Комбинация двух препаратов демонстрирует высокие результаты при труднотерапируемой экстрамедуллярной миеломе

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание экстрамедуллярной миеломы
• Зачем одновременно воздействовать на два антигена?
• Как было спроектировано исследование
• Кто участвовал в исследовании
• Ключевые результаты: частота ответов
• Длительность ответа и выживаемость
• Побочные эффекты и профиль безопасности
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании фазы 2 с участием 90 пациентов комбинация талкветамаба и теклистамаба привела к ответу у 79% пациентов и полному ответу или лучше у 54%.
• Медианная длительность ответа составила 13,8 месяца, а 74% пациентов были живы через 12 месяцев.
• Ответ был зафиксирован у 83% пациентов, ранее получавших терапию CAR-T, что предполагает способность двойного нацеливания преодолевать резистентность.
• К числу распространенных побочных эффектов относились симптомы со стороны полости рта (87%), синдром высвобождения цитокинов (78%) и тяжелые инфекции (31%).
• Большинство пациентов, достигших ответа (77%), перешли на ежемесячный режим дозирования, а 93% из них сохранили или углубили свой ответ.

Понимание экстрамедуллярной миеломы

Множественная миелома — это рак плазматических клеток, типа лейкоцитов, которые в норме находятся в костном мозге. У большинства пациентов заболевание ограничивается костным мозгом. Однако у некоторых пациентов рак образует опухоли, называемые плазмоцитомами, полностью вне костного мозга. Врачи называют это «истинной экстрамедуллярной миеломой». Эти опухоли не связаны с костью и не разрушают кортикальный слой кости (твердый внешний слой).

Истинное экстрамедуллярное заболевание является признаком высокого риска. Оно связано с устойчивостью к лечению и способностью раковых клеток избегать апоптоза (программируемая клеточная гибель, естественный процесс, при котором поврежденные клетки обычно уничтожают сами себя).

Насколько распространено это состояние? На момент постановки диагноза истинным экстрамедуллярным заболеванием страдают примерно от 0,5 до 5,2% пациентов с миеломой. Этот процент возрастает до 3,4–14,0% у пациентов с рецидивом заболевания (возвращением после лечения) или рефрактерностью (прекращением ответа на лечение).

Прогноз для этих пациентов неблагоприятный. В проспективном неинтервенционном исследовании у пациентов с экстрамедуллярной миеломой, получавших стандартную терапию, медиана общей выживаемости (время от начала лечения до смерти от любой причины) составила 7,2 месяца, а медиана выживаемости без прогрессирования (время до ухудшения заболевания или смерти пациента) — всего 2,6 месяца.

Метаанализ (статистический анализ, объединяющий результаты нескольких исследований) показал, что пациенты с истинной экстрамедуллярной миеломой на 87% реже достигали ответа на лечение по сравнению с пациентами без экстрамедуллярного заболевания. Они также примерно в два раза чаще сталкивались с прогрессированием заболевания или смертью. Несмотря на эти мрачные цифры, мало крупных проспективных интервенционных исследований были сосредоточены конкретно на этой группе пациентов — именно это и ставила своей целью исследование RedirecTT-1.

Зачем одновременно таргетировать два антигена?

Плазмоцитомы представляют собой сложные опухоли. Они демонстрируют высокую геномную вариабельность (различия в ДНК раковых клеток) и сложный микроокружение (окружающие ткани и клетки, поддерживающие рост опухоли). Критически важно отметить, что они имеют гетерогенное (неравномерное) экспрессирование двух важных белков на своей поверхности: GPRC5D (член D семейства G-белок-связанных рецепторов группы C 5) и BCMA (антиген созревания В-клеток). Некоторые раковые клетки могут иметь GPRC5D, но не иметь BCMA, или наоборот, — именно поэтому таргетинг только одного белка может позволить раку ускользнуть.

Талкветамаб — это биспецифическое антитело, нацеленное на GPRC5D. Теклистамаб — это биспецифическое антитело, нацеленное на BCMA. Оба препарата являются «первыми в своем классе» (first-in-class) — первыми представителями своего рода — и одобрены в качестве монотерапии (лечения одним препаратом) для лечения рецидивирующей или рефрактерной миеломы у пациентов, которые ранее получали три класса терапии: ингибитор протеасомы, иммуномодулирующий препарат и моноклональное антитело против CD38 (совместно известные как «тройная экспозиция»).

Обоснование их комбинации просто: воздействие на две разные мишени на раковых клетках одновременно может привести к более глубокому и устойчивому ответу по сравнению с воздействием на каждую мишень в отдельности. Данные из фазы 1 исследования RedirecTT-1 подтвердили эту идею. На этом более раннем этапе рекомендованная схема фазы 2, состоящая из талкветамаба плюс теклистамаб, обеспечила ответ у 80% пациентов, с полным или строгим полным ответом у 52%, и вероятностью поддержания ответа в течение как минимум 12 месяцев на уровне 91%.

Особенно важно отметить: в подгруппе пациентов фазы 1 с истинной экстрамедуллярной миеломой ответ был достигнут у 61%, а вероятность поддержания ответа в течение 12 месяцев составила 82%. Профиль безопасности соответствовал тому, что наблюдается при применении каждого препарата по отдельности. Фаза 2 исследования — предмет данной статьи — была разработана для специфического и исключительного тестирования этого подхода двойного таргетинга именно у пациентов с истинной экстрамедуллярной миеломой.

Как было спроектировано исследование

Исследование RedirecTT-1 — это многоцентровое (проводилось на многих площадках), нерандомизированное (все пациенты получали одинаковое лечение), открытое (и пациенты, и врачи знали, какие препараты вводятся) исследование фазы 1b–2 талкветамаба плюс теклистамаб.

Для когорты фазы 2 пациенты должны были иметь истинную экстрамедуллярную миелому. Это строго определялось как наличие хотя бы одного непросвеченного, независимого от кости (не связанного с костью) мягкотканного плазмоцитомы размером 2 см или более в наибольшем измерении. Опухоль должна была быть подтверждена центральной оценкойWhole-body PET-CT сканов (позитронно-эмиссионная томография, объединенная с компьютерной томографией, исследование, показывающее как локализацию, так и метаболическую активность опухолей). МРТ (магнитно-резонансная томография) допускалась в качестве альтернативы ПЭТ-КТ при одобрении спонсора.

Пациенты с парамердуллярными плазмоцитомами (опухолями, связанными с костью, которые проникают в мягкие ткани после разрушения кортикального слоя кости) имели право на участие, если у них также было истинное экстрамедуллярное заболевание. Однако пациенты только с парамердуллярными опухолями, поражением центральной нервной системы или лейкозом плазматических клеток исключались. У всех пациентов была подтвержденная миелома согласно критериям IMWG (Международной рабочей группы по изучению миеломы). Пациентам с несекретирующим заболеванием (миелома, не вырабатывающая измеримый М-белок в крови или моче) или олигосекретирующим заболеванием (вырабатывающим очень низкие уровни М-белка) разрешалось участие.

Подходящие пациенты имели заболевание в стадии рецидива или рефрактерное к одной или более утвержденным терапиям — включая последнее линию терапии — или прекратили лечение из-за неприемлемых побочных эффектов. У всех пациентов была предыдущая тройная экспозиция (что означает, что они уже пробовали ингибитор протеасомы, иммуномодулирующий препарат и антитело против CD38).

Пациенты не могли получать лучевую терапию после окончания цикла 2, если спонсор не одобрил это, чтобы обеспечить, что оценка ответа не была затронута. Пациентам, ранее получавшим CAR-T терапию (CAR-T-клеточная терапия, лечение, генетически модифицирующее собственные иммунные клетки пациента для атаки на рак), разрешалось участие, если интервал без терапии составлял более 3 месяцев. Набор таких пациентов был ограничен 20% от популяции исследования. Предыдущее лечение биспецифическими антителами разрешалось при интервале без терапии более 21 дня, но предыдущие биспецифические антитела не могли нацеливаться на GPRC5D или BCMA. Предыдущее использование белантамаба мафодинотина (антитело-лекарственное средство, нацеленное на BCMA) разрешалось.

Исследование было спроектировано компанией Johnson & Johnson, спонсором. Оно проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и руководствами Международного совета по гармонизации для Надлежащей клинической практики. Этический комитет каждого центра одобрил протокол, и все пациенты дали письменное информированное согласие.

Дозирование и график лечения

Пациенты получали талкветамаб подкожно (под кожу) в дозе 0,8 мг на килограмм массы тела плюс теклистамаб в дозе 3,0 мг на килограмм каждые две недели в рамках 28-дневных циклов. Перед началом приема полных доз проводился период повышения дозы с постепенным увеличением дозировок, адаптированный из утвержденных графиков применения каждого препарата в виде монотерапии.

Оба препарата вводились в один день с интервалом 30 (±10) минут для всех доз периода повышения дозы и полных лечебных доз. После завершения четырех циклов при очень хорошем частичном ответе или лучше — или после шести циклов независимо от глубины ответа — пациенты могли по усмотрению исследователя перейти на ежемесячное введение препарата.

Пациенты продолжали лечение до развития неприемлемых побочных эффектов, отзыва согласия, подтверждения прогрессирования заболевания, смерти или решения исследователя или спонсора прекратить лечение.

Конечные точки и оценка ответа

Основной конечной точкой (главный вопрос, на который было направлено исследование) был общий ответ, определяемый как частичный ответ или лучше. Ответ оценивался независимым комитетом по обзору данных с использованием критериев IMWG 2016 года, а также независимой центральной радиологической оценкойWhole-body FDG PET-CT сканирований (сканирование с использованием радиоактивного сахарного трассера, 18F-фтордезоксиглюкозы, для выявления метаболически активных раковых клеток) или диффузионно-взвешенной МРТ всего тела.

Поскольку критерии IMWG не включают специфические критерии ответа для ПЭТ-КТ, команда исследования адаптировала их для оценки ответа экстрамедуллярной миеломы. Результаты ПЭТ интерпретировались с использованием шкалы Деавилля (шкала от 1 до 5, где более высокие баллы указывают на большее поглощение FDG, что означает большую активность рака) и итальянских критериев миеломы для использования ПЭТ (IMPETUS).

Определения ответа были детализированы и основаны на визуализации:

• Полный ответ: Исчезновение всех плазмоцитом или сохранение фиброзного (похожего на рубец) заболевания с баллом Деавилля от 1 до 3.
• Строгий полный ответ: Полный ответ плюс нормальное соотношение свободных легких цепей (анализ крови, измеряющий фрагменты антител) и отсутствие клональных плазматических клеток (раковых клеток, являющихся потомками одной аномальной клетки) при биопсии.
• Очень хороший частичный ответ: По меньшей мере 90% уменьшение размера всех плазмоцитом и снижение FDG-активности (снижение поглощения трассера) по сравнению с исходным уровнем.
• Частичный ответ: По меньшей мере 50% уменьшение размера всех плазмоцитом и снижение FDG-активности по сравнению с исходным уровнем.

Вторичные конечные точки включали время до ответа, очень хороший частичный ответ или лучше, полный ответ или лучше (полный ответ или строгий полный ответ), строгий полный ответ, продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость и безопасность.

Побочные эффекты классифицировались с использованием общих терминов для оценки нежелательных явлений версии 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0) и регистрировались до 30 дней после последней дозы или до начала новой антимиеломной терапии. Синдром высвобождения цитокинов (широкая воспалительная реакция, вызванная ответом иммунной системы на лечение) и ICANS (синдром нейротоксичности, связанного с эффекторными клетками иммунной системы, неврологический побочный эффект, включающий спутанность сознания или дисфункцию мозга) классифицировались в соответствии с рекомендациями Американского общества трансплантации крови и клеток крови (American Society for Transplantation and Cellular Therapy).

Статистический дизайн

Исследование было спроектировано для проверки гипотезы о том, что комбинация будет иметь значительную антимиеломную активность при истинном экстрамедуллярном заболевании. Нулевая гипотеза (предположение о том, что лечение не работает) будет отвергнута, если нижняя граница 95% доверительного интервала превысит 40%. Размер выборки обеспечивал мощность 96% для проверки этой гипотезы. Данные анализировались с помощью программного обеспечения SAS версии 9.4. Доверительные интервалы не корректировались на множественность, поэтому их не следует использовать для вывода о окончательном эффекте лечения для вторичных конечных точек.

Кто участвовал в исследовании

С 5 июля 2023 года по 16 сентября 2024 года для участия в исследовании было отобрано всего 132 пациента. Из них 42 были исключены: 35 не соответствовали критериям пригодности, а 7 отозвали свое согласие.

Осталось 90 пациентов с экстрамедуллярной миеломой, получавших лечение по протоколу исследования. Медиана наблюдения составила 12,6 месяцев (диапазон от 0,5 до 19,5 месяцев). По состоянию на дату остановки данных 18 марта 2025 года 49 пациентов (54%) все еще получали лечение, включая 2 пациента, получавших только теклистамаб после прекращения приема талкветамаба из-за побочных эффектов.

Из 41 пациента, прекратившего прием обоих препаратов: 27 имели прогрессирование заболевания (рак ухудшился), 9 испытали нежелательное явление, 3 отозвали согласие, а 2 были исключены их врачом.

Основные характеристики пациентов на исходном уровне:

• Медианный возраст: 64,5 года
• Медианное количество предыдущих линий терапии: 4 (диапазон от 1 до 10); у 43% пациентов было 3 или меньше линий, а у 57% — более 3 линий
• Медианное время с момента постановки диагноза: 4,7 года (диапазон от 0,7 до 21,4)
• Медианное количество очагов экстрамедуллярного заболевания: 2 (диапазон от 1 до 7); у 42% пациентов был 1 очаг, у 32% — от 2 до 3 очагов, а у 26% — 4 и более очагов
• У 60% пациентов был хотя бы один очаг в мягких тканях, у 39% — хотя бы один очаг в лимфатических узлах, а у 33% — хотя бы один очаг в органах
• Наиболее распространенные локализации заболевания: забрюшинное пространство (область позади брюшной полости), передняя брюшная стенка и грудная стенка
• У 19 пациентов (21%) также имелись парамерулярные очаги наряду с истинными экстрамедуллярными проявлениями заболевания
• Объем опухоли: менее 25 см² у 49 пациентов (54%), от 25 до 50 см² у 19 пациентов (21%) и более 50 см² у 22 пациентов (24%)
• Не секреторное заболевание: 4 пациента (4%); олигосекреторное заболевание: 31 пациент (34%)
• Плазматические клетки костного мозга 60% и более: у 10 из 86 пациентов (12%)
• Высокий цитогенетический риск (хромосомные аномалии del[17p], t[4;14] или t[14;16]): у 14 из 65 пациентов (22%)

Важно для понимания того, как данное лечение вписывается в современный ландшафт терапии: 18 пациентов (20%) ранее получали анти-BCMA CAR-T терапию, а 8 пациентов (9%) — биспецифические антитела (все нацелены на гомолог рецептора Fc5, который является мишенью с другим механизмом действия). Медианное время от окончания CAR-T терапии до начала лечения по протоколу исследования составило 295 дней (диапазон от 98 до 1030 дней).

Эти характеристики в целом отражают общую популяцию пациентов с рецидивирующей или рефрактерной экстрамедуллярной множественной миеломой.

Основные результаты: Частота ответов

Основной результат является убедительным: ответ был зафиксирован у 71 из 90 пациентов — 79% (95% доверительный интервал [ДИ], от 69 до 87). Простыми словами, примерно 8 из 10 пациентов показали ответ на лечение.

Этот результат существенно превысил заранее определенный порог в 40%, что означает статистически значимое выполнение основной гипотезы исследования. Такой широкий доверительный интервал (от 69 до 87) отражает неопределенность, присущую исследованию с участием 90 пациентов, однако даже нижняя граница интервала значительно превышает порог в 40%.

Глубокие ответы также были распространены:

• Очень хороший частичный ответ или лучше: у 63 пациентов (70%; 95% ДИ, от 59 до 79) — примерно 7 из 10
• Полный ответ или лучше: у 49 пациентов (54%; 95% ДИ, от 44 до 65) — примерно 5 из 10

Медиана времени до первого ответа составила 2,6 месяца (диапазон от 1,0 до 5,8 месяцев), а медиана времени до наилучшего ответа — 4,7 месяца (диапазон от 1,0 до 11,9 месяцев). Это означает, что большинство пациентов, у которых ожидался ответ на лечение, достигли его довольно быстро, хотя некоторым потребовалось почти год для достижения наилучшего ответа.

Ответы в сложных подгруппах пациентов

Частота ответов была схожей во всех клинически значимых подгруппах, включая пациентов, получавших более трех предыдущих линий терапии, пациентов с миеломой III стадии по Международной системе стадирования (тяжелое течение заболевания), пациентов с четырьмя и более экстрамедуллярными очагами на исходном уровне или пациентов с цитогенетическими признаками высокого риска.

У пациентов с поражением органов (опухолями, вовлекающими внутренние органы) частота ответа составила 83% (95% ДИ, от 65 до 94), тогда как у пациентов с очагами вне органов она составила 77% (95% ДИ, от 64 до 87).

Объем опухоли имел некоторое значение, однако ответы были хорошими во всех категориях:

• Объем опухоли менее 25 см²: ответ у 82% пациентов (95% ДИ, от 68 до 91)
• Объем опухоли от 25 до 50 см²: ответ у 74% пациентов (95% ДИ, от 49 до 91)
• Объем опухоли более 50 см²: ответ у 77% пациентов (95% ДИ, от 55 до 92)

Пациенты, ранее получавшие CAR-T-терапию или биспецифические антитела

Одним из наиболее клинически значимых вопросов является то, работает ли данная комбинация после того, как другие современные методы лечения оказались неэффективными. Результаты обнадеживают.

Среди 18 пациентов, ранее получавших анти-BCMA CAR-T-терапию:

• 15 пациентов (83%; 95% ДИ, от 59 до 96) достигли очень хорошего частичного ответа или лучше
• 14 пациентов (78%; 95% ДИ, от 52 до 94) достигли полного ответа или лучше

Среди 8 пациентов, ранее получавших терапию биспецифическими антителами (все они нацелены на гомолог рецептора Fc, а не на GPRC5D или BCMA):

• 6 пациентов (75%; 95% ДИ, от 35 до 97) имели ответ на лечение
• 5 пациентов (62%; 95% ДИ, от 24 до 91) достигли очень хорошего частичного ответа или лучше
• 3 пациента (38%; 95% ДИ, от 8 до 76) достигли полного ответа или лучше

Длительность ответа и выживаемость

Ответы были не только частыми, но и длительными.

Медиана длительности ответа (время от первого ответа до прогрессирования заболевания или смерти) составила 13,8 месяца (95% ДИ, от 11,5 до не поддается оценке). Среди пациентов, ответивших на лечение, у 64% (95% ДИ, от 48 до 76) ответ сохранялся не менее 12 месяцев.

В подгруппе пациентов, ранее получавших терапию CAR-T, медианная продолжительность ответа также составила 13,8 месяца, при этом 72% (95% ДИ: от 41 до 89) сохраняли ответ в течение как минимум 12 месяцев.

На момент остановки сбора данных 66% пациентов, у которых был отмечен ответ, все еще получали исследованиеемое лечение; медиана наблюдения составила 13,4 месяца (диапазон: от 1,2 до 19,5).

Из 71 пациента, у которых был отмечен ответ, 55 (77%) перешли на ежемесячный режим дозирования. Большинство из этих ответов (51 из 55, или 93%) либо углубились, либо сохранились в течение первых 6 месяцев после перехода — что свидетельствует о том, что ежемесячный график был не только удобным, но и эффективным.

Показатели выживаемости также были обнадеживающими для этой группы высокого риска:

• Медиана выживаемости без прогрессирования: 15,4 месяца (95% ДИ: от 10,8 до не поддается оценке). Иными словами, у половины пациентов не было отмечено прогрессирования заболевания или смерти к 15,4 месяцам.
• 12-месячная выживаемость без прогрессирования: 61% (95% ДИ: от 50 до 71) — примерно 6 из 10 пациентов
• 12-месячная общая выживаемость: 74% (95% ДИ: от 63 до 83) — примерно 7 из 10 пациентов

Для контекста напомним, что в более раннем наблюдательном исследовании стандартных терапий при экстрамедуллярной миеломе медиана выживаемости без прогрессирования составила всего 2,6 месяца, а медиана общей выживаемости — всего 7,2 месяца. Прямые сравнения между различными исследованиями следует проводить с осторожностью, однако контраст поразителен.

Побочные эффекты и профиль безопасности

Вместе с мощными препаратами приходят и побочные эффекты, поэтому профилю безопасности данной комбинации следует уделить особое внимание.

Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести были:

• Симптомы со стороны полости рта — включая дисгеузию (изменение вкуса), сухость во рту и дисфагию (затруднение глотания): наблюдались у 87% пациентов, примерно у 9 из 10
• Синдром высвобождения цитокинов (CRS, системная воспалительная реакция, вызываемая иммунными клетками, выделяющими большое количество сигнальных белков): наблюдался у 78% пациентов, примерно у 8 из 10
• Некожные кожные эффекты: наблюдались у 69% пациентов, примерно у 7 из 10

Нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести (тяжелые или угрожающие жизни) возникли у 76% пациентов, примерно у 3 из 4. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 или 4 степени тяжести были цитопении (снижение уровня клеток крови), включая снижение уровня эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов. Как правило, они были преходящими и разрешались у большинства пациентов (87%).

Инфекции 3 или 4 степени тяжести возникли у 31% пациентов — примерно у 1 из 3, — что является серьезной проблемой в этой уже иммунокомпрометированной популяции.

Коррекция терапии

Побочные эффекты часто требовали корректировки лечения:

• Коррекция терапии из-за нежелательных явлений: 62 пациента (69%)
• Коррекция терапии из-за инфекции: 27 пациентов (30%)
• Циклы лечения отложены из-за нежелательных явлений: 55 пациентов (61%)

Нефатальное нежелательное явление привело к прекращению приема одного или обоих препаратов у 5 пациентов (6%):

• Препараты талкветамаб и теклистамаб были отменены у 1 пациента с ICANS 4-й степени, у 1 пациента с дисфагией (затруднение глотания) и сухостью во рту, а также у 1 пациента с псевдомонадной пневмонией (инфекция легких, вызванная бактериями Pseudomonas) и псевдомонадным сепсисом (инфекция кровотока)
• Только талкветамаб был отменен у 1 пациента с дисгевзией (искажение вкуса) и дисфагией, а также у 1 пациента с гипогидрозом (неспособность нормально потеть)

Из этих 5 пациентов у 3 (3% от общей популяции исследования) события были оценены исследователем как связанные с лечением по протоколу. Примечательно, что ни один пациент не прекратил прием только теклистамаба.

Смертельные исходы во время исследования

Нежелательные явления привели к смерти у 10 пациентов (11%) в период наблюдения. У семи из этих десяти пациентов на момент смерти наблюдалась стабилизация заболевания или прогрессирование заболевания.

Пять смертей были сочтены исследователями связанными с лечением:

• Одна смерть из-за пневмонии, связанной с Covid-19
• Одна из-за пневмонии, вызванной Klebsiella (бактериальная инфекция легких)
• Одна из-за пневмонии от инфекции неустановленной этиологии
• Одна из-за псевдомонадного сепсиса (инфекция кровотока, вызванная Pseudomonas)
• Одна из-за аспирации (вдыхание пищи, жидкости или рвотных масс в легкие)

Пять смертей не были сочтены связанными с лечением:

• Одна из-за сепсиса, вызванного Klebsiella
• Одна из-за внутричерепного кровоизлияния (кровоизлияние в мозг)
• Одна из-за эвтаназии
• Одна из-за общего ухудшения физического состояния
• Одна из-за дыхательной недостаточности

Подробности о синдроме высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов развился у 70 пациентов (78%). Все случаи имели 1-ю или 2-ю степень тяжести, то есть были легкими или умеренными и не угрожали жизни. Большинство случаев было ограничено периодом ступенчатого повышения дозы и первым циклом введения. Почти все события СВС (121 случай из неизвестного общего числа) были купированы с помощью поддерживающей терапии.

Авторы отмечают, что общий профиль безопасности — включая высокую частоту событий 3-й степени тяжести и выше — был согласован с тем, что наблюдалось при применении каждого из препаратов в виде монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.

Что это означает для пациентов

Это исследование предоставляет убедительные доказательства того, что двойное нацеливание на GPRC5D и BCMA с помощью талкветамаба плюс теклистамаб может обеспечить значимые ответы у пациентов с истинной экстрамедуллярной миеломой — группы, которую исторически было крайне трудно лечить и которая имеет очень плохие исходы при стандартной терапии.

Ключевые выводы для пациентов и их семей:

• Большинство пациентов отвечают на лечение: Около 8 из 10 пациентов (79%) достигли как минимум частичного ответа, а около 5 из 10 (54%) — полного ответа или лучше. Для заболевания, при котором ожидаемая частота ответа на стандартное лечение значительно ниже (пациенты с истинной экстрамедуллярной болезнью на 87% менее склонны отвечать на лечение, чем пациенты без нее), эти показатели являются примечательными.
• Ответы могут быть устойчивыми: Почти две трети ответивших пациентов (64%) сохраняли свой ответ в течение как минимум 12 месяцев. Медиана продолжительности ответа составила 13,8 месяца.
• Препарат эффективен после отказа других современных методов лечения: Частота очень хорошего частичного ответа или лучше в 83% у пациентов, ранее получавших анти-BCMA CAR-T терапию, имеет особое значение. Эти пациенты уже были подвержены воздействию терапии, нацеленной на BCMA, и тем не менее, нацеливающий на BCMA теклистамаб в комбинации с нацеливающим на GPRC5D талкветамабом все же обеспечил глубокие ответы. Это предполагает, что двойное нацеливание может преодолеть резистентность к подходам с однократным антигенным нацеливанием.
• Ежемесячное введение дозировки осуществимо: После начального периода большинство пациентов (77% ответивших) смогли перейти на ежемесячное введение, и их ответы не ухудшились — 93% ответов углубились или были сохранены после перехода.
• Побочные эффекты значительны, но управляемы: Большинство пациентов испытывали симптомы со стороны полости рта, и около 8 из 10 столкнулись с синдромом высвобождения цитокинов, хотя СВС всегда была 1-й или 2-й степени тяжести. Пациенты должны ожидать, что им может потребоваться коррекция дозы или задержка лечения (69% и 61% пациентов соответственно), и их следует тщательно контролировать на предмет инфекций.

Авторы отмечают, что основная гипотеза исследования — что комбинация достигнет частоты ответа с нижней границей доверительного интервала, превышающей 40%, — была явно выполнена. Частота ответа 79% с нижней границей 69% значительно превышает этот порог.

Ограничения исследования

Как и все исследования, RedirecTT-1 имеет ограничения, которые пациенты и клиницисты должны понимать при интерпретации результатов.

• Отсутствие контрольной группы: Это было одногрупповое нерандомизированное исследование. Не было группы сравнения, получавшей стандартную терапию или каждый из препаратов в отдельности. Хотя результаты сильные, отсутствие контрольной группы затрудняет точную оценку преимущества по сравнению с другими подходами к лечению.
• Умеренный размер выборки: При 90 пациентах исследование относительно небольшое, и анализ подгрупп (такой как 8 пациентов с предшествующим воздействием биспецифических антител) имеет широкие доверительные интервалы, что затрудняет точные оценки.
• Доверительные интервалы не скорректированы на множественность: Авторы явно отмечают, что доверительные интервалы по основным и вторичным конечным точкам не были скорректированы на множественность и не должны использоваться для вывода о окончательных эффектах лечения для вторичных исходов.
• Продолжительность наблюдения: Медиана наблюдения составила 12,6 месяца. Хотя данные о продолжительности ответа и выживаемости обнадеживают, долгосрочные исходы — включая то, насколько устойчивой остается ремиссия через 2, 3 или более лет — пока неизвестны.
• Специфические исключения пациентов: Пациенты с исключительно парамедуллярным поражением, вовлечением центральной нервной системы или плазмоклеточной лейкемией были исключены. Пациенты с предшествующей CAR-T терапией составляли не более 20% популяции, а пациенты, ранее получавшие биспецифические антитела, нацеленные на GPRC5D или BCMA, были исключены. Результаты могут быть неприменимы к этим группам пациентов.
• Значительная часть смертей была связана с лечением: Пять из 10 смертей (50%) были сочтены связанными с лечением, а 11% общей популяции исследования умерли в течение периода наблюдения. Для популяции с таким тяжелым заболеванием разделение летальности, связанной с лечением, и летальности, связанной с заболеванием, является сложной задачей, но риск реален.
• Не сообщается о качестве жизни: В исследовании не сообщалось об исходах качества жизни, оцениваемых самими пациентами, поэтому влияние высокой нагрузки побочных эффектов на повседневную жизнь не полностью отражено в этой публикации.

Рекомендации для пациентов

Для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой — особенно с истинным экстрамедуллярным поражением — данное исследование предлагает новую значимую возможность для лечения. Однако решения о лечении всегда должны приниматься индивидуально, и вот ключевые моменты, которые следует обсудить с вашей онкологической командой:

1. Спросите о комбинациях биспецифических антител: Если у вас истинное экстрамедуллярное поражение и вы исчерпали возможности терапии биспецифическими антителами или еще не пробовали ее, обсудите с врачом, может ли комбинация талкветамаба и теклистамаба — или клиническое исследование аналогичной комбинации — подходить для вашей ситуации.
2. Знайте свою историю предыдущего лечения: Результаты указывают на то, что эта комбинация эффективна даже у пациентов, ранее получавших терапию CAR-T. Если вы уже проходили лечение CAR-T или биспецифическими антителами, не считайте, что у вас больше нет вариантов.
3. Ожидайте оральных симптомов: Изменение вкуса, сухость во рту и затруднение глотания затронули 87% пациентов — почти 9 из 10. Заранее обсудите с вашей медицинской командой план управления этими симптомами. Изменения в диете, искусственная слюна и другие поддерживающие меры могут помочь.
4. Поймите риск инфекций: Около 1 из 3 пациентов перенесли тяжелую (3 или 4 степени) инфекцию. Спросите своего врача о профилактических мерах, таких как антибиотики, противовирусные препараты или замена иммуноглобулинов, и знайте, какие симптомы инфекции следует отслеживать.
5. Планируйте период титрования дозы: Синдром высвобождения цитокинов чаще всего возникает в период начального титрования дозы. В этот период пациенты находятся под тщательным наблюдением, чтобы синдром высвобождения цитокинов можно было выявить и лечить на ранней стадии. Это стандартная и управляемая часть лечения биспецифическими антителами.
6. Спросите о ежемесячном введении: Если ваш ответ на лечение хороший, вы можете перейти на ежемесячный график после 4–6 циклов. В данном исследовании 77% пациентов с ответом перешли на такой режим, и ответ сохранился или углубился у 93% из них — таким образом, удобство ежемесячных визитов не снижает эффективность лечения.
7. Честно взвесьте риски и преимущества: Частота ответа около 8 из 10 сопровождается реальной нагрузкой по безопасности — у 76% пациентов наблюдались тяжелые (3 или 4 степени) побочные эффекты, а частота смертности во время наблюдения составила 11%. Ваша онкологическая команда поможет вам понять, как эти цифры применимы к вашему конкретному случаю.

Авторы исследования делают вывод: «Большинство пациентов с лекарственно-устойчивой истинной экстрамедуллярной миеломой показали ответ на лечение талкветамабом плюс теклистамаб. Частота нежелательных явлений 3 степени и выше была высокой и соответствовала предыдущим наблюдениям для каждого препарата в качестве монотерапии».

Часто задаваемые вопросы

Какие распространенные побочные эффекты?

Распространенные побочные эффекты включали оральные симптомы, такие как изменение вкуса и сухость во рту (87%), синдром высвобождения цитокинов (78%) и кожные проявления без сыпи (69%). Тяжелые (3 или 4 степени) побочные эффекты наблюдались у 76% пациентов, чаще всего это были низкие показатели клеточныхCounts крови. Инфекции также представляли опасность: у 31% пациентов наблюдались тяжелые инфекции.

Как долго длится лечение?

Пациенты продолжали лечение до появления неприемлемых побочных эффектов, прогрессирования заболевания или по другим причинам. Медиана наблюдения составила 12,6 месяца. После 4 циклов при очень хорошем частичном ответе или лучше, либо после 6 циклов независимо от ответа, пациенты могли перейти на ежемесячное введение. Большинство пациентов с ответом (77%) перешли на такой режим.

Что мне обсудить с врачом об этом лечении?

Спросите, подходит ли эта комбинация для вашей ситуации, особенно если у вас истинное экстрамедуллярное поражение. Обсудите управление оральными симптомами, риск инфекций и период титрования дозы при синдроме высвобождения цитокинов. Также спросите о возможности ежемесячного введения после начальных циклов и взвесьте преимущества против риска тяжелых побочных эффектов.

Моя экстрамедуллярная миелома устойчива к лечению. Стоит ли получить второе мнение перед началом лечения талкветамабом плюс теклистамаб?

Второе мнение может помочь вам решить, подходит ли вам лечение талкветамабом плюс теклистамаб. В недавнем клиническом исследовании 79% пациентов с лекарственно-устойчивой экстрамедуллярной миеломой показали ответ, а 54% достигли полного ответа или лучше. Однако побочные эффекты были распространены, включая оральные симптомы, синдром высвобождения цитокинов и инфекции. Второе мнение может подтвердить ваш диагноз, пересмотреть ваши данные визуализации и патологии, а также обсудить, подходит ли этот подход двойного таргетинга с учетом вашего предыдущего лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Dual Targeting of Extramedullary Myeloma with Talquetamab and Teclistamab

Authors: S. Kumar, M.-V. Mateos, J.C. Ye, S. Atrash, H. Magen, H. Quach, M.P. Chu, S. Trudel, J. Richter, P. Rodríguez-Otero, H. Chuah, M. Gatt, E. Medvedova, S. Raza, D.H. Yoon, T. Ishida, J.V. Matous, L. Rosiñol, K. Onodera, E. Scott, C. Heuck, J. Zhang, T. Henninger, L. O'Rourke, P. Thakkar, M. Festa, L. Huang, J. Zhou, M. Takamoto, L. Pei, J. Lu, N. Au, M. Krevvata, S.Z. Usmani, and Y.C. Cohen, for the RedirecTT-1 Investigators Study Group

Publication details: The New England Journal of Medicine, 2026;394:51-61. Published December 7, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2514752

Funding: Johnson & Johnson

Trial registration: RedirecTT-1, ClinicalTrials.gov number NCT04586426

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале The New England Journal of Medicine. Оригинальная статья была подготовлена группой исследователей RedirecTT-1, и ее полный текст доступен на NEJM.org.