Трансплантация стволовых клеток демонстрирует значительные преимущества для пациентов с активной вторично-прогрессирующей РС

Содержание

• Введение: что такое вторично-прогрессирующая РС и почему её сложно лечить
• Методы исследования: как проходило исследование
• Ключевые результаты: данные и статистика
• Клиническое значение: что это значит для пациентов
• Ограничения исследования: что осталось невыясненным
• Рекомендации: советы для пациентов
• Информация об источнике

Введение: что такое вторично-прогрессирующая РС и почему её сложно лечить

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) — это сложная стадия заболевания, при которой у пациентов постепенно нарастает неврологический дефицит, даже без явных обострений. Постоянное накопление нарушений серьёзно ухудшает качество жизни и повседневную активность. Хотя точные механизмы прогрессирования до конца не изучены, современные данные свидетельствуют о том, что в центральной нервной системе (головном и спинном мозге) сохраняется воспаление, которое продолжает повреждать нервы, даже при отсутствии видимых обострений.

Существующие препараты, изменяющие течение болезни (ПИТРС), показали лишь умеренную эффективность у пациентов с ВПРС. В последних клинических испытаниях даже самые действенные лекарства смогли замедлить нарастание инвалидизации лишь примерно на 19 дней в год. Такая скромная эффективность подчёркивает острую потребность в более результативных методах лечения для этой группы пациентов.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) стала перспективным направлением в терапии агрессивных форм РС. Эта процедура включает забор собственных кроветворных клеток пациента, проведение интенсивной химиотерапии для «перезагрузки» иммунной системы и последующее возвращение клеток для восстановления иммунитета без аутоагрессии, характерной для РС.

Методы исследования: как проходило исследование

В этом итальянском многоцентровом исследовании сравнивали результаты 79 пациентов с активным ВПРС, перенёсших АТГСК в период с 1997 по 2019 год, и 1975 пациентов с ВПРС, получавших другие ПИТРС, данные о которых взяты из Итальянского регистра рассеянного склероза. Для обеспечения корректного сравнения групп, несмотря на отсутствие рандомизации, использовались современные статистические методы.

В исследование включали пациентов, начавших лечение после установления диагноза ВПРС, с зафиксированными исходными показателями по расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS) и как минимум одним контрольным визитом. В контрольную группу вошли пациенты, получавшие различные ПИТРС: интерфероны бета (24%), азатиоприн (13%), ацетат глатирамера (13%), митоксантрон (11%), финголимод (9%), натализумаб (7%), метотрексат (6%), терифлуномид (6%), циклофосфамид (6%), диметилфумарат (4%) и алемтузумаб (1%).

Трансплантация включала мобилизацию стволовых клеток из крови с помощью циклофосфамида и филграстима. Большинство пациентов (64 из 79) прошли кондиционирование по схеме BEAM (кармустин, цитарабин, этопозид и мелфалан) с антитимоцитарным глобулином (АТГ), остальные — другие режимы, выбранные с учётом клинической ситуации.

Для минимизации систематических ошибок использовались два статистических подхода: метод сбалансированных групп на основе показателя склонности (propensity score matching) и взвешивание по перекрытию (overlap weighting), которые учитывали возраст, пол, исходную инвалидизацию, предыдущее лечение, частоту обострений, длительность заболевания и год начала терапии.

Ключевые результаты: данные и статистика

Исследование выявило существенные различия между группами по множеству показателей. Наиболее значимые результаты:

Прогрессирование инвалидизации

Время до подтверждённого нарастания инвалидизации (CDP) было значительно longer в группе АТГСК. Коэффициент риска составил 0,50 (95% ДИ: 0,31–0,81; p=0,005), что означает снижение риска ухудшения на 50% по сравнению с другими ПИТРС.

Через 3 года после лечения 71,9% пациентов с АТГСК не имели прогрессирования (95% ДИ: 58,5–81,5%) против 58,1% в группе других ПИТРС (95% ДИ: 50,3–64,9%). Через 5 лет разрыв увеличился: 61,7% против 46,3% (95% ДИ: 47,5–73,1% и 37,4–54,5% соответственно).

Улучшение инвалидизации

Особенно важно, что у пациентов с АТГСК наблюдалось значительное улучшение состояния. Вероятность улучшения была в 4,21 раза выше, чем при других ПИТРС (HR=4,21; 95% ДИ: 2,42–7,33; p<0,001).

Через 1 год после трансплантации измеримое улучшение отмечено у 30,2% пациентов (95% ДИ: 20,6–42,8%) против 3,4% в контрольной группе (95% ДИ: 1,6–7,0%). Через 3 года улучшение сохранялось у 38,8% реципиентов трансплантации (95% ДИ: 28,0–51,9%) и лишь у 7,8% пациентов на стандартной терапии (95% ДИ: 4,6–12,7%).

Годовые показатели обострений

В группе АТГСК частота обострений была значительно ниже. В первые два года наблюдения annualized relapse rate (ARR) составил 0,024 (95% ДИ: 0–0,051) против 0,32 (95% ДИ: 0,24–0,39) в группе других ПИТРС, что соответствует снижению риска на 92,5% (RR=0,075; 95% ДИ: 0,023–0,24; p<0,001).

За весь период наблюдения ARR оставался ниже: 0,020 (95% ДИ: 0,006–0,034) против 0,45 (95% ДИ: 0,36–0,55), со снижением риска на 95,6% (RR=0,044; 95% ДИ: 0,021–0,091; p<0,001).

Динамика инвалидизации

Анализ динамики баллов EDSS показал чёткое различие между группами. У пациентов с АТГСК инвалидизация оставалась стабильной: ежегодное изменение EDSS составило -0,013 баллов (95% ДИ: -0,087–0,061), что указывает на отсутствие значимого прогрессирования. В то же время в группе других ПИТРС отмечалось прогрессирование: +0,157 баллов в год (95% ДИ: 0,117–0,196). Различие между группами было статистически значимым (p<0,001).

Клиническое значение: что это значит для пациентов

Результаты имеют важное значение для лечения активной ВПРС. Исследование предоставляет самые убедительные на сегодня данные о том, что АТГСК может существенно изменить течение болезни, не только замедляя прогрессирование, но и обеспечивая улучшение у значительной части пациентов.

Для пациентов с активной ВПРС, у которых сохраняются обострения или активность по МРТ, несмотря на стандартную терапию, АТГСК может стать transformative вариантом лечения. Снижение частоты обострений более чем на 90% и улучшение состояния у трети пациентов свидетельствуют о том, что раннее применение АТГСК у подходящих кандидатов может предотвратить необратимое повреждение нервной системы.

Стабильность показателей инвалидизации у реципиентов трансплантации по сравнению с неуклонным прогрессированием в другой группе suggests, что АТГСК обеспечивает долгосрочный контроль болезни, превосходящий возможности стандартных препаратов. Это особенно важно для пациентов с ВПРС, у которых обычно происходит постепенное ухудшение, несмотря на лечение.

Стоит отметить, что семи пациентам (8,9%) в группе трансплантации потребовались дополнительные ПИТРС через медианное время 2,2 года после процедуры. Это указывает на то, что, хотя АТГСК обеспечивает стабильный и длительный эффект у большинства, некоторым может потребоваться дополнительная терапия, что подчёркивает важность наблюдения даже после трансплантации.

Ограничения исследования: что осталось невыясненным

Несмотря на убедительность результатов, при их интерпретации следует учитывать ряд ограничений. Это было не рандомизированное контролируемое исследование, а наблюдательное, в котором сравнивались пациенты, получавшие разные виды лечения. Хотя использовались современные статистические методы для минимизации систематических ошибок, нельзя исключить влияние неучтённых факторов.

Группа исследования была относительно небольшой (79 пациентов с АТГСК), лечение проводилось в 14 центрах с некоторыми различиями в протоколах. Хотя большинство пациентов получали режим BEAM+ATG, часть — другие схемы кондиционирования, что могло повлиять на результаты.

Данные МРТ были доступны не для всех пациентов контрольной группы, поэтому активность по МРТ не могла быть полностью учтена в статистическом анализе. Это важно, поскольку активность на МРТ может влиять как на выбор терапии, так и на исходы.

Длительность наблюдения varied среди пациентов, отдалённые результаты (свыше 10 лет) пока не известны. Кроме того, исследование focused specifically на пациентах с «активной» ВПРС (с недавними обострениями или активностью по МРТ), поэтому выводы могут не распространяться на пациентов с неактивной формой.

Как и во всех наблюдательных исследованиях, могли присутствовать неучтённые факторы, влиявшие на выбор лечения и исходы, которые статистические методы не смогли полностью нивелировать.

Рекомендации: советы для пациентов

На основании этих результатов пациентам с активной ВПРС рекомендуется:

1. Обсудите возможность АТГСК с неврологом, если у вас сохраняются обострения или активность по МРТ, несмотря на стандартное лечение. Это особенно актуально для молодых пациентов с агрессивным течением болезни.
2. Обратитесь в специализированный центр, имеющий опыт в лечении РС и трансплантации стволовых клеток, для оценки показаний к процедуре.
3. Взвесьте риски и преимущества — хотя АТГСК высокоэффективна, она связана с рисками (инфекции, бесплодие, другие осложнения), которые необходимо сопоставить с потенциальными benefits.
4. Рассмотрите сроки вмешательства — более раннее проведение трансплантации в активной фазе ВПРС может максимально предотвратить необратимое накопление инвалидизации.
5. Сохраняйте реалистичные ожидания — хотя многие пациенты получают significant benefit, результаты индивидуальны, и некоторым может потребоваться дополнительная терапия после трансплантации.
6. Не прерывайте наблюдение — регулярный контроль необходим даже после успешной трансплантации для своевременного выявления возможной реактивации болезни или поздних осложнений.

Это исследование — важный шаг вперёд в лечении ВПРС, offering надежду на более эффективный контроль болезни beyond возможностей стандартной терапии. Решения о лечении должны приниматься совместно пациентом и медицинской командой с учётом индивидуальной ситуации, предпочтений и приемлемости рисков.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с активной вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза

Авторы: Джакомо Боффа, MD; Алессио Синьори, PhD; Лука Массачези, MD; Аличе Марьоттини, MD, PhD; Эльвира Сбраджа, MD; Сальваторе Коттоне, MD; Мария Пиа Амато, MD; Клаудио Гасперини, MD, PhD; Лючия Мойола, MD, PhD; Стефано Мелетти, MD, PhD; Анна Мария Репиче, MD; Винченцо Брешиа Морра, MD; Джузеппе Салеми, MD; Франческо Патти, MD; Массимо Филиппи, MD; Джованна Де Лука, MD; Джакомо Лус, MD; Мауро Дзаффарони, MD; Патриция Сола, MD, PhD; Антонелла Конте, MD, PhD; Риккардо Нистри, MD; Умберто Агулья, MD; Франко Гранелла, MD; Симонетта Гальгани, MD; Луиза Мария Каниатти, MD; Алессандра Лугарези, MD, PhD; Сильвия Романо, MD, PhD; Пьетро Иаффальдано, MD; Элеонора Кокко, MD; Риккардо Саккарди, MD; Эмануэле Анджелуччи, MD; Мария Трояно, MD; Джованни Луиджи Манкарди, MD; Мария Пиа Сормани, PhD; Матильда Ингезе, MD, PhD

Публикация: Neurology 2023;100:e1109–e1122. doi:10.1212/WNL.0000000000206750

Примечание: Данная адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемом исследовании Итальянской исследовательской группы по трансплантации костного мозга при РС (BMT-MS Study Group) и Итальянского регистра рассеянного склероза, в котором участвовали 79 пациентов, получивших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК), и 1975 пациентов, получавших другие ПИТРС.