Трансплантация стволовых клеток при рассеянном склерозе: Полное руководство для пациентов

Содержание

• Введение: Понимание РС и эволюция лечения
• Что такое аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток?
• Обзор научных исследований
• Результаты клинических испытаний: Миелоаблативные режимы
• Результаты лимфоаблативных режимов
• Исследования со смешанными режимами кондиционирования
• Данные обсервационных и ретроспективных исследований
• Ключевые выводы и факторы успеха
• Риски аутоиммунных заболеваний после трансплантации
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследований и соображения
• Рекомендации для пациентов
• Информация об источнике

Введение: Понимание РС и эволюция лечения

Рассеянный склероз (РС) — это сложное неврологическое заболевание, которое развивается из-за сочетания генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Оно приводит к дисфункции иммунной системы, при которой собственные иммунные клетки организма ошибочно атакуют защитную оболочку нервов в центральной нервной системе (головном и спинном мозге).

За последние 28 лет в лечении РС, особенно ремиттирующей формы (РРРС), достигнут значительный прогресс. Первые препараты, изменяющие течение болезни (ПИТРС), одобренные в 1990-х годах, — интерфероны бета и глатирамера ацетат, — показали, что воздействие на иммунные клетки может эффективно контролировать рецидивы.

Исследования выявили несколько ключевых иммунных клеток, участвующих в прогрессировании РС, включая Т-клетки (в частности Th1 и Th17), В-клетки, естественные киллеры (NK-клетки) и регуляторные Т-клетки (Treg). Недавняя разработка методов лечения, нацеленных на В-клетки, подтвердила критическую роль иммунной дисфункции при РС.

Современные подходы к лечению включают эскалационную терапию (начало с более мягких методов и переход к более сильным при необходимости) и стратегию «сильно и рано» с использованием высокоэффективных методов лечения с самого начала при агрессивном течении болезни. Выбор зависит от индивидуальных факторов пациента и характеристик заболевания.

Что такое аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток?

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аТГСК) — это многоэтапная процедура, направленная на перезапуск иммунной системы у пациентов с РС. Процесс включает пять ключевых этапов:

1. Предтрансплантационная оптимизация: Комплексная оценка здоровья, меры профилактики инфекций и подготовка, включая инфузионную терапию
2. Мобилизация стволовых клеток: Забор собственных кроветворных стволовых клеток пациента из кровотока
3. Кондиционирование: Введение химиотерапии с антительной терапией или без нее для устранения дисфункциональных иммунных клеток
4. Реинфузия стволовых клеток: Возвращение ранее собранных стволовых клеток для восстановления иммунной системы
5. Посттрансплантационный уход: Тщательное наблюдение и поддерживающая терапия во время восстановления

Режимы кондиционирования варьируются по интенсивности и классифицируются Европейским обществом по трансплантации крови и костного мозга (EBMT) на четыре категории:

• Высокоинтенсивные: Полное разрушение костного мозга, требующее спасения стволовыми клетками (с использованием высокодозной тотальной лучевой терапии или бусульфана)
• Промежуточной интенсивности миелоаблативные: Включают BEAM + ATG (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан с антитимоцитарным глобулином)
• Промежуточной интенсивности лимфоаблативные: Включают CY + ATG (циклофосфамид с антитимоцитарным глобулином) или CY + ALEM (циклофосфамид с алемтузумабом)
• Низкоинтенсивные: Химиотерапия без антительной терапии

Первоначально предложенная в 1995 году только для терминальной стадии прогрессирующего РС, аТГСК теперь изучается для более раннего применения у пациентов с агрессивным течением болезни, не ответивших на стандартные методы лечения.

Обзор научных исследований

Рассмотренные исследования включали данные 2574 пациентов из 46 исследований, проведенных с 1999 по 2022 год. Эти исследования включали как клинические испытания, так и обсервационные/ретроспективные исследования из нескольких стран, включая США, Италию, Бразилию, Канаду, Нидерланды и другие.

Из этих пациентов 831 (32,3%) участвовали в 28 клинических испытаниях, а 1743 (67,7%) были включены в 18 ретроспективных или обсервационных исследований. Исследования значительно различались по дизайну, популяциям пациентов и методам отчетности, что затрудняет прямые сравнения.

Периоды наблюдения варьировались от 6 месяцев до 11,3 лет, причем разные исследования сообщали о результатах в разные моменты времени. Наиболее часто сообщаемым показателем исхода была выживаемость без прогрессирования (PFS), которую предоставили только 24 из 46 исследований (52,2%).

Характеристики пациентов различались, но обычно включали людей с активным заболеванием, прогрессировавшим в течение года до трансплантации, которые пробовали по крайней мере один стандартный ПИТРС без адекватного ответа.

Результаты клинических испытаний: Миелоаблативные режимы

Четырнадцать клинических испытаний использовали миелоаблативные режимы кондиционирования, причем четыре — высокоинтенсивные и десять — протоколы промежуточной интенсивности. Все испытания были исследованиями ранней фазы (Фаза I, II или I/II) и были нерандомизированными и неконтролируемыми.

Высокоинтенсивные режимы в основном включали пациентов с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС), за одним исключением (испытание Atkins et al. 2016), которое включало равное количество пациентов с РРРС и ВПРС. У этих пациентов обычно были более высокие баллы по шкале инвалидизации, с исходными баллами EDSS от 6 до 7.

Испытание Atkins 2016 года показало наилучшие результаты среди высокоинтенсивных режимов: 70% пациентов достигли стабилизации заболевания. Другие испытания сообщали о показателях стабильности 54% (Nash et al. 2003), 19% (Burt et al. 2003) и 21% (Samijn et al. 2006). Показатели улучшения варьировались от 4% до 14%.

Примечательно, что испытание Nash et al. наблюдало пациентов в течение самого длительного срока (медиана наблюдения 12 лет), предоставляя ценные долгосрочные данные. Эти результаты позволяют предположить, что хотя высокоинтенсивные режимы могут быть полезны, они подходят не для всех пациентов.

Результаты лимфоаблативных режимов

Рандомизированные контролируемые испытания предоставили доказательства более высокого качества для лимфоаблативных режимов. Испытание Burt et al. 2019 года сравнило аТГСК с использованием циклофосфамида и ATG со стандартными ПИТРС у 110 пациентов с ремиттирующим РС.

Это исследование показало впечатляющие результаты: через три года 94,5% пациентов с трансплантацией оставались стабильными или улучшились, по сравнению с только 25,9% в группе стандартной терапии. Средний балл EDSS улучшился с 2,3 до 1,3 в группе трансплантации, тогда как в контрольной группе ухудшился с 2,3 до 2,9.

Нерандомизированные испытания с лимфоаблативными режимами также показали многообещающие исходы. Испытание Burt et al. 2009 года сообщило, что 100% пациентов были стабильны или улучшились через три года, с улучшением EDSS с 3,1 до 1,3. Другие исследования показали показатели улучшения от 32,1% до 90,5%.

Эти результаты последовательно демонстрируют, что лимфоаблативные режимы промежуточной интенсивности могут приводить к значительным клиническим улучшениям, особенно у пациентов с ремиттирующим РС и более низкими исходными баллами инвалидизации.

Исследования со смешанными режимами кондиционирования

Некоторые исследования использовали гетерогенные режимы кондиционирования, включающие протоколы разной интенсивности. Эти исследования предоставили дополнительные сведения о том, как интенсивность лечения влияет на исходы при различных типах РС.

Испытание Fassas et al. 2002 года включало пациентов как с прогрессирующим, так и с ремиттирующим РС, используя высоко- и промежуточно-интенсивные режимы. Они обнаружили, что 44% пациентов улучшились и 44% остались стабильными, с 75% выживаемостью без прогрессирования через 3,5 года.

Исследование Fassas et al. 2011 года с более длительным наблюдением (15 лет) показало, что 6% пациентов улучшились и 20% остались стабильными, с 25% выживаемостью без прогрессирования через 15 лет. Это демонстрирует, что хотя преимущества могут быть долгосрочными, прогрессирование заболевания все еще возможно.

Эти исследования подчеркивают, что эффективность лечения не зависит четко только от интенсивности кондиционирования, и что факторы отбора пациентов могут быть более важными для успеха.

Данные обсервационных и ретроспективных исследований

Обсервационные и ретроспективные исследования включали большее количество пациентов и предоставляли реальные данные об исходах аТГСК. Эти исследования подтвердили результаты клинических испытаний, добавив практические сведения из более широкой клинической практики.

Исследование Mariottini et al. 2018 года с 125 пациентами показало, что 22% улучшились и 22% остались стабильными, с особенно хорошими исходами для пациентов с ремиттирующим РС. Многоцентровое исследование Muraro et al. 2017 года с 281 пациентом обнаружило возможное снижение инвалидизации у 66% пациентов, причем 73% не показали признаков активности заболевания через два года.

Исследование Boffa et al. 2022 года с 210 пациентами продемонстрировало, что средний EDSS уменьшился на 0,90 пунктов в год у пациентов с ремиттирующим РС после трансплантации. Это представляет значительное функциональное улучшение, которое может существенно повлиять на качество жизни.

Эти исследования предоставляют убедительные подтверждающие данные, что аТГСК может быть эффективна вне строго контролируемых условий испытаний, хотя тщательный отбор пациентов остается критически важным.

Ключевые выводы и факторы успеха

Исследования последовательно выявили несколько факторов, связанных с лучшими исходами после аТГСК. Пациенты, которые получили наибольшую пользу, обычно имели:

• Более низкие исходные баллы инвалидизации: Баллы EDSS ниже 5,5–6,0 предсказывали лучшие исходы
• Ремиттирующий РС: Пациенты с РРРС отвечали лучше, чем с прогрессирующими формами
• Молодой возраст: Как правило, младше 45 лет
• Короткая продолжительность заболевания: Меньше лет с момента постановки диагноза
• Активное воспалительное заболевание: Признаки недавней активности заболевания

Эти факторы согласуются с руководствами по отбору пациентов, предложенными Европейским обществом по трансплантации крови и костного мозга (EBMT). Данные свидетельствуют, что более раннее вмешательство, до накопления значительной инвалидизации, предоставляет наилучшую возможность для успеха.

Интересно, что некоторые исследования также сообщали о многообещающих исходах для пациентов с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС), особенно тех, у кого было активное заболевание. Это позволяет предположить, что аТГСК может быть достойна рассмотрения для определенных пациентов с прогрессирующим РС, у которых сохраняется воспалительная активность.

Риски аутоиммунных заболеваний после трансплантации

Важным открытием в нескольких исследованиях было развитие новых аутоиммунных заболеваний после аТГСК. Значительная доля пациентов развила аутоиммунные состояния после лечения, что представляет важное соображение при взвешивании рисков и преимуществ.

Наибольший риск наблюдался при режимах, содержащих алемтузумаб. К аутоиммунным осложнениям относились патология щитовидной железы, иммунная тромбоцитопения и другие аутоиммунные заболевания. Они обычно развивались через месяцы или годы после трансплантации.

Этот феномен позволяет предположить, что хотя аТГСК может эффективно перезапустить иммунную систему для снижения активности РС, она также способна выявлять или провоцировать другие аутоиммунные тенденции у предрасположенных лиц. Необходим регулярный длительный мониторинг для выявления и лечения этих потенциальных осложнений.

Риск аутоиммунных осложнений необходимо соотносить с потенциальными преимуществами лечения, особенно для пациентов с агрессивным течением РС, не отвечающим на стандартную терапию.

Что это означает для пациентов

Для пациентов с высокоактивным ремиттирующим РС, недостаточно отвечающих на стандартное лечение, аТГСК представляет потенциально трансформативный вариант лечения. Процедура предлагает возможность длительного контроля заболевания без постоянной медикаментозной терапии, при этом многие пациенты достигают отсутствия признаков активности заболевания в течение многих лет после лечения.

Данные свидетельствуют, что наилучшие результаты достигаются при более раннем вмешательстве, до накопления значительной инвалидизации. Наилучший ответ на лечение отмечается у пациентов с более низкими баллами EDSS (обычно ниже 5,5–6,0), более молодого возраста и с меньшей продолжительностью заболевания.

Хотя в основном метод изучался при ремиттирующем РС, некоторые пациенты с активным вторично-прогрессирующим РС также могут получить пользу от аТГСК. Это особенно актуально для пациентов с прогрессирующим течением, у которых продолжаются рецидивы или имеются признаки воспалительной активности по данным МРТ.

Лечение сопряжено со значительными рисками, включая инфекции в период иммунной реконституции, бесплодие и развитие других аутоиммунных заболеваний. Эти риски необходимо тщательно обсудить с лечащим врачом при рассмотрении вариантов лечения.

Ограничения исследований и соображения

Существующая доказательная база имеет несколько важных ограничений, которые следует понимать пациентам. Большинство исследований были нерандомизированными и неконтролируемыми, то есть в них отсутствовали группы сравнения, получающие альтернативные методы лечения. Это затрудняет однозначное установление превосходства над другими высокоэффективными терапиями.

Наблюдалась значительная гетерогенность в режимах кондиционирования, популяциях пациентов и оценке исходов в различных исследованиях. Эта вариабельность затрудняет прямое сравнение результатов и определение оптимального протокола лечения.

Данные о отдаленных последствиях (свыше 10–15 лет) ограничены, поэтому долгосрочные эффекты аТГСК остаются недостаточно изученными. Кроме того, большинство исследований было сосредоточено на пациентах молодого возраста (обычно до 45 лет), поэтому безопасность и эффективность у пациентов старшего возраста с РС менее установлены.

Наконец, в исследования обычно не включались пациенты с значимыми сопутствующими заболеваниями или выраженной инвалидизацией, поэтому результаты могут быть неприменимы ко всем пациентам с РС. Необходимо больше рандомизированных контролируемых исследований для установления окончательных рекомендаций по лечению.

Рекомендации для пациентов

Если вы рассматриваете аТГСК для лечения РС, вот важные шаги, которые следует предпринять:

1. Пройти обследование в специализированном центре: Обратитесь в центры с большим опытом в лечении РС и трансплантации стволовых клеток
2. Пройти комплексное обследование: Убедитесь в тщательной оценке вашего подтипа РС, активности заболевания, уровня инвалидизации и общего состояния здоровья
3. Обсудите сроки лечения: Рассмотрите, может ли более раннее вмешательство быть более выгодным, чем ожидание до поздних стадий заболевания
4. Поймите риски: Внимательно изучите потенциальные осложнения, включая инфекции, бесплодие и аутоиммунные осложнения
5. Рассмотрите альтернативы: Обсудите другие высокоэффективные модифицирующие течение болезни терапии, которые могут подходить для вашей ситуации
6. Планируйте восстановление: Подготовьтесь к длительному периоду восстановления и необходимой системе поддержки
7. Организуйте длительное наблюдение: Убедитесь, что запланировано постоянное наблюдение после лечения

аТГСК представляет собой перспективный, но серьезный вариант лечения, требующий тщательного рассмотрения и специализированной медицинской помощи. Хотя метод подходит не всем пациентам с РС, он может предложить значительные преимущества для тщательно отобранных лиц с агрессивным заболеванием, не отвечающим на стандартное лечение.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis

Авторы: A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth

Публикация: Journal of Neurology (2022) 269:3937–3958

Получена: 4 февраля 2022 / Пересмотрена: 2 марта 2022 / Принята: 3 марта 2022 / Опубликована онлайн: 11 апреля 2022

Данная статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании, опубликованном в Journal of Neurology. Она сохраняет все оригинальные данные и выводы, делая информацию доступной для пациентов и лиц, осуществляющих уход.