижение на 95% числа очагов, накапливающих гадолиний, и на 82% новых очагов на Т2-взвешенных изображениях) указывает на сильное подавление воспалительной активности, что может привести к лучшему сохранению ткани мозга в долгосрочной перспективе.

Ограничения исследования: чего не смогло доказать исследование

Хотя данный анализ предоставляет ценные сведения, следует учитывать несколько ограничений:

Это был постхок-анализ подгруппы участников из более крупных исследований, а не заранее определенный первичный конечный пункт. Результаты следует интерпретировать как исследовательские, а не окончательные.

Продолжительность исследования со средней продолжительностью воздействия около 1,7 года является относительно короткой для оценки долгосрочных исходов инвалидизации при рассеянном склерозе, который обычно развивается на протяжении десятилетий. Для понимания полного влияния на прогрессирование инвалидизации необходимы более длительные наблюдения.

Сравнение проводилось только с терифлуномидом, а не с другими высокоэффективными препаратами, изменяющими течение заболевания. Результаты не демонстрируют, как офатумумаб сравнивается со всеми доступными вариантами терапии первой линии.

Анализ был сосредоточен на клинических исходах и результатах МРТ, но не включал показатели, оцениваемые пациентами, или меры качества жизни, которые являются важными аспектами ведения рассеянного склероза с точки зрения пациентов.

Наконец, хотя популяция RDTN представляет важную подгруппу, результаты могут не распространяться на все популяции пациентов с рассеянным склерозом, особенно тех, у кого длительность заболевания больше или кто ранее получал лечение.

Рекомендации: практические советы для пациентов

Основываясь на результатах этих исследований, пациентам с недавно диагностированным рассеянным склерозом следует рассмотреть следующее:

Обсудите раннее лечение высокой эффективностью: Проведите подробный разговор со своим неврологом о потенциальных преимуществах начала терапии высокой эффективностью, такой как офатумумаб, вместо постепенного повышения эффективности лечения. Доказательства свидетельствуют о том, что такой подход может лучше контролировать активность заболевания с самого начала.

Поймите варианты лечения: Узнайте о различных способах введения препаратов: офатумумаб вводится ежемесячно подкожно, и вы можете делать инъекции самостоятельно дома, тогда как терифлуномид принимается ежедневно в виде таблеток. Подумайте, какой подход лучше всего подходит вашему образу жизни и предпочтениям.

Следите за побочными эффектами: Будьте осведомлены о возможных побочных эффектах каждого препарата. Офатумумаб может вызывать реакции, связанные с инъекцией, особенно в начале лечения, тогда как терифлуномид может вызывать выпадение волос. Сообщайте о любых опасениях своей медицинской команде.

Регулярный мониторинг: Независимо от выбранного лечения, обязательно регулярно посещайте врача и проходите МРТ-обследования по рекомендации вашего невролога. Раннее выявление активности заболевания позволяет своевременно корректировать лечение.

Совместное принятие решений: Работайте в сотрудничестве со своей медицинской командой, чтобы принимать решения о лечении, которые соответствуют вашим целям, ценностям и образу жизни, учитывая последние данные об эффективности и безопасности лечения.

Часто задаваемые вопросы

Как офатумумаб сравнивается с терифлуномидом при недавно диагностированном рассеянном склерозе?

В исследованиях ASCLEPIOS офатумумаб показал лучшие результаты по сравнению с терифлуномидом у пациентов с недавно диагностированным рассеянным склерозом, ранее не получавших лечение. Офатумумаб снизил годовой коэффициент обострений на 50% и риск подтверждённого через 6 месяцев прогрессирования инвалидизации на 46%. Активность по данным МРТ также значительно снизилась: количество очагов, накапливающих гадолиний, уменьшилось на 95%, а новых очагов на Т2-взвешенных изображениях — на 82%.

Какие побочные эффекты у офатумумаба по сравнению с терифлуномидом?

Профили безопасности обоих препаратов были управляемыми. К частым побочным эффектам офатумумаба относились назофарингит, системные реакции, связанные с инъекцией, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. У терифлуномида часто наблюдались назофарингит, алопеция и усталость. Реакции в месте инъекции встречались чаще при использовании офатумумаба (14%), чем при введении плацебо терифлуномида (7%). Смертей ни в одной из групп не было.

Почему инвалидизация при рассеянном склерозе прогрессирует даже без обострений?

В статье объясняется, что прогрессирование, независимое от активности рецидивов (PIRA), способствует развитию инвалидизации с момента начала заболевания. В ходе исследования более половины случаев ухудшения состояния по шкале инвалидизации происходили без обострений. Офатумумаб снизил риск 6-месячного прогрессирования, независимого от активности рецидивов, на 56% по сравнению с терифлуномидом, что предполагает его способность замедлять это скрытое прогрессирование.

Какие общие побочные эффекты у офатумумаба и терифлуномида у пациентов с недавно диагностированным рассеянным склерозом?

К частым побочным эффектам офатумумаба относятся назофарингит (простуда), системные реакции, связанные с инъекцией, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Для терифлуномида характерны назофарингит, алопеция (выпадение волос), инфекции верхних дыхательных путей, системные реакции в месте инъекции (от плацебо-инъекций), головная боль и усталость.

Как осуществляется введение офатумумаба по сравнению с терифлуномидом?

Офатумумаб вводится подкожно в дозе 20 мг каждые 4 недели после начального введения в дни 1, 7 и 14. Его можно вводить самостоятельно дома без предварительной медикаментозной подготовки. Терифлуномид принимается внутрь в виде таблетки 14 мг один раз в день. Оба препарата применялись в исследованиях продолжительностью до 30 месяцев.

Стоит ли получать второе мнение перед началом лечения офатумумабом при недавно диагностированном рассеянном склерозе?

Второе мнение может помочь вам убедиться, что офатумумаб является правильным препаратом первой линии для вашего недавно диагностированного рассеянного склероза с обострениями. В клинических испытаниях офатумумаб снизил частоту обострений на 50% и риск прогрессирования инвалидизации на 46% по сравнению с терифлуномидом, а также замедлил скрытое прогрессирование. Однако в исследовании сравнивались только эти два препарата, а не другие варианты терапии высокой эффективности. Второе мнение позволит оценить ваши данные МРТ, результаты анализов крови и диагноз, чтобы убедиться, что план лечения соответствует вашей конкретной активности заболевания и целям. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: "Efficacy and safety of ofatumumab in recently diagnosed, treatment-naive patients with multiple sclerosis: Results from ASCLEPIOS I and II"

Authors: Jutta Gärtner, Stephen L Hauser, Amit Bar-Or, Xavier Montalban, Jeffrey A Cohen, Anne H Cross, Kumaran Deiva, Habib Ganjgahi, Dieter A Häring, Bingbing Li, Ratnakar Pingili, Krishnan Ramanathan, Wendy Su, Roman Willi, Bernd Kieseier, Ludwig Kappos

Publication: Multiple Sclerosis Journal, 2022, Vol. 28(10) 1562–1575

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research from the ASCLEPIOS I and II clinical trials, which are registered at ClinicalTrials.gov (NCT02792218 and NCT02792231).