Растущая проблема колоректального рака у молодых взрослых: что нужно знать пациентам

Содержание

• Введение: почему это важно
• Клинические особенности колоректального рака с ранним началом
• Эпидемиология: отслеживание растущих показателей
• Факторы риска и потенциальные причины
• Связь с микробиомом кишечника
• Генетическое тестирование и наследственные синдромы
• Рекомендации по скринингу
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Информация об источнике

Введение: почему это важно

Колоректальный рак занимает третье место в мире по распространённости среди онкологических заболеваний и является второй по частоте причиной смерти от рака. Особую тревогу у медицинских экспертов вызывает резкий рост случаев колоректального рака с ранним началом — диагностируемого у пациентов моложе 50 лет. Эта тенденция, наблюдаемая в последние десятилетия в США и других странах с высоким уровнем дохода, создаёт то, что исследователи называют тревожным кризисом общественного здоровья.

На долю колоректального рака с ранним началом теперь приходится около 10% всех новых случаев. Ещё более тревожно, что за последнее десятилетие смертность от этого заболевания также возросла среди молодых пациентов. Эта картина резко контрастирует с устойчивым снижением как заболеваемости, так и смертности от колоректального рака с поздним началом (диагностированного у пациентов 50 лет и старше) за последние двадцать лет.

Одновременный рост заболеваемости среди молодых и её снижение среди пожилых сместили медианный возраст диагностики с 72 лет в начале 2000-х до 66 лет в настоящее время. Согласно прогнозам, в следующем десятилетии 25% случаев рака прямой кишки и 10–12% случаев рака ободочной кишки будут выявляться у людей моложе 50 лет.

Клинические особенности колоректального рака с ранним началом

У молодых пациентов с колоректальным раком клиническая картина часто отличается от таковой у пожилых. Опухоли с ранним началом чаще локализуются в прямой кишке, затем — в дистальном отделе ободочной кишки. Более 70% таких опухолей на момент диагностики обнаруживаются в левой половине ободочной кишки. Это распределение отличается от раков с поздним началом, которые равномерно встречаются по всей ободочной кишке.

Общая заболеваемость колоректальным раком на 30% выше среди мужчин, чем среди женщин, но эта разница более выражена для рака прямой кишки, чем для рака ободочной кишки. Ранние исследования указывали на более высокую частоту агрессивных типов опухолей у молодых пациентов, включая низкодифференцированные раки и раки с перстневидноклеточными элементами, особенно у пациентов моложе 40 лет.

Однако более позднее исследование Memorial Sloan Kettering Cancer Center с участием 759 пациентов с колоректальным раком с ранним началом (наблюдавшихся в 2014–2019 гг.) не выявило существенных различий в степени злокачественности или геномных профилях между молодыми и пожилыми пациентами после исключения случаев с известной наследственной предрасположенностью.

У пациентов с колоректальным раком с ранним началом чаще выявляется распространённое заболевание — III или IV стадия — по сравнению с пожилыми пациентами. Эта закономерность подтверждена в нескольких исследованиях, включая крупные популяционные когорты. Такое позднее выявление raises важные вопросы о том, являются ли эти опухоли биологически более агрессивными или же диагностика запаздывает у молодых пациентов.

Данные свидетельствуют, что задержки в диагностике играют значительную роль. Молодые пациенты обычно испытывают симптомы в течение 7–9 месяцев до постановки диагноза — значительно дольше, чем пожилые. В одноцентровом исследовании большой когорты наиболее частыми симптомами при обращении были:

• Ректальное кровотечение (гематохезия) у 38% пациентов
• Боль и вздутие в животе или тазу у 33%
• Изменения характера стула у 20%

Эти симптомы особенно характерны для опухолей прямой и левой ободочной кишки, которые преобладают среди случаев с ранним началом. К сожалению, как пациенты, так и медицинские работники часто связывают эти симптомы с доброкачественными состояниями, такими как геморрой или синдром раздражённого кишечника, что приводит к задержкам в диагностике.

Эпидемиология: отслеживание растущих показателей

В США стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости колоректальным раком с ранним началом резко вырос с 7,9 до 12,9 случаев на 100 000 человек между 1988 и 2015 годами — что составляет рост на 63%. Этот устойчивый рост наблюдается во всех развитых странах, что указывает на схожие факторы риска и воздействия в этих регионах как на основные причины.

Увеличение было наиболее выраженным среди неиспаноязычных белых, в то время как показатели заболеваемости оставались относительно стабильными (хотя и повышенными) среди чернокожих. Причины этого расового неравенства остаются неясными и требуют дальнейшего изучения.

Этот эпидемиологический сдвиг особенно тревожен, потому что воздействия, приводящие к колоректальному раку с ранним началом, должны происходить рано в жизни, чтобы объяснить развитие рака до 50 лет. Исследователи активно изучают, какие факторы в раннем возрасте могут вызывать эту тенденцию.

Факторы риска и потенциальные причины

Хотя ни один преобладающий фактор риска не объясняет глобальный рост колоректального рака с ранним началом, данные указывают на многофакторный профиль, включающий образ жизни и воздействия окружающей среды. Предполагаемые факторы риска, выявленные в исследованиях «случай–контроль», частично совпадают с установленными факторами риска для заболевания с поздним началом, но, по-видимому, по-разному влияют на молодые популяции.

Примерно 50 лет назад начали происходить значительные изменения в питании с увеличением потребления:

• Красного и переработанного мяса
• Рафинированных злаков
• Переработанных сахаров и подслащённых напитков

Модифицируемые факторы риска, ранжированные от наиболее до наименее значимых на основе данных об относительном риске, включают:

1. Западный тип питания
2. Курение в настоящее время (по сравнению с никогда не курившими)
3. Потребление красного и переработанного мяса
4. Избыточная масса тела и ожирение

Исследование Nurses' Health Study II (1991–2015) показало, что западный тип питания был связан с повышенным риском ранних, высокорискных колоректальных аденом (предшественников поражений), особенно в дистальном отделе ободочной кишки и прямой кишке. Цельные злаки, по-видимому, защищают от колоректального рака, в то время как защитный эффект фруктов и овощей был относительно слабым и непоследовательным.

Потребление подслащённых напитков наиболее высоко среди подростков и молодых взрослых. В исследовании Nurses' Health Study II у женщин, потреблявших две или более порции подслащённых напитков ежедневно во взрослом возрасте, риск колоректального рака с ранним началом был в два раза выше по сравнению с теми, кто потреблял менее одной порции в неделю. Ещё более поразительно, что каждая дополнительная ежедневная порция, потребляемая в возрасте 13–18 лет, была связана с 32% увеличением риска.

Физическая активность снижает риск колоректального рака, в то время как сидячий образ жизни увеличивает риск заболевания с ранним началом. Распространённость ожирения среди взрослых в США возросла с 30,5% в 1999 году до 42,4% в 2017 году, при этом тяжёлое ожирение почти удвоилось за этот период. Многочисленные исследования связывают подростковое ожирение с увеличением заболеваемости колоректальным раком с ранним началом и связанной с ним смертностью.

Метаболический синдром участился среди молодых взрослых и ассоциирован с колоректальным раком с ранним началом. Сахарный диабет 2 типа также значительно увеличился среди молодых взрослых, и пациенты с манифестировавшим во взрослом возрасте диабетом 2 типа имеют несколько повышенный риск колоректального рака, который выше у мужчин, чем у женщин.

Связь с микробиомом кишечника

Многочисленные данные связывают микробиом кишечника с развитием колоректального рака. Микробиом состоит из триллионов бактерий и других микроорганизмов, живущих в пищеварительном тракте, которые взаимодействуют с иммунной системой и могут влиять на противоопухолевые ответы.

У пациентов с колоректальным раком обычно снижено бактериальное разнообразие по сравнению со здоровыми людьми. Конкретные бактерии, включая Firmicutes, Bacteroidetes, энтеротоксигенные Bacteroides fragilis и Fusobacterium nucleatum, по-видимому, обогащены у пациентов с колоректальным раком.

Диета значительно влияет на состав микробиома кишечника. Западный тип питания и ожирение могут приводить к дисбиозу кишечника (микробному дисбалансу) и хроническому воспалению, что способствует развитию колоректальной опухоли. Растительные диеты способствуют полезным противовоспалительным кишечным микробам, в то время как западные диеты — неблагоприятным микробам, которые усиливают воспаление и повышают риск рака.

Анализ трёх проспективных когортных исследований показал, что западный тип питания был связан с избытком серусодержащих метаболизирующих бактерий в кале. У пациентов с избытком этих бактерий был повышен риск колоректального рака после корректировки на другие факторы риска. Эта ассоциация была особенно сильной для раков дистального отдела ободочной кишки.

Механистически серусодержащие метаболизирующие бактерии производят сероводород, который является генотоксичным — вызывая воспаление, повреждение ДНК и в конечном итоге способствуя развитию рака. Помимо диеты, антибиотики значительно изменяют микробиом кишечника, и длительное их использование может быть фактором риска колоректального рака с ранним началом.

Генетическое тестирование и наследственные синдромы

Почти 30% пациентов с колоректальным раком с ранним началом имеют семейный анамнез этого рака по крайней мере у одного родственника первой степени родства. Данные популяции указывают на 3–5% общую распространённость наследственных колоректальных раков, причём синдром Линча является наиболее распространённым.

К сожалению, синдром Линча остаётся недиагностированным у большинства поражённых пациентов, оставляя их в неведении о своём высоком риске рака. Этот синдром возникает из-за зародышевых мутаций в генах системы репарации неспаренных оснований (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или EPCAM), которые вызывают дефицит репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR) и высокочастотную микросателлитную нестабильность (MSI-H).

Текущие рекомендации предписывают универсальное тестирование всех вновь диагностированных колоректальных раков на статус MMR и MSI для выявления синдрома Линча. Это тестирование также имеет терапевтическое значение, поскольку пациенты с dMMR или MSI-H метастатическим колоректальным раком могут получить пользу от ингибиторов иммунных контрольных точек.

Распространённость мутаций в генах высокой пенетрантности предрасположенности к раку относительно высока среди пациентов моложе 50 лет. Зародышевое мультигенное панельное тестирование показывает, что 16–25% пациентов с колоректальным раком с ранним началом имеют патогенные зародышевые варианты — почти вдвое больше, чем у неотобранных пациентов с колоректальным раком.

В проспективном исследовании 450 пациентов с колоректальным раком с ранним началом в 51 больнице Огайо мультигенное панельное тестирование (25 генов) выявило зародышевые мутации у 16% пациентов, причём примерно половина имела синдром Линча. Важно, что одна треть пациентов с мутациями не соответствовала критериям для рекомендательного генетического тестирования на мутировавший ген.

В клинике третичной медицинской помощи 315 пациентов моложе 50 лет с колоректальным раком прошли клиническое зародышевое секвенирование, и у 25% был выявлен наследственный синдром колоректального рака. Collaborative Group of the Americas on Inherited Gastrointestinal Cancer рекомендует зародышевое мультигенное панельное тестирование для всех пациентов с колоректальным раком моложе 50 лет, а National Comprehensive Cancer Network рекомендует генетическое консультирование по риску и оценку для всех пациентов с ранним началом.

Рекомендации по скринингу

В ответ на рост заболеваемости колоректальным раком с ранним началом Американское онкологическое общество теперь рекомендует начинать скрининг колоректального рака в возрасте 45 лет для лиц со средним риском — вместо предыдущей рекомендации в 50 лет. Это изменение отражает растущее признание того, что колоректальный рак всё чаще поражает более молодые популяции.

Варианты скрининга включают колоноскопию, тесты на основе анализа кала и другие методы визуализации. Выбор подходящего метода зависит от индивидуальных факторов риска, семейного анамнеза и предпочтений пациента. Пациенты с семейным анамнезом колоректального рака или известными генетическими синдромами могут нуждаться в начале скрининга ещё раньше и проходить более частое наблюдение.

Что это означает для пациентов

Рост заболеваемости колоректальным раком среди молодых взрослых имеет значительные последствия для пациентов, медицинских работников и системы здравоохранения. Молодые пациенты часто сталкиваются с уникальными проблемами, включая:

• Запоздалая диагностика из-за низкой настороженности в отношении рака
• Более распространённое заболевание на момент обращения
• Побочные эффекты лечения, включая сексуальную дисфункцию и бесплодие
• Значительные финансовые и психосоциальные последствия
• Потенциальные генетические последствия для членов семьи

Существует настоятельная необходимость повышения осведомлённости как среди молодых пациентов, так и среди медицинских работников о возможности колоректального рака у молодых взрослых с желудочно-кишечными симптомами. Врачи должны сохранять более высокий индекс подозрения на колоректальный рак у молодых пациентов, обращающихся с ректальным кровотечением, болью в животе или изменениями характера стула.

Ограничения исследования

Хотя доказательства роста колоректального рака с ранним началом убедительны, несколько ограничений в текущих исследованиях заслуживают упоминания. Многие исследования опираются на ретроспективные данные, которые могут быть подвержены селекционным смещениям и неполной информации.

Для исследований факторов риска обратная причинность может осложнять интерпретацию — масса тела, измеренная при включении в исследование, может не учитывать связанную с заболеванием потерю веса до диагностики рака. Кроме того, распределение абдоминального жира может быть более важным, чем общая масса тела, в влиянии на риск, но это измеряется не последовательно.

Проспективные исследования, изучающие воздействия в раннем возрасте в отношении риска рака, ограничены, хотя текущие инициативы, такие как Исследование здоровья медсестёр 3 (Nurses' Health Study 3) и Когортное исследование реестра семей с раком толстой кишки (Colon Cancer Family Registry Cohort study), работают над устранением этого пробела. Проект объединения данных по колоректальному раку в Европе (Colorectal Cancer Pooling Project in Europe), который объединит данные более чем 25 проспективных когортных исследований, должен предоставить дополнительные данные о потенциальных факторах риска.

Рекомендации для пациентов

На основании текущих доказательств пациенты могут предпринять несколько шагов для снижения риска колоректального рака с ранним началом:

1. Знайте свой семейный анамнез — Понимание вашего генетического риска крайне важно, особенно если у вас есть родственники, у которых развился колоректальный рак в молодом возрасте
2. Не игнорируйте симптомы — Ректальное кровотечение, постоянная боль в животе, изменения характера стула или необъяснимая потеря веса требуют медицинской оценки независимо от возраста
3. Придерживайтесь здорового образа жизни — Уменьшите потребление переработанного мяса, сладких напитков и очищенных злаков, увеличив при этом физическую активность
4. Следуйте рекомендациям по скринингу — Начинайте скрининг колоректального рака в возрасте 45 лет при среднем риске или раньше при наличии факторов риска
5. Обсудите генетическое тестирование — При диагностике колоректального рака до 50 лет пройдите генетическое консультирование и рассмотрите возможность мультигенного панельного тестирования
6. Отстаивайте свои интересы — При наличии тревожных симптомов настаивайте на проведении соответствующей оценки, даже если первоначально она отклонена из-за возраста

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Increasing Incidence of Early-Onset Colorectal Cancer

Авторы: Frank A. Sinicrope, M.D.

Публикация: The New England Journal of Medicine, 21 апреля 2022

DOI: 10.1056/NEJMra2200869

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании из The New England Journal of Medicine. Она сохраняет все значимые данные, статистику и находки оригинальной научной публикации, делая информацию доступной для образованных пациентов.