Инъекции стероидов при угрозе преждевременных родов: новая дискуссия о сроках, дозировании и значении для матерей и детей

Содержание

• Ключевые положения
• Почему это исследование важно
• Исследование APOSTEL 8: что сделали ученые
• Ключевые результаты: что показало исследование
• Более широкая дискуссия: нужны ли антенатальные кортикостероиды после 30 недель?
• Что говорят данные о пользе и рисках стероидов
• Клиническое значение: что эти результаты означают для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов и врачей
• Что ответили авторы исходного исследования
• Часто задаваемые вопросы
• Источник информации

Ключевые положения

• У 752 женщин с угрозой преждевременных родов на сроке 30–34 недели атозибан чаще задерживал роды более чем на 48 часов по сравнению с плацебо, но не улучшал исходы для новорожденных.
• Почти 98% участниц исследования APOSTEL 8 получили как минимум одну дозу кортикостероидов, что затрудняет изолированную оценку эффекта стероидов.
• Эксперты утверждают, что единая схема применения стероидов с 24 до 34 недель нуждается в пересмотре, поскольку у детей, рожденных на сроке 30–34 недели, исходные риски ниже.
• Метаанализ с участием более 1,25 миллиона детей связал воздействие антенатальных кортикостероидов с повышенным риском психических и поведенческих расстройств, в том числе у детей, рожденных на поздних преждевременных сроках и в срок.
• В исследовании не меньшей эффективности не удалось доказать, что однократная доза бетаметазона 11,4 мг действует так же хорошо, как стандартный двухдозовый курс.

Почему это исследование важно

Дети, рождённые слишком рано — до 37 недель беременности, — могут столкнуться с серьёзными проблемами со здоровьем. Чем раньше рождается ребёнок, тем выше риск осложнений, таких как затруднённое дыхание, инфекции и даже смерть. К счастью, риск резко снижается по мере прогрессирования беременности, особенно между 28 и 30 неделями срока беременности.

У врачей есть мощный инструмент для помощи детям, рождённым рано: антенатальные кортикостероиды (стероидные препараты, которые вводят матери до родов). Эти препараты помогают ускорить развитие лёгких и других органов ребёнка. Современная стандартная схема основана на ключевых клинических исследованиях 1970-х и 1980-х годов и обычно назначается женщинам с риском преждевременных родов в сроке от 24+0 до 33+6 недель беременности (примерно от 24 до 34 недель беременности).

Однако вопрос о том, имеет ли смысл такой широкий универсальный подход — особенно для детей на сроке от 30+0 до 33+6 недель, у которых риск осложнений значительно ниже, чем у глубоко недоношенных детей, — стал предметом активных дискуссий.

В этой корреспонденции, опубликованной в медицинском журнале The Lancet, обсуждается, как результаты исследования APOSTEL 8 — исследования препарата под названием атозибан при угрозе преждевременных родов — проливают новый свет на этот вопрос.

Исследование APOSTEL 8: что сделали учёные

Исследование APOSTEL 8 было рандомизированным клиническим исследованием (исследованием, в котором участников случайным образом распределяют для получения того или иного лечения, что обеспечивает сопоставимость групп). Это было многоцентровое плацебо-контролируемое исследование — то есть оно проводилось в нескольких больницах, и некоторые участники для сравнения получали неактивное вещество (плацебо).

Исследователи под руководством Лариссы И. ван дер Виндт и коллег включили 752 участницы с диагнозом угроза преждевременных родов — то есть у них наблюдались симптомы ранних родов, и они были в группе риска родить слишком рано.

Женщины находились на сроке от 30+0 до 33+6 недель беременности (от 30 до чуть менее 34 недель беременности). Их случайным образом распределили для получения одного из двух вариантов:

• Атозибан: лекарственное средство, называемое токолитиком, которое предназначено для расслабления мускулатуры матки и остановки или задержки схваток, или
• Плацебо: неактивное вещество, выглядящее идентично.

Атозибан иногда используется для того, чтобы отсрочить роды на время, достаточное для завершения полного курса антенатальных кортикостероидов. Исследование было разработано, чтобы определить, может ли атозибан отсрочить роды и улучшить исходы здоровья младенцев в этой конкретной группе женщин.

Ключевые результаты: что показало исследование

Результаты выявили чёткое различие между краткосрочными эффектами и более отдалёнными исходами:

Атозибан действительно отсрочил родоразрешение. Доля женщин, у которых беременность была пролонгирована более чем на 48 часов, была выше в группе атозибана:

• Группа атозибана: 78% женщин оставались беременными более 48 часов
• Группа плацебо: 69% женщин оставались беременными более 48 часов

В статистических терминах это было выражено как относительный риск (ОР) 1,13 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,03–1,23). Доверительный интервал указывает на то, что исследователи на 95% уверены, что истинный эффект находится в этом диапазоне. Нижняя граница диапазона (1,03) всё ещё выше 1,0, что означает, что различие было статистически значимым — эффект действительно существует.

Больше женщин в группе атозибана завершили полный курс кортикостероидов. Исследование показало:

• Группа атозибана: 76% женщин получили завершённые курсы антенатальных кортикостероидов
• Группа плацебо: 68% завершили свои курсы стероидов

Это было выражено как относительный риск 1,11 (95% ДИ 1,02–1,22). Различие снова было статистически значимым.

Однако, что критически важно, атозибан не улучшил неонатальные исходы. Иными словами, отсрочка родов и завершение большего числа курсов стероидов не привели к измеримо более здоровым младенцам в группе атозибана.

Ещё одно ключевое наблюдение: почти 98% всех участниц исследования получили по крайней мере одну дозу антенатальных кортикостероидов. Это поразительно высокий показатель, и он помогает объяснить, почему внимание исследовательской группы обратилось к самим кортикостероидам.

Более широкая дискуссия: нужны ли антенатальные кортикостероиды после 30 недель?

Результаты исследования APOSTEL 8 поднимают фундаментальный вопрос: поскольку почти все получали стероиды, а у детей, рождённых на сроке от 30 до 34 недель, риски тяжёлых осложнений уже значительно ниже, чем у рождённых до 28 недель, приносит ли стандартная схема кортикостероидов значимую пользу на этом более позднем сроке?

В переписке подчёркивается, что заболеваемость и смертность, связанные с недоношенностью, резко снижаются между 28 и 30 неделями беременности. Это улучшение отчасти обусловлено достижениями современной неонатальной интенсивной терапии. Хотя антенатальные кортикостероиды, вероятно, способствуют лучшим исходам у глубоко недоношенных детей, профиль пользы и риска этого препарата после 30 недель неясен.

Экспертов особенно беспокоит, уместна ли единая стратегия дозирования — одинаковая доза и схема для всех женщин с 24 до 34 недель. Современная схема антенатальных кортикостероидов основана на данных исследований, проведённых десятилетия назад, а дети, рождающиеся сегодня, при доступе к гораздо более совершенной неонатальной помощи, в некотором смысле представляют собой другую популяцию.

Авторы переписки Рубен Рамирес Зегарра, Беатриче Валентини и Туллио Ги утверждают, что современное акушерство должно двигаться в сторону более персонализированных подходов. Они предполагают, что продолжающееся использование единой стандартной схемы кортикостероидов на всех ранних сроках недоношенности (24+0 до 33+6 недель) требует критической переоценки.

Учитывая более низкий исходный риск тяжёлых осложнений у детей, рождённых между 30+0 и 33+6 неделями, этим детям могла бы пойти на пользу сниженная или индивидуализированная доза кортикостероидов. Однако исследователи сразу отмечают, что надёжных доказательств в поддержку такого изменения пока недостаточно.

Что говорят данные о пользе и рисках стероидов

Авторы переписки тщательно изучили существующую научную литературу, чтобы оценить обе стороны аргумента.

Данные, ставящие под сомнение пользу после 30 недель

Надёжных данных об эффективности антенатальных кортикостероидов именно в период от 30+0 до 33+6 недель мало. Однако имеющиеся данные вызывают сомнения:

• Одно наблюдательное исследование с участием более 13 000 детей, рождённых между 23 и 32 неделями, не выявило ни преимущества в выживаемости, ни преимущества со стороны дыхательной системы от кортикостероидов среди детей, рождённых на более поздних сроках этого диапазона.
• Само исследование APOSTEL 8 намекнуло, что частичный курс антенатальных кортикостероидов может быть безопасным после 30 недель, что дополняет предположение о том, что меньшая доза может быть достаточной.

Данные исследований не меньшей эффективности

Отдельное исследование не меньшей эффективности (исследование, предназначенное для проверки того, что новое лечение не хуже стандартного) сравнивало однократную дозу бетаметазона 11,4 мг — распространённого антенатального кортикостероида — со стандартной двухдозовой схемой.

В исследовании участвовали 3244 человека. Однако оно не смогло продемонстрировать не меньшую эффективность, то есть исследователи не смогли доказать, что однократная доза действует так же хорошо, как стандартный двухдозовый курс. Несмотря на методологические ограничения — особенно в выборе исходов — это исследование подчеркнуло необходимость дальнейших исследований в этой области.

Ожидается, что продолжающееся исследование под названием SNACS trial (NCT05114096) предоставит дополнительные сведения о том, достаточно ли сниженной дозы антенатальных кортикостероидов.

Данные о рисках для безопасности

Опасения по поводу безопасности антенатальных кортикостероидов не новы, но их становится всё труднее игнорировать:

• Риски, по-видимому, зависят от дозы, то есть более высокие или повторные дозы связаны с большими рисками.
• Повторные курсы антенатальных кортикостероидов были связаны с увеличением краткосрочных и долгосрочных неблагоприятных исходов для ребёнка.
• Исследования на животных показали, что кортикостероиды вызывали задержку роста мозга плода и нарушение развития коры головного мозга (кора — это наружный слой мозга, отвечающий за высшие функции, такие как мышление и память).
• Когортные исследования с участием людей (исследования, в которых группы людей наблюдаются в течение длительного времени) сообщали о повышенной частоте психических и поведенческих расстройств у детей, родившихся преждевременно и подвергшихся воздействию антенатальных кортикостероидов.
• Недавний метаанализ с участием более 1,25 миллиона детей (статистическое объединение многих исследований) выявил повышенные риски таких расстройств даже у поздних недоношенных и доношенных детей после воздействия антенатальных кортикостероидов. Иными словами, повышенный риск наблюдался у детей, которые не были глубоко недоношенными.

Эти данные свидетельствуют о том, что долгосрочная неврологическая безопасность этого широко используемого препарата заслуживает серьёзного внимания, особенно когда краткосрочные преимущества менее определённы.

Клиническое значение: что эти результаты означают для пациентов

Для женщин с угрозой преждевременных родов на сроке от 30 до 34 недель беременности эти результаты имеют непосредственное значение:

• Атозибан эффективен для выигрыша времени. Женщины, получавшие атозибан, с большей вероятностью оставались беременными после критической отметки в 48 часов, которая является окном, необходимым для завершения полного курса стероидов.
• Выигрыш времени не изменил исходы. Несмотря на большее количество завершённых курсов стероидов и отсроченные роды, дети, рождённые матерями в группе атозибана, не были здоровее детей в группе плацебо. Это поднимает вопрос о том, что дополнительная отсрочка — и дополнительные стероиды — возможно, не обеспечивают той пользы, которую предполагали врачи.
• Применение стероидов было почти повсеместным. Поскольку 98% участниц получили хотя бы одну дозу кортикостероидов, исследование не могло отделить эффект атозибана от эффекта стероидов. Это также подчёркивает, насколько стандартная практика сделала назначение стероидов почти автоматическим в этой ситуации.

Ограничения исследования

Авторы корреспонденции открыто признают ограничения обсуждаемых данных:

• Анализы подгрупп из рандомизированных клинических исследований непоследовательны для окна от 30 до 34 недель. Некоторые анализы показывают пользу, в то время как другие не показывают никакой пользы.
• Исследование не меньшей эффективности, сравнивавшее однократную дозу бетаметазона 11,4 мг со стандартным двухдозовым режимом, имело методологические ограничения, особенно в выборе исходов. Это означает, что исходы, выбранные для измерения успеха, возможно, не были наиболее подходящими, что могло повлиять на достоверность результатов.
• Данные, конкретно касающиеся эффективности кортикостероидов в период между 30+0 и 33+6 неделями, остаются скудными, что затрудняет формулирование твёрдых выводов.
• Наблюдательные исследования и метаанализы, касающиеся долгосрочных рисков, являются ассоциативными — они не могут доказать, что кортикостероиды непосредственно вызвали наблюдаемые психические и поведенческие расстройства.
• Результаты исследований на животных, хотя и вызывают беспокойство, не всегда напрямую переносятся на людей.

Рекомендации для пациентов и врачей

На основе этого обмена экспертными мнениями авторы предлагают несколько направлений:

1. Пересмотреть единую схему применения кортикостероидов. Врачам следует критически оценить, подходит ли одинаковая дозировка стероидов для всех беременностей с 24 до 34 недель, или же её следует подбирать в зависимости от срока беременности.
2. Рассмотреть сниженную или индивидуальную дозировку. Дети, рождённые между 30+0 и 33+6 неделями, имеют более низкий исходный риск тяжёлых осложнений. Им может быть полезна сниженная или индивидуально скорректированная доза кортикостероидов, что позволит сохранить преимущества и снизить потенциальный вред.
3. Дождаться результатов исследования SNACS. Ожидается, что продолжающееся исследование SNACS (NCT05114096) прояснит, достаточно ли сниженной дозы антенатальных кортикостероидов для защиты лёгких ребёнка при минимизации долгосрочных рисков.
4. Продолжать разумно использовать атозибан. Исследование подтверждает, что атозибан продлевает беременность, что может быть ценным в определённых клинических ситуациях — например, для перевода в стационар с более высоким уровнем неонатальной помощи или для завершения курса стероидов, когда он явно показан.
5. Взвешивать пользу и риски вместе с пациентами. Для женщин на сроке от 30 до 34 недель разговор о стероидах в идеале должен включать честное обсуждение неопределённой пользы на этом этапе и возникающих вопросов безопасности.

Что ответили авторы исходного исследования

Статья также содержит ответ авторов исходного исследования APOSTEL 8 (ван дер Виндт и коллеги). Они поблагодарили Лолу Луссер и коллег, а также Рубена Рамиреса Сегарру и коллег за их вдумчивые отклики на исследование. Авторы исследования признали, что обе переписки поднимают важные вопросы относительно стандартной схемы применения антенатальных кортикостероидов.

Обмен мнениями показывает, что это живая научная дискуссия, в которой ведущие исследователи активно обсуждают, нуждаются ли распространённые акушерские практики в обновлении. Примечательно, что статья также содержит замечание о детях, рождённых после 29 недель, и утверждает, что анализы подгрупп из рандомизированных исследований противоречивы — одни показывают пользу кортикостероидов между 30 и 34 неделями, другие — нет.

Часто задаваемые вопросы

У меня 31 неделя беременности, и была угроза преждевременных родов. Влияют ли результаты APOSTEL 8 на то, следует ли мне получать инъекции стероидов?

В исследовании APOSTEL 8 участвовали женщины на сроке от 30 до 34 недель. Почти все получали стероиды, и отсрочка родов не улучшила исходы у детей. Эксперты спорят, подходит ли стандартная доза стероидов на этом этапе, но отмечают, что надёжных доказательств недостаточно. Обсудите вашу конкретную ситуацию и текущие рекомендации с вашим врачом.

Помог ли атозибан отсрочить роды и улучшил ли он исходы у детей?

В исследовании 78% женщин, получавших атозибан, оставались беременными более 48 часов, по сравнению с 69% в группе плацебо. Больше женщин в группе атозибана завершили курс стероидов. Однако дети в группе атозибана не были здоровее, чем в группе плацебо. Отсрочка родов и завершение большего числа курсов стероидов не привели к измеримым улучшениям неонатальных исходов.

Почему эксперты ставят под сомнение стандартную схему антенатальных кортикостероидов для срока 30–34 недели?

Почти 98% участниц APOSTEL 8 получали стероиды, однако дети, рождённые на сроке 30–34 недели, уже имеют гораздо более низкие риски, чем рождённые до 28 недель. Некоторые исследования не показывают явной пользы для более поздних недоношенных детей, и были высказаны опасения по поводу долгосрочной безопасности. Эксперты призывают к пересмотру единой дозировки стероидов для всех стадий недоношенности.

Что говорят исследования о рисках антенатальных кортикостероидов?

Некоторые исследования на животных выявили задержку роста мозга плода. Исследования на людях сообщали о повышенной частоте психических и поведенческих расстройств у детей, подвергшихся воздействию стероидов, а метаанализ с участием более 1,25 миллиона детей выявил повышенные риски даже у поздних недоношенных и доношенных детей. Риски, по-видимому, зависят от дозы: более высокие или повторные дозы связаны с большими рисками.

Является ли однократная меньшая доза бетаметазона столь же эффективной, как стандартный двухдозовый курс?

В исследовании не меньшей эффективности сравнивали однократную дозу бетаметазона 11,4 мг со стандартным двухдозовым курсом у 3244 участников. Не удалось показать, что однократная доза действует так же хорошо, как стандартный курс. Исследователи отметили ограничения в том, как были выбраны исходы, и подчеркнули, что необходимы дальнейшие исследования.

Следует ли женщинам на сроке от 30 до 34 недель избегать атозибана или стероидов на основании этой дискуссии?

Нет. В статье говорится, что атозибан может по-прежнему быть ценным в определенных ситуациях, например, для обеспечения перевода в отделение интенсивной терапии новорожденных более высокого уровня или для завершения четко показанного лечения стероидами. Авторы советуют взвешивать неопределенные преимущества и возникающие вопросы безопасности вместе с вашим лечащим врачом. Рекомендации заключаются не в том, чтобы прекращать лечение, а в том, чтобы индивидуализировать подход и дождаться результатов дальнейших исследований.

У меня срок беременности от 30 до 34 недель с угрозой преждевременных родов. Врачи рекомендуют атозибан и инъекции стероидов, но я слышала, что на таком сроке стероиды могут быть не нужны. Когда мне следует получить второе мнение?

На сроке от 30 до 34 недель у детей гораздо ниже риск тяжелых осложнений, чем у более ранних недоношенных, и стандартный курс стероидов «одна доза для всех», применяемый с 24 до 34 недель, сейчас обсуждается. В крупном исследовании атозибан отсрочил роды более чем на 48 часов и позволил завершить больше курсов стероидов, однако дети не были здоровее. Эксперты теперь предполагают, что для этой группы может быть уместна сниженная или индивидуализированная доза стероидов, но надежных доказательств по-прежнему недостаточно. Второе мнение может помочь взвесить эти неопределенные преимущества и возникающие вопросы безопасности. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Источник информации

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях.

• Original article title: Atosiban for threatened preterm birth — the APOSTEL 6 (correspondence discussing the APOSTEL 8 trial)
• Correspondence authors: Ruben Ramirez Zegarra, Beatrice Valentini, Tullio Ghi (with a reply from the original trial authors)
• Affiliation: Division of Clinical Epidemiology, Department of Clinical Research, University Hospital Basel, University of Basel, Switzerland; and Department of Woman and Child Health and Public Health, Fondazione Policlinico Universitario A Gemelli IRCCS, Rome, Italy
• Journal: The Lancet, Vol 406, September 27, 2025, page 1339
• Original trial referenced: van der Windt LI, Klumper J, Duijnhoven RG, et al. "Atosiban versus placebo for threatened preterm birth (APOSTEL 8): a multicentre, randomised controlled trial." Lancet 2025; 405: 1004–13.
• Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for informational purposes only and does not constitute medical advice. Pregnant women and their families should discuss treatment options — including the risks and benefits of antenatal corticosteroids and tocolytic drugs — with their healthcare providers.