Новые прорывы в лечении меланомы: что нужно знать пациентам

Содержание

• Введение: десятилетие преобразований
• Стадирование меланомы: повышение точности
• Молекулярные особенности меланомы
• Хирургическое лечение: менее инвазивные подходы
• Иммунотерапия контрольными точками: революция в лечении
• Таргетная терапия при BRAF-мутациях
• Другие виды таргетной терапии
• Адъювантная терапия после операции
• Выводы и перспективы
• Информация об источниках

Введение: десятилетие преобразований

Заболеваемость меланомой продолжает расти во всем мире, однако подходы к лечению кардинально изменились. За последние 10 лет смертность от распространённой меланомы значительно снизилась благодаря крупным научным прорывам.

Исследования меланомы привели к более глубокому пониманию того, как иммунная система может бороться с раком, что сделало иммунотерапию одним из основных методов лечения онкологических заболеваний. Ещё в 2004 году ни одна системная терапия меланомы не демонстрировала преимуществ в выживаемости. Сегодня пациенты имеют доступ как минимум к четырём схемам иммунотерапии и трём схемам таргетной терапии, которые значительно увеличивают общую и безрецидивную выживаемость.

В этой статье рассматриваются последние достижения в лечении меланомы, включая изменения в подходах к стадированию, усовершенствования хирургического лечения и революционные разработки в системной терапии как высокорисковой, так и распространённой меланомы.

Стадирование меланомы: повышение точности

Текущее восьмое издание системы стадирования меланомы Американского объединённого комитета по раку (AJCC-8) представляет собой значительный прогресс в прецизионной медицине. Эта система основана на данных более чем 46 000 пациентов, получавших лечение современными хирургическими методами, включая биопсию сторожевого лимфатического узла.

Система стадирования сохраняет традиционные категории TNM (опухоль-узел-метастаз), но учитывает взаимодействия между этими категориями для более точного определения стадий. Включение статуса сторожевого узла значительно улучшило прогностическую информацию, поскольку позволяет врачам лучше различать ноду-негативное и ноду-позитивное заболевание.

Характеристики первичного очага меланомы, включая глубину инвазии, степень изъязвления и митотическую активность (скорость деления клеток), могут использоваться для оценки риска нодальных метастазов. Разрабатываются будущие системы стадирования, которые не будут требовать полной лимфодиссекции, поскольку современная стандартная практика избегает этой процедуры у большинства пациентов из-за её инвазивности.

Молекулярные особенности меланомы

Молекулярный анализ приобретает всё большее значение в лечении меланомы, хотя текущая система стадирования AJCC-8 ещё не включает молекулярную характеристику. Ретроспективные оценки профилирования экспрессии генов показали перспективность в улучшении прогностических определений и оценке вероятности обнаружения позитивного сторожевого узла.

Сигнатуры профилирования экспрессии генов могут помочь врачам отбирать пациентов для биопсии сторожевого узла или для адъювантной системной терапии, хотя необходимы дополнительные проспективные оценки для валидации этого подхода. Молекулярная оценка также показывает, что меланома имеет одну из самых высоких мутационных нагрузок среди солидных опухолей.

Предполагается, что эта высокая мутационная нагрузка служит источником неоантигенов для иммунного ответа хозяина и может предсказывать ответ на иммунотерапию. Хотя большинство мутаций в меланоме являются «пассажирскими» (не влияющими на рост опухоли), несколько «драйверных» мутаций могут быть мишенями для лекарственных препаратов и революционизировали лечение.

Примерно 50% меланом имеют BRAF-мутации, которые приводят к постоянной активации путей передачи клеточных сигналов. Это открытие сделало BRAF основной мишенью одобренных таргетных терапий. Другие геномные подтипы включают мутированный RAS (примерно 28% случаев), мутированный NF1 (примерно 14%) и тройной wild type (отсутствие мутаций в этих трёх генах).

Тестирование на BRAF должно проводиться у пациентов с меланомой III или IV стадии на момент постановки диагноза для определения возможности получения пользы от таргетной терапии.

Хирургическое лечение: менее инвазивные подходы

Более 90% пациентов с меланомой имеют локализованное или регионарное заболевание, и основным методом лечения для них остаётся хирургический. Современные стандартные хирургические подходы значительно менее инвазивны и связаны с меньшей заболеваемостью по сравнению с предыдущими методами, при этом сохраняя эквивалентную или превосходящую точность и эффективность.

Исторически подходы к хирургическому лечению были радикальными, включая иссечение с захватом 5-сантиметровых краёв в области первичной опухоли и элективное профилактическое удаление регионарных лимфатических узлов. Вопросы о необходимости столь обширной хирургии привели к проведению проспективных рандомизированных клинических исследований, изучающих менее радикальные процедуры.

Безопасные края иссечения первичной опухоли постепенно сужались на основе данных клинических исследований:

• Для тонких меланом (<2 мм): Края уменьшены с 2 см до 1 см
• Для меланом промежуточной толщины (1-4 мм): Установлена безопасность 2-сантиметровых краёв
• Для толстых меланом (>2 мм): Показана безопасность 2-сантиметровых краёв

Продолжающееся исследование Melanoma Margins Trial II (MelMarT-II) сравнивает 1-сантиметровые и 2-сантиметровые края для меланом стадии T2b и выше, чтобы определить, является ли дальнейшее сужение краёв иссечения безопасным.

Элективная лимфодиссекция (удаление регионарных лимфатических узлов у пациентов без клинически определяемых регионарных метастазов) была заменена биопсией сторожевого лимфатического узла. Этот подход предполагает удаление только узлов, получающих прямое лимфатическое дренирование, что позволяет избежать полной диссекции у большинства пациентов.

Это изменение снижает заболеваемость, включая лимфедему (отёк вследствие задержки жидкости), и улучшает точность стадирования. Изначально все пациенты с обнаруженными метастазами при биопсии сторожевого узла подвергались завершающей лимфодиссекции, но два крупных исследования показали безопасность наблюдения за узлами вместо этого.

Современная практика включает широкие иссечения с краями 1 или 2 см в зависимости от толщины опухоли, с лимфатическим картированием и биопсией сторожевого узла. Большинство пациентов с метастазами в сторожевых узлах могут выбрать наблюдение за узлами с регулярными ультразвуковыми исследованиями вместо завершающей нодальной диссекции.

Это изменение практики не увеличило риск неконтролируемого локального или регионарного рецидива и существенно сократило количество пациентов, подвергающихся обширной хирургии. Будущие улучшения могут включать лучшие прогностические модели, учитывающие клинические переменные и молекулярные маркеры для отбора пациентов, нуждающихся в биопсии сторожевого узла.

Иммунотерапия контрольными точками: революция в лечении

Прорывные достижения в иммунотерапии рака связаны с ингибиторными рецепторами или контрольными точками, включая цитотоксический T-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4) и запрограммированный белок смерти 1 (PD-1). Исследователи, пионеры этой работы, доктор Эллисон и доктор Хондзё, получили Нобелевскую премию за свои достижения.

Трансляция их фундаментальных научных открытий изменила стандарты лечения меланомы и многих солидных опухолей. CTLA-4 действует как негативный регулятор активации T-клеток в лимфоидных тканях, в то время как путь PD-1 способствует T-клеточной толерантности и является маркером истощения T-клеток в хронически воспалённых тканях, включая опухоли.

Исход для пациентов с распространённой меланомой трансформировался с комбинированной терапией антителами к контрольным точкам. Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом ассоциирован с 53% частотой ответа и в настоящее время является стандартом лечения иммунотерапией для большинства пациентов с распространённой меланомой.

Всего за три года терапия распространённой меланомы кардинально изменилась:

• От монотерапии ипилимумабом с 10% частотой ответа и незначительным преимуществом в выживаемости
• К комбинированной терапии контрольными точками с более чем 50% частотой ответа и значительным преимуществом в выживаемости
• Примерно 10% пациентов не требуют дальнейшей терапии меланомы после лечения

Иммунотерапия контрольными точками может индуцировать регрессию меланомы в любом органе, включая головной мозг. Комбинация ипилимумаба и ниволумаба индуцировала внутричерепной ответ (полная или частичная регрессия или стабильные метастазы в мозг в течение не менее 6 месяцев) у 57% пациентов с метастазами в мозг размером до 3 см.

Объективный ответ в других висцеральных локализациях составил 56%. Иммуноопосредованные побочные эффекты увеличились при комбинациях контрольных точек, но они могут контролироваться с помощью задержек доз, стероидов (глюкокортикоидов) и антител к фактору некроза опухоли.

Хотя блокада контрольных точек улучшает выживаемость у большинства пациентов, только меньшинство испытывает полную ремиссию или излечение. Механизмы резистентности могут развиваться через мутации пути передачи сигналов цитокинов JAK1/2 или снижение экспрессии бета-2 микроглобулина, которые снижают иммунное распознавание раковых клеток.

Замечательный успех комбинированной терапии контрольными точками трансформировал лечение меланомы, но вопросы остаются о лучшей последовательности иммунотерапии и таргетной терапии у пациентов с BRAF-мутированной меланомой.

Таргетная терапия при BRAF-мутациях

В 2011 году вемурафениб стал первой таргетной терапией BRAF, одобренной FDA для лечения меланомы на основе 48% частоты ответа и 63% снижения риска смерти по сравнению с химиотерапией дакарбазином.

Хотя первоначальный ответ на вемурафениб был быстрым и клинически значимым, медиана безрецидивной выживаемости составила всего 5,3 месяца вследствие быстрого развития резистентности. Комбинированное ингибирование BRAF и MEK решает этот механизм резистентности и в настоящее время является стандартом лечения таргетной терапии у пациентов с меланомой.

Комбинации лечения показывают значительно улучшенные исходы:

• Дабрафениб и траметиниб
• Вемурафениб и кобиметиниб
• Энкорафениб и биниметиниб

Эти комбинации ассоциированы с продлённой безрецидивной и общей выживаемостью по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF, с частотами ответа превышающими 60% и частотами полного ответа 10-18%.

Недавние исследования показывают, что комбинация атезолизумаба (anti-PD-L1 иммунотерапия) с вемурафенибом и кобиметинибом улучшает безрецидивную выживаемость по сравнению с только комбинированной таргетной терапией. Таргетная терапия BRAF плюс MEK может достигать контроля заболевания, который длится годами, хотя приобретённая резистентность остаётся ограничением.

В клинической практике таргетная терапия обычно предлагается в качестве терапии первой линии симптоматическим пациентам с высокой опухолевой нагрузкой, поскольку ответ может быть более быстрым, чем при иммунотерапии. Большинство пациентов с распространённой BRAF-мутированной меланомой в конечном итоге получают как таргетную терапию, так и иммунотерапию.

Другие виды таргетной терапии

Мутации гена KIT обычно обнаруживаются в специфических подтипах меланомы:

• Слизистые меланомы: частота 39%
• Акральные меланомы (на ладонях, подошвах, ногтевых ложах): частота 36%
• Хронически повреждённая солнцем кожа: частота 28%

Эти мутации активируют внутриклеточные пути передачи сигналов. Ингибиторы тирозинкиназы, такие как иматиниб, обладают активностью в KIT-мутированных меланомах, с 53% частотой ответа и медианой безрецидивной выживаемости 3,9 месяца. Однако иматиниб не эффективен против меланом с амплификацией KIT.

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек анти-PD-1 демонстрирует активность при мукозальной меланоме с частотой ответа 20%. При комбинации с иммунотерапией анти-CTLA-4 частота ответа возрастает до 37% при медианной выживаемости без прогрессирования 6 месяцев.

Другие драйверные мутации в будущем могут привести к созданию таргетных препаратов для специфических подгрупп пациентов с меланомой, расширяя возможности лечения для лиц с менее распространёнными мутационными профилями.

Адъювантная терапия после операции

Адъювантная терапия означает дополнительное лечение, проводимое после первичного хирургического вмешательства для снижения риска рецидива рака. Несколько вариантов показали значительные преимущества для пациентов с меланомой высокого риска.

Блокада PD-1 ниволумабом или пембролизумабом стала стандартным адъювантным лечением при резектированной меланоме III стадии. Исследование CheckMate 238 показало достоверно более длительную выживаемость без рецидивов при применении ниволумаба по сравнению с ипилимумабом.

Аналогично, исследование KEYNOTE-054 продемонстрировало, что пембролизумаб достоверно увеличивал выживаемость без рецидивов по сравнению с плацебо у пациентов с резектированной меланомой III стадии. Через 3,5 года выживаемость без рецидивов составила 59,8% в группе пембролизумаба против 41,4% в группе плацебо.

Для пациентов с BRAF-мутированной меланомой исследование COMBI-AD оценивало адъювантный дабрафениб плюс траметиниб у пациентов с резектированной меланомой III стадии. Исследование показало на 53% меньшую вероятность рецидива и на 43% меньший риск смерти при комбинированной терапии по сравнению с плацебо.

Пятилетнее наблюдение показало, что 52% пациентов оставались без рецидивов в группе комбинированной терапии по сравнению с 36% в группе плацебо. Комбинированная ингибиция BRAF и MEK в настоящее время является стандартным вариантом адъювантного лечения при меланомах III стадии с BRAF-мутацией.

Как блокада PD-1, так и комбинированная ингибиция BRAF и MEK демонстрируют явные преимущества при резектированных меланомах стадий IIIB, IIIC и IV. Хотя прямые сравнения между этими двумя подходами отсутствуют, оба представляют значительный прогресс в предотвращении рецидивов меланомы.

Выводы и перспективы развития

Подходы к лечению меланомы претерпели революцию за последнее десятилетие, пройдя путь от отсутствия системной терапии, обеспечивающей преимущества в выживаемости, до наличия множества эффективных вариантов. Интеграция иммунотерапии и таргетной терапии изменила исходы для пациентов с распространённым заболеванием.

Хирургические подходы стали менее инвазивными при сохранении эффективности, а системы стадирования улучшили свою точность. Разработка иммунотерапии ингибиторами контрольных точек и BRAF-таргетной терапии дала новую надежду пациентам, ранее имевшим ограниченные варианты лечения.

Несмотря на эти достижения, вызовы сохраняются. Вероятность излечения распространённой меланомы, хотя и улучшилась, остаётся низкой для многих пациентов. Исследователи продолжают работать над пониманием механизмов резистентности и разработкой стратегий их преодоления.

Перспективные направления включают оптимизацию последовательностей лечения, разработку лучших биомаркеров для прогнозирования ответа на лечение и побочных эффектов, а также расширение применения эффективных методов лечения на подтипы меланомы, показавшие меньшую чувствительность к современной терапии, такие как мукозальная и увеальная меланомы.

Прогресс в лечении меланомы служит моделью для развития терапии рака в целом, демонстрируя, как достижения фундаментальной науки могут быть трансформированы в клиническую практику для кардинального улучшения исходов лечения пациентов.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Recent Advances in the Treatment of Melanoma

Авторы: Brendan D. Curti, M.D., и Mark B. Faries, M.D.

Публикация: The New England Journal of Medicine, 10 июня 2021 г.

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

Данная статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании из The New England Journal of Medicine и сохраняет все значимые результаты, данные и клинические импликации оригинальной научной публикации.