Трансплантация стволовых клеток при рассеянном склерозе: 20-летний анализ безопасности и эффективности в Великобритании

Содержание

• Введение: понимание РС и лечения стволовыми клетками
• Методология исследования
• Характеристики участников исследования
• Процедура трансплантации стволовых клеток
• Детальные результаты и исходы
• Данные по безопасности и осложнениям
• Эффективность лечения с течением времени
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Информация об источнике

Введение: понимание РС и лечения стволовыми клетками

Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание центральной нервной системы, являющееся основной причиной инвалидизации у лиц трудоспособного возраста. Только в Великобритании с РС живут более 150 000 человек, при этом ежегодно регистрируется около 3,6 новых случаев на 100 000 населения. Это аутоиммунное заболевание сокращает ожидаемую продолжительность жизни в среднем на 7 лет и увеличивает общий риск смертности в три раза по сравнению с общей популяцией.

Примерно в 85% случаев РС начинается как ремиттирующая форма (РРС), чаще всего в возрасте 30 лет, причем женщины заболевают в 2,3 раза чаще мужчин. Оставшиеся 15% развивают первично-прогрессирующий РС (ППРС), который обычно дебютирует в возрасте 40 лет. Со временем многие пациенты с РРС переходят во вторично-прогрессирующий РС (ВПРС), характеризующийся стабильным прогрессированием инвалидизации без выраженных рецидивов.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) применяется как однократное лечение РС с 1995 года. Эта процедура работает по принципу «перезагрузки» иммунной системы: уничтожает патогенные иммунные клетки и позволяет восстановить самотолерантную иммунную систему. Великобритания стала одной из самых активных стран Европы по выполнению АТГСК при РС, причем с 2013 года лечение финансируется через NHS для пациентов с тяжёлым течением РС.

Методология исследования

Данное исследование представляет собой комплексный 20-летний анализ активности и исходов АТГСК по всей Великобритании с 2002 по 2023 год. Исследователи собрали данные из 14 участвующих трансплантационных центров, включая полностью анонимизированную информацию о 364 пациентах с РС, перенёсших трансплантацию стволовых клеток.

Пациентов отбирали для трансплантации мультидисциплинарные команды, включавшие неврологов и гематологов, в индивидуальном порядке в соответствии с установленными принципами. Критерии включения включали активное заболевание, сохраняющееся несмотря на болезнь-модифицирующую терапию (ПИТРС), что определялось продолжающимися рецидивами или активностью по МРТ (новые очаги), или особенно агрессивное течение у наивных к лечению пациентов, которые в остальном были медицински пригодны для процедуры.

Исследовательская группа проанализировала несколько ключевых исходов:

• Трансплантационно-ассоциированная летальность (смерти в течение 100 дней после лечения)
• Осложнения лечения и нежелательные явления
• Безрецидивная выживаемость (поддержание стабильных уровней инвалидизации) через 2 и 5 лет
• Вирусные реактивации, включая вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) и цитомегаловирус (ЦМВ)
• Отдалённые эффекты, включая новые аутоиммунные состояния и онкологические заболевания

Статистический анализ выполнялся с использованием специализированного программного обеспечения, с расчётом показателей выживаемости по методу Каплана-Мейера и сравнением между группами с помощью регрессионного анализа Кокса.

Характеристики участников исследования

В исследование включены 364 пациента с рассеянным склерозом, перенёсших трансплантацию стволовых клеток между 2002 и 2023 годами. Группа участников имела следующие характеристики:

Основные демографические данные: 210 пациентов (58%) были женского пола, медиана возраста на момент трансплантации составила 40 лет (диапазон: 18–66 лет). Это отражает типичную для РС популяцию, где женщины поражаются чаще, чем мужчины.

Типы РС: В исследование включены пациенты со всеми формами РС: - 209 пациентов (58%) имели ремиттирующий РС (РРС) - 130 пациентов (36%) имели прогрессирующие формы РС (47 с первично-прогрессирующим РС/ППРС, 83 со вторично-прогрессирующим РС/ВПРС) - 25 пациентов (6%) имели незарегистрированный подтип РС

Тяжесть заболевания: Пациенты имели значительную инвалидизацию на момент трансплантации, с медианой балла по расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS) 6,0 (диапазон: 0–9). EDSS — стандартизированная мера инвалидизации при РС, где более высокие баллы указывают на большую инвалидизацию. Балл 6,0 означает, что пациентам обычно требуется вспомогательное средство для ходьбы, такое как трость или костыли, чтобы пройти около 100 метров.

Длительность заболевания: Пациенты жили с РС в медиане 10 лет до трансплантации (диапазон: 4–34 года), что указывает на то, что большинство пробовали множество других методов лечения до рассмотрения трансплантации стволовых клеток.

Географическое распределение: Активность лечения была сконцентрирована вокруг Лондона и Шеффилда, причём многие пациенты преодолевали значительные расстояния для лечения. Примечательно, что 15 пациентов прибыли из Республики Ирландия. Анализ выявил существенное географическое неравенство в доступе к этому лечению в разных регионах Великобритании.

Процедура трансплантации стволовых клеток

Процесс трансплантации стволовых клеток следовал установленным протоколам во всех 14 участвующих центрах, аккредитованных признанными международными организациями по стандартам.

Забор стволовых клеток: Большинство пациентов (98%) получали стволовые клетки, мобилизованные с использованием циклофосфамида (в дозах 2–4 г/м²) с последующим ежедневным введением Г-КСФ в дозе 5–10 мкг/кг, начиная через 24 часа после циклофосфамида в течение 7–10 дней. Небольшое число получало мобилизацию только Г-КСФ, если забор на основе циклофосфамида не удался.

Режим кондиционирования: Подавляющее большинство пациентов (352/361, 98%) получали режим кондиционирования, состоящий из циклофосфамида и кроличьего анти-тимоцитарного глобулина (р-АТГ, Тимоглобулин). Конкретные режимы были: - Циклофосфамид 200 мг/кг на основе идеальной массы тела - Кроличий АТГ в дозе либо 6,0 мг/кг, либо 7,5 мг/кг - 61% пациентов (219/360) получали более высокую дозу р-АТГ 7,5 мг/кг или более

Небольшое меньшинство (9/361, 2%) получало другой режим кондиционирования под названием BEAM-ATG (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан плюс эквивалентная доза АТГ).

Реинфузия стволовых клеток: Пациенты получали минимальную дозу 2,0 × 10⁶/кг CD34+ клеток после 24-часового периода вымывания после кондиционирования. Все пациенты успешно приживились, с медианой времени до восстановления нейтрофилов 11 дней (диапазон: 10–13 дней).

Поддерживающая терапия: Все центры предоставляли комплексную поддерживающую терапию, включая трансфузии тромбоцитов и эритроцитов, антимикробную профилактику, ведение лихорадки, нутритивную поддержку и физиотерапию в соответствии с установленными протоколами.

Детальные результаты и исходы

Исследование предоставило всесторонние данные как по безопасности, так и по эффективности трансплантации стволовых клеток при РС за 20-летний период в Великобритании.

Активность лечения с течением времени: Исследователи наблюдали значительное увеличение активности АТГСК после 2016 года, обусловленное повышением осведомлённости, руководствами по финансированию и публикацией поддерживающих исследований. В 2021–2022 годах отмечалось временное снижение активности из-за пандемии COVID-19.

Географические различия в доступе: Анализ выявил значительное неравенство в доступе к лечению в разных регионах Великобритании. Используя данные почтовых индексов пациентов, исследователи рассчитали частоту проведения АТГСК на миллион населения, подтвердив, что в некоторых регионах активность была заметно ниже по сравнению с районами вокруг Лондона и Шеффилда.

Международные пациенты: В исследование включены 15 пациентов из Республики Ирландия, которые приехали в Великобританию для лечения, что подчёркивает международный спрос на эту процедуру.

Данные по безопасности и осложнения

Исследование предоставляет детальные данные по безопасности, которые имеют решающее значение для пациентов, рассматривающих этот вариант лечения.

Ранние осложнения: Где данные были доступны (253/261 пациентов), 97% испытали некоторые ранние осложнения, хотя большинство были управляемы со стандартной медицинской помощью: - Перегрузка жидкостью (более 2% прибавки веса) произошла почти у всех пациентов (218/221, 99%) - Клинически значимая задержка жидкости/прибавка веса произошла у 161/307 пациентов (52%) - Высокоградная лихорадка во время кондиционирования произошла у 86% пациентов (225/261)

Летальность, связанная с лечением: Было 5 смертей в течение 100 дней после трансплантации стволовых клеток, что представляет уровень смертности 1,4%. Все смерти произошли у пациентов с выраженной исходной инвалидизацией (медиана EDSS: 6,5). Причинами были в основном токсичность режима кондиционирования, приводящая к кардиореспираторной недостаточности или нарушениям сердечного ритма. Два пациента умерли до того, как могла произойти реинфузия стволовых клеток.

Среди этих пяти пациентов двое имели ППРС и трое — РРС, хотя у пациентов с РРС медиана длительности заболевания составила 9 лет от первых симптомов, что позволяет предположить переход во вторично-прогрессирующий РС.

Поздние смерти: Три дополнительных смерти произошли позже одного года после трансплантации: - Одна из-за прогрессирования РС - Одна из-за COVID-19 - Одна с неизвестной причиной (пациент потерян для наблюдения) Все эти пациенты имели значительное прогрессирование заболевания на момент трансплантации (баллы EDSS 6, 6,5 и 7,5).

Отдалённые эффекты: Исследование отслеживало долгосрочные осложнения: - Новые злокачественные образования развились у 5/315 пациентов (1,6%): рак кожи (2 пациента), T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (1), рак простаты (1) и рак молочной железы (1) - Вторичные аутоиммунные заболевания развились у 24/305 пациентов (7,9%): преимущественно заболевание щитовидной железы (21 пациент), иммунная тромбоцитопения (2) и целиакия (1)

Вирусные реактивации: Вирусный мониторинг выявил важные находки: - Реактивация ЦМВ произошла в 66/307 случаях (21%), с клинически значимой реактивацией в 47/66 случаях (15% пациентов с данными) - Реактивация ЦМВ была более частой при более высоких дозах р-АТГ >6,0 мг/кг (29% против 8%, p = 0,0005) - Реактивация ВЭБ произошла у 76% пациентов, где мониторинг выполнялся (235/311) - 15 пациентам (6% из тех с реактивацией ВЭБ) потребовалось лечение ритуксимабом - Не было случаев клинически значимого заболевания ВЭБ после 2019 года, когда было внедрено профилактическое лечение ритуксимабом

Эффективность лечения с течением времени

Исследование предоставляет убедительные доказательства долгосрочной эффективности трансплантации стволовых клеток в остановке прогрессирования РС.

Общая безрецидивная выживаемость: Анализ показал отличные исходы: - 83,5% пациентов оставались свободными от прогрессирования инвалидизации через 2 года после трансплантации - 62,4% оставались без прогрессирования через 5 лет после трансплантации

Результаты в зависимости от типа РС: Исходы значительно варьировали в зависимости от типа РС: - У пациентов с ремиттирующим-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС) показатели выживаемости без прогрессирования были значительно лучше по сравнению с пациентами с первично-прогрессирующим РС (ППРС) (отношение рисков 2,07) и вторично-прогрессирующим РС (ВПРС) (отношение рисков 1,69) - Даже в группе ППРС, которая обычно хуже отвечает на лечение, у 46% пациентов не отмечалось прогрессирования инвалидизации через 5 лет после трансплантации

Влияние дозы ATG: У пациентов, получавших более низкие дозы р-АТГ (≤6,0 мг/кг), показатели выживаемости без прогрессирования были значительно лучше по сравнению с получавшими более высокие дозы (отношение рисков = 2,52, p = 0,0005). Этот эффект был наиболее выражен у пациентов с РРРС.

Влияние вирусных реактиваций: У пациентов со значительной реактивацией вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) (более 300 000 копий/мл) и с реактивацией цитомегаловируса (ЦМВ) отмечались более низкие показатели выживаемости без прогрессирования, что позволяет предположить влияние вирусных осложнений на отдалённые исходы.

Анализ по временным периодам: Схожие исходы наблюдались у пациентов, трансплантированных до и после 2013 года, что свидетельствует о стабильности результатов на протяжении двадцатилетнего периода исследования.

Клинические последствия для пациентов

Это крупное британское исследование предоставляет убедительные данные реальной клинической практики, подтверждающие безопасность и эффективность трансплантации стволовых клеток для соответствующих пациентов с рассеянным склерозом.

Для пациентов с резистентным к лечению РС: Результаты демонстрируют, что аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) может обеспечить длительный контроль заболевания у пациентов, недостаточно ответивших на стандартные болезнь-модифицирующие терапии. Показатель выживаемости без прогрессирования 62,4% через 5 лет особенно примечателен, учитывая что многие пациенты имели запущенное заболевание и неэффективность предыдущих методов лечения.

Сроки лечения: Более благоприятные исходы у пациентов с РРРС по сравнению с прогрессирующими формами позволяют предположить, что более раннее вмешательство в ремиттирующей фазе может давать лучшие результаты. Однако даже пациенты с прогрессирующими формами показали значительную пользу, причём почти у половины не отмечалось прогрессирования инвалидизации через 5 лет.

Вопросы безопасности: Хотя процедура сопряжена с рисками (уровень летальности в данном исследовании составил 1,4%), их необходимо сопоставлять с рисками неконтролируемого прогрессирования РС. Показатель летальности значительно улучшился по сравнению с историческими данными (7,3%) благодаря совершенствованию критериев отбора пациентов и лечебных протоколов.

Важность опыта центра: Концентрация процедур в опытных центрах Лондона и Шеффилда, вероятно, способствовала наблюдаемому благоприятному профилю безопасности. Пациентам следует обращаться за лечением в центры, имеющие значительный опыт трансплантации стволовых клеток при РС.

Длительное наблюдение: Результаты подчёркивают важность длительного мониторинга отдалённых эффектов, включая вторичные аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования, хотя они встречались относительно редко (7,9% и 1,6% соответственно).

Ограничения исследования

Хотя данное исследование предоставляет ценные данные реальной практики, следует учитывать несколько ограничений:

Ретроспективный дизайн: Как ретроспективный анализ за 20 лет, исследование не имеет контролируемых условий рандомизированного испытания. Лечебные протоколы развивались со временем, а критерии отбора пациентов могли различаться между центрами.

Отсутствующие данные: Для некоторых пациентов отсутствовали отдельные данные, особенно при длительном наблюдении. Например, мониторинг ВЭБ не проводился в 53 случаях (14,5%), а некоторые данные по отдалённым эффектам были неполными.

Селекционная предвзятость: Отобранные для трансплантации пациенты, вероятно, представляли специфическую подгруппу с определёнными характеристиками, делающими их подходящими кандидатами, что может ограничивать экстраполяцию результатов на всех пациентов с РС.

Отсутствие контрольной группы: Без контрольной группы схожих пациентов, не получавших трансплантацию, сложно определить, какая именно часть пользы обусловлена процедурой, а какая — другими факторами.

Географическая концентрация: Концентрация процедур в конкретных центрах может означать, что исходы отражают опыт именно этих команд, а не то, что может быть достигнуто в более широкой практике.

Рекомендации для пациентов

На основании результатов этого комплексного исследования пациентам с РС, рассматривающим трансплантацию стволовых клеток, следует:

1. Пройти обследование в опытных центрах с мультидисциплинарными командами, включающими как неврологов, так и гематологов, знакомых с трансплантацией стволовых клеток при РС
2. Тщательно рассмотреть сроки вмешательства — более раннее лечение в ремиттирующей фазе может дать лучшие результаты
3. Обсудить конкретный режим кондиционирования со своей медицинской командой, особенно дозу ATG, поскольку более низкие дозы (≤6,0 мг/кг) ассоциировались с лучшими исходами
4. Обеспечить включение комплексного вирусного мониторинга в план лечения, особенно для ВЭБ и ЦМВ
5. Планировать длительное наблюдение для мониторинга потенциальных отдалённых эффектов, включая вторичные аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования
6. Выступать за улучшение доступности данного лечения во всех регионах Великобритании для преодоления существующих географических различий
7. Участвовать в текущих исследованиях, таких как исследование STAR-MS, для помощи в накоплении доказательной базы по данному методу лечения

Пациентам следует иметь реалистичные ожидания относительно исходов — хотя многие достигают длительной стабилизации заболевания, индивидуальные результаты варьируют в зависимости от типа РС, длительности заболевания, уровня инвалидизации и других факторов.

Информация об источнике

Оригинальное название статьи: Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе в Великобритании: 20-летний ретроспективный анализ активности и гематологических исходов от Британского общества трансплантации крови и костного мозга и клеточной терапии (BSBMTCT)

Авторы: Маджид Казми, Паоло А. Мураро, Варун Мехра, Иан Габриэль, Элеонора Де Маттеис, Гэвин Бриттен, Алиса Марьоттини, Ричард Николас, Эли Зильбер, Джулия Ли, Рейчел Пирс, Руф Пол, Мария Пиа Сормани, Алессио Синьори, Виктория Поттер, Эдуардо Олаваррия, Рам Маллади, Базил Шаррак, Джон А. Сноуден

Публикация: British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199

Примечание: Данная статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании, опубликованном в медицинском журнале. Она предназначена для помощи пациентам в понимании оригинального научного содержания, но не должна заменять профессиональную медицинскую консультацию. Всегда консультируйтесь с вашей медицинской командой при принятии решений о лечении.