Роль микробиома кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника: Полное руководство для пациентов

Содержание

• Введение в ВЗК и микробиом
• Понимание вашего кишечного микробиома
• Защитный слизистый барьер
• Как ученые изучают микробиом
• Кишечный дисбиоз у пациентов с ВЗК
• Микробиом как индикатор заболевания
• Микробиом-направленная терапия
• Ограничения и сложности исследований
• Рекомендации для пациентов
• Информация об источниках

Введение в ВЗК и микробиом

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона и язвенный колит, — это хронические состояния, сопровождающиеся воспалением пищеварительного тракта. Хотя точные причины ВЗК до конца не изучены, считается, что в основе лежит аномальный иммунный ответ, вызванный дисбалансом кишечного микробиома — сложного сообщества микроорганизмов, населяющих кишечник.

Этот дисбаланс возникает при нарушении нормального взаимодействия между кишечными бактериями и иммунной системой. Исследователи полагают, что у генетически предрасположенных людей такое нарушение ведёт к разрушению защитного слизистого барьера, что позволяет антигенам проникать через него и запускать как острые, так и хронические воспалительные реакции, характерные для ВЗК.

Современное лечение ВЗК направлено на контроль воспаления с помощью иммуносупрессивных препаратов, воздействующих на различные звенья воспалительного процесса. Однако эти методы часто имеют ограниченную долгосрочную эффективность и могут вызывать серьёзные побочные эффекты, что подчёркивает необходимость разработки более эффективных подходов, нацеленных на первопричину заболевания.

Понимание вашего кишечного микробиома

Ваш желудочно-кишечный микробиом — это невероятно сложная экосистема, включающая не только бактерии, но также грибы, простейшие, вирусы и бактериофаги (вирусы, поражающие бактерии). Термин «микробиота» относится ко всем микроорганизмам, населяющим пищеварительный тракт от ротовой полости до ануса, тогда как «микробиом» охватывает как сами микроорганизмы, так и их гены, продукты генов и окружающую среду.

Кишечный микробиом формируется в раннем возрасте и становится относительно стабильным к 2–3 годам. Несмотря на динамичность, он сохраняет функциональную стабильность для выполнения трёх ключевых задач:

• Барьерная функция: Предотвращение колонизации патогенными бактериями за счёт конкуренции за питательные вещества и выработки антимикробных пептидов
• Питание: Метаболизм и синтез необходимых организму питательных веществ
• Взаимодействие с иммунной системой: Помощь в развитии и созревании иммунной системы

Концентрация и разнообразие микроорганизмов постепенно увеличиваются по ходу пищеварительного тракта, достигая максимума в толстой кишке, где бактериальная концентрация может превышать 100 триллионов (10¹⁴) бактерий на грамм содержимого.

Помимо бактерий, важными компонентами являются:

• Микобиом: Грибковое сообщество, в котором доминируют типы Ascomycota и Basidiomycota, с распространёнными видами, включая Candida, Malassezia и Saccharomyces
• Виром: Вирусы, включая поражающие клетки человека и бактериофаги, поражающие бактерии
• Археи: Одноклеточные микроорганизмы, такие как Methanobrevibacter smithii, вырабатывающие метан

Микробиом взаимодействует с вашим организмом через метаболиты — некоторые производные от вашего рациона, другие вырабатываются самими микроорганизмами. Ключевые метаболические пути, участвующие в здоровье кишечника, включают выработку короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), метаболизм желчных кислот и метаболизм триптофана.

Защитный слизистый барьер

Кишечная выстилка защищена слизистым барьером, который создаёт защитный слой, покрывающий эпителиальную поверхность. Этот барьер служит одной из первых линий защиты от внешних веществ, пищеварительных ферментов и микроорганизмов.

Слизистый слой действует как диффузионный барьер, позволяя малым молекулам, таким как ионы, вода, питательные вещества и газы, достигать кишечных клеток, одновременно блокируя более крупные вредные вещества. Он также является частью вашего врождённого слизистого кишечного барьера и служит первой линией иммунологической защиты.

Муцины — как секретируемые, так и трансмембранные — являются основными компонентами этого слизистого барьера. Помимо защиты, трансмембранные муцины участвуют во внутриклеточной сигнализации и играют важную роль в гомеостазе эпителиальных клеток, модулируя экспрессию контактных белков.

Недавние исследования показали, что аномальные уровни экспрессии мРНК муцинов связаны с проявлениями и активностью ВЗК, что предполагает их потенциал в качестве биомаркеров для мониторинга функции слизистого барьера у пациентов с ВЗК. Муцины также оказывают прямое иммунологическое действие, связываясь с иммунными клетками, и играют ключевую роль во взаимодействии с кишечной микробиотой, предоставляя питательные вещества и места прикрепления.

Как ученые изучают микробиом

Исследования желудочно-кишечного микробиома долгое время были ограничены из-за технических сложностей, но новые технологии секвенирования недавно раскрыли невероятную сложность и разнообразие вашей кишечной экосистемы.

Исследователи используют два основных типа образцов при изучении микробиома:

• Образцы кала: Изучают просветное содержимое
• Биопсийные образцы: Оценивают микробы, ассоциированные со слизистой

Существуют важные различия в микробном составе между фекальными и слизистыми образцами. Большинство бактерий плотно прикреплены к слизистому слою, и взятие слизистых биопсий у пациентов с ВЗК может показать различные результаты в зависимости от того, воспалена ткань или нет.

Традиционные культуральные методы, предполагающие выращивание микроорганизмов в лаборатории, могли идентифицировать лишь часть микробных популяций из-за смещения в сторону бактерий, размножающихся в лабораторных условиях. Развитие молекулярных диагностических методик, в основном технологий секвенирования следующего поколения (NGS), стало прорывом в понимании человеческого кишечного микробиома.

Ученые теперь используют множество «омиксных» подходов:

• Метагеномика: Идентифицирует бактериальный состав и разнообразие с использованием методик, таких как ампликонное секвенирование гена 16S рРНК или полногеномное секвенирование
• Метатранскриптомика: Фокусируется на экспрессии генов путём анализа последовательностей РНК
• Метапротеомика: Изучает весь набор белков, экспрессируемых в данный момент времени
• Метаболомика: Исследует метаболом, состоящий из метаболитов, производных как от хозяина, так и от микроорганизмов

Комбинируя метагеномные и метапротеомные данные, исследователи могут характеризовать сигнальные белки и пути для лучшего понимания функции микробиома в здоровье и болезни.

Кишечный дисбиоз у пациентов с ВЗК

У здоровых людей кишечный микробиом поддерживает взаимовыгодные отношения с толстой кишкой. Эти отношения ключевые для поддержания здоровья путём метаболизма пищевых компонентов, выработки необходимых веществ, таких как витамин K и КЦЖК, и помощи в развитии и функционировании иммунной системы.

Заболеваемость ВЗК растёт в недавно индустриализированных странах, что исследователи связывают с западным образом жизни, урбанизацией и индустриализацией. «Гигиеническая гипотеза» предполагает, что сниженное воздействие микроорганизмов в индустриализированных странах ограничивает развитие иммунной системы, приводя к увеличению частоты аутоиммунных и аллергических состояний.

У здоровых людей существует баланс бактериальных видов в кишечнике, с более чем 90% здоровых бактерий, принадлежащих к четырём основным филам: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria и Proteobacteria. Однако наблюдается значительная межличностная разница в микробном разнообразии (бета-разнообразие) внутри этих основных групп.

Потеря этого баланса приводит к кишечному дисбиозу, который исследователи считают одним из триггеров неадекватного иммунного ответа в развитии ВЗК. Исследования показывают чёткие различия в количестве кишечных бактерий у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми контрольными группами.

Кишечный дисбиоз при ВЗК характеризуется:

• Увеличением слизисто-ассоциированных бактерий
• Снижением общего биоразнообразия
• Уменьшением полезных бактерий (особенно филы Firmicutes, включая Faecalibacterium prausnitzii)
• Увеличением потенциально вредных бактерий (семейства Enterobacteriaceae, включая Escherichia coli)
• Изменениями в видах Bacteroides, особенно у пациентов с болезнью Крона

Хотя большинство исследований сфокусировано на бактериях, недавние работы предполагают, что другие микроорганизмы также играют роли в патогенезе ВЗК. Исследования грибковых популяций показывают противоречивые результаты, с одной гипотезой, предполагающей, что кишечное воспаление нарушает слизистый барьер, позволяя оппортунистическим грибам размножаться и влиять на иммунную систему хозяина.

По сравнению со здоровыми людьми, пациенты с ВЗК показывают увеличенную долю Candida albicans. Однако некоторые данные указывают на отсутствие патогенной роли грибов. Эти изменения влияют не только на фекальный микробиом, но и на воспалённую слизистую.

Кишечный дисбиоз также затрагивает вирусные составы. Недавнее исследование изучило илеальный слизистый виром у здоровых взрослых и пациентов с болезнью Крона, обнаружив существенное снижение богатства бактериофагов, в то время как богатство эукариотических вирусов увеличилось, что предполагает разные роли этих типов вирусов в патогенезе заболевания.

Метаболические пути кишечного микробиома также изменены при ВЗК. Исследователи полагают, что снижение КЦЖК — особенно уменьшение бутират-продуцирующих бактерий и концентрации бутирата — может быть вовлечено в развитие и поддержание хронического кишечного воспаления при ВЗК.

Метаболомические исследования выявили нарушения в метаболизме желчных кислот у пациентов с ВЗК, с увеличением первичных желчных кислот и снижением вторичных желчных кислот. Что касается метаболизма триптофана, наблюдается сниженная продукция лигандов арилуглеводородного рецептора (AhR) в микробиоте пациентов с ВЗК, и экспрессия AhR в кишечной ткани может быть снижена.

Сложно определить, вызывают ли изменения микробиома воспаление или являются его результатом. Однако различия в составе кишечной микробиоты наблюдались у членов семьи и даже между близнецами, что предполагает, что кишечный дисбиоз при ВЗК более связан с состоянием заболевания, чем с генетическими или средовыми факторами. Хроническое воспаление может усугублять дисбиоз через метаболические и окислительные изменения кишечной среды.

Существуют также внутриличностные изменения микробиоты, указывающие на активное заболевание. Изменения в составе фекального микробиома наиболее выражены во время активного заболевания, особенно при болезни Крона.

Микробиом как индикатор заболевания

Термин «биомаркер» относится к измеримым характеристикам, указывающим на нормальные биологические процессы, патологические процессы или ответы на терапевтическое вмешательство. Кишечный микробиом показывает перспективу в качестве биомаркера для ВЗК из-за его вовлечённости в патогенез заболевания и измеримых изменений, происходящих у пациентов с ВЗК.

Исследования предполагают, что специфические микробные паттерны или сигнатуры могут помочь с:

• Диагностикой ВЗК и дифференциацией между болезнью Крона и язвенным колитом
• Прогнозированием течения заболевания и осложнений
• Мониторингом ответа на лечение
• Выявлением пациентов с риском обострений

Состав мукоз-ассоциированного микробиома представляется особенно релевантным в качестве биомаркера, поскольку он непосредственно взаимодействует с иммунной системой хозяина в зоне воспаления. Однако стандартизация методов забора образцов и аналитических подходов остаётся проблемой для внедрения микробиом-ориентированных биомаркеров в клиническую практику.

Микробиом-направленная терапия

Исследователи разработали несколько инновационных подходов к лечению, нацеленных на различные компоненты кишечного микробиома для модуляции аномального иммунного ответа у пациентов с ВЗК. К ним относятся:

Пробиотики: Живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья. Определённые штаммы могут способствовать восстановлению микробного баланса, хотя результаты клинических испытаний остаются противоречивыми.

Пребиотики: Неперевариваемые компоненты пищи, которые избирательно стимулируют рост и/или активность полезных микроорганизмов в толстой кишке. Обычно включают специфические виды клетчатки, которые питают здоровые кишечные бактерии.

Синбиотики: Комбинации пробиотиков и пребиотиков, разработанные для синергетического действия с целью улучшения выживаемости и имплантации микроорганизмов.

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ): Передача обработанного стула от здорового донора реципиенту с целью восстановления здорового микробного сообщества. Хотя успешна при рецидивирующей инфекции C. difficile, результаты при ВЗК более вариабельны.

Диетические вмешательства: Специфические диеты, разработанные для модуляции микробиома, такие как исключительное энтеральное питание при болезни Крона или персонализированные диеты на основе индивидуальных микробных профилей.

Фаговая терапия: Использование бактериофагов (вирусов, инфицирующих специфические бактерии) для нацеливания и сокращения проблемных видов бактерий при сохранении полезных микробов.

Терапия микробными метаболитами: Прямое введение полезных микробных метаболитов, таких как бутират или другие короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК).

Эти инновационные подходы перспективны для будущего лечения ВЗК, но проблемы безопасности остаются основным ограничением, поскольку их долгосрочные эффекты у людей ещё не полностью изучены.

Ограничения и сложности исследований

Хотя исследования микробиома значительно продвинулись, сохраняется несколько важных ограничений:

Причинность против корреляции: Сложно определить, вызывают ли изменения микробиома воспаление или являются его следствием. Взаимосвязь представляется двунаправленной: воспаление изменяет микробную среду, а микробные изменения влияют на воспаление.

Техническая вариабельность: Различные методы забора образцов (фекальные против слизистых), методы секвенирования и биоинформатические подходы могут давать различные результаты, что затрудняет сравнение между исследованиями.

Индивидуальная вариабельность: Здоровый микробиом демонстрирует значительные межиндивидуальные различия, что затрудняет установление универсальных стандартов того, что составляет «здоровый» микробиом.

Влияние лекарственных средств: Многие препараты для лечения ВЗК, включая антибиотики, иммуносупрессанты и биологические препараты, сами могут изменять микробиом, осложняя интерпретацию результатов исследований.

Ограниченное понимание небактериальных компонентов: Большинство исследований сфокусировано на бактериях, в то время как вирусы, грибы и другие компоненты остаются менее изученными, несмотря на их потенциальную важность.

Лонгитудинальные данные: Большинство исследований предоставляют моментальные снимки, а не долгосрочное отслеживание изменений микробиома во времени в связи с активностью заболевания и лечением.

Несмотря на эти сложности, продолжающиеся исследования проясняют взаимосвязи между кишечным микробиомом и ВЗК, предлагая надежду на новые диагностические и терапевтические подходы.

Рекомендации для пациентов

На основе текущего понимания роли микробиома при ВЗК пациентам рекомендуется рассмотреть следующее:

1. Обсудите с гастроэнтерологом методы лечения, ориентированные на микробиом, включая потенциальные преимущества и ограничения пробиотиков, пребиотиков или диетических подходов
2. Сосредоточьтесь на разнообразии питания с включением различных богатых клетчаткой продуктов для поддержания разнообразного микробиома, если только специфические диетические ограничения не являются медицински необходимыми
3. Рассмотрите ферментированные продукты, такие как йогурт, кефир и квашеная капуста, которые естественным образом содержат полезные микроорганизмы
4. Будьте осторожны с антибиотиками — используйте их только при необходимости, поскольку они могут значительно нарушить ваш микробиом
5. Управляйте стрессом с помощью таких методик, как медитация, физические упражнения или консультирование, поскольку стресс может влиять на здоровье кишечника и состав микробиома
6. Участвуйте в клинических испытаниях при наличии возможности, чтобы помочь продвижению нашего понимания микробиом-направленных терапий при ВЗК
7. Поддерживайте открытую коммуникацию с вашей медицинской командой о любых комплементарных подходах, которые вы рассматриваете наряду с конвенциональным лечением

Помните, что хотя исследования микробиома перспективны, многие приложения всё ещё находятся в разработке. Всегда консультируйтесь с вашим лечащим врачом перед внесением значительных изменений в ваш подход к лечению или образу жизни.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Микробиом при воспалительных заболеваниях кишечника

Авторы: Аранзасу Хауреги-Амезага и Аннемике Смет

Аффилиация: Университетская больница Антверпена и Антверпенский университет, Бельгия

Публикация: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(16), 4622

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях и сохраняет научную достоверность оригинальной публикации, делая контент доступным для образованных пациентов.