Два новых биомаркера, которые могут трансформировать диагностику рассеянного склероза: индекс свободных легких цепей каппа и признак центрального вена

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему меняются диагностические критерии РС
• Предложение 2024 года: диагностика РС до начала симптомов
• Биология индекса kFLC: что reveals спинномозговая жидкость
• Насколько точен индекс kFLC для диагностики РС?
• Индекс kFLC как хрустальный шар: прогнозирование будущей активности заболевания
• Индекс kFLC против олигоклональных полос: одна история, два теста
• Лабораторные особенности: как работает тестирование на kFLC
• Признак центрального вена: новый биомаркер МРТ
• Что означают эти изменения для пациентов
• Ограничения: что исследование еще не смогло доказать
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Предложенные в 2024 году критерии Макдональда вводят диагностику доклинического РС с использованием типичных очагов на МРТ как минимум в 2 из 5 локаций плюс один биомаркер.
• Индекс kFLC имеет чувствительность 88% и специфичность 89% для РС, что аналогично олигоклональным полосам, и может прогнозировать будущую активность заболевания.
• Признак центрального вена на специализированной МРТ, при наличии не менее 6 очагов, является одним из трех допустимых диагностических биомаркеров в предложенных критериях.
• У пациентов с РИС через 5 лет у 34% произошло первое событие, характерное для РС, а через 10 лет — у 51,2%; два исследования показали, что ранняя терапия снижает частоту таких событий в 4–5 раз.
• Критерии 2024 года были представлены на ECTRIMS 2024, но еще не опубликованы официально; доказательства для РИС ограничены одним исследованием с участием 36 человек.

Почему меняются диагностические критерии рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое заболевание центральной нервной системы (головного и спинного мозга), при котором иммунная система атакует защитную оболочку вокруг нервных волокон. На протяжении многих лет диагностика опиралась на критерии Макдональда, в последний раз пересмотренные в 2017 году. Эти критерии сочетают клинические симптомы, данные МРТ и лабораторные тесты для ранней диагностики РС — часто уже после первого неврологического события.

Однако у критериев 2017 года было три непредвиденных последствия. Во-первых, они повысили риск ошибочного диагноза, поскольку их специфичность была ниже, чем у версии 2010 года. Во-вторых, термин «клинически изолированный синдром» (КИС) — используемый для пациентов, перенесших одну атаку, но еще не соответствующих критериям РС, — практически вышел из употребления. В-третьих, из инструментальной диагностики ликвора был исключен старый биологический маркер — повышенный индекс IgG как полезный диагностический показатель.

В то же время значительно возросло понимание состояния, называемого радиологически изолированным синдромом (РИС). РИС был впервые описан в 2009 году. Он относится к людям, у которых вообще нет симптомов РС, но чьи МРТ-исследования головного мозга, проведенные по unrelated причинам (например, из-за головной боли или травмы), показывают очаги белого вещества, похожие на РС. На протяжении многих лет эксперты опасались называть РИС «доклиническим РС», поскольку доказательная база была недостаточной.

Эти доказательства теперь получены. Консорциум по РИС (RISC), международная исследовательская группа, проследил за пациентами с РИС в проспективном исследовании и обнаружил, что 34% испытали первое клиническое событие, характерное для РС, после 5 лет наблюдения, а 51,2% — после 10 лет. Молодой возраст, очаги в спинном мозге и очаги, накапливающие гадолиний (зоны активного воспаления, видимые на МРТ), в момент постановки диагноза РИС предсказывали переход к РС в течение первых 2 лет.

Два международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследования предоставили дополнительные доказательства. У пациентов с РИС терифлуномид (Aubagio) и диметилфумарат (Tecfidera) — оба препарата, изменяющие течение заболевания, уже применяемые при ремиттирующий рассеянный склероз, — снизили частоту возникновения первого клинического события к 96-й неделе в 4–5 раз по сравнению с плацебо.

RISC также показал, что даже люди с меньшим количеством очагов на МРТ, чем требовали критерии РИС 2009 года, не были в безопасности: 29% бессимптомных лиц с небольшим числом очагов, похожих на демиелинизирующие, перешли к симптоматическому РС в течение 5 лет. Эта цифра возросла до 38%, если у них также был очаг в спинном мозге по данным МРТ и олигоклональные полосы (ОКП) — специфические иммунные белки, обнаруживаемые в ликворе. В 2023 году диагностические критерии РИС были пересмотрены для выявления лиц с риском развития симптоматического РС в течение 5 лет с точностью 60%.

Учитывая эти доказательства, большинство экспертов теперь согласны, что у большинства людей с РИС фактически имеется доклинический РС — то есть болезнь присутствует и активна, но еще не проявляется симптомами. В 2024 году международная группа экспертов из 16 стран, при поддержке Европейского комитета по лечению и исследованиям рассеянного склероза (ECTRIMS) и Национального общества рассеянного склероза, собралась для обновления критериев Макдональда. Их целью стал важный шаг: возможность диагностировать РС на доклинической стадии.

Предложение 2024 года: диагностика РС до начала симптомов

Предлагаемый пересмотр 2024 года вводит несколько ключевых изменений. Зрительный нерв добавлен как пятая топография (локализация) для выполнения требования «диссеминации в пространстве» (DIS) — необходимости наличия очагов РС в нескольких отдельных областях нервной системы. Ранее учитывались только четыре локации в головном и спинном мозге.

Согласно предложению, диагноз доклинического РС может быть установлен человеку без симптомов РС, если он соответствует обоим следующим условиям:

1. У него есть типичные демиелинизирующие очаги белого вещества на Т2-взвешенной МРТ как минимум в 2 из 5 локализаций DIS (теперь включая зрительный нерв).
2. У него есть как минимум один специфический диагностический биомаркер на основе МРТ или биологических данных.

Три биомаркера могут выполнить это второе требование:

• Диссеминация во времени (DIT): как минимум один очаг, накапливающий гадолиний (активное воспаление), или новый Т2-взвешенный очаг при повторном МРТ.
• Интратекальный синтез иммуноглобулинов: доказательства того, что иммунная система вырабатывает антитела внутри ликвора, выявляемые либо по олигоклональным полосам (ОКП), либо по положительному индексу свободного легкого цепи каппа (kFLC).
• Наличие не менее шести очагов с признаком центрального вена (CVS): специфический признак МРТ, описанный ниже.

Важно отметить, что данное предложение добавляет дополнительный уровень осторожности для определенных пациентов. Людям с сопутствующими заболеваниями — такими как факторы риска сосудистых заболеваний, известные сосудистые или головные боли — или лицам старше 50 лет панель рекомендует требовать один дополнительный биомаркер из следующего списка: внутричерепной синтез иммуноглобулинов, не менее 6 очагов с положительным результатом анализа ЦСЖ на олигоклональные полосы или не менее одного очага в спинном мозге, соответствующего демиелинизации. Используемый дополнительный биомаркер должен отличаться от того, который уже был использован для выполнения диагностического требования к биомаркеру. Эта мера предосторожности помогает избежать ошибочной диагностики состояний, которые могут имитировать рассеянный склероз на МРТ, таких как болезнь мелких сосудов из-за высокого кровяного давления или диабета.

Предлагаемое определение доклинического рассеянного склероза немного отличается от критериев RIS 2023 года. Критерии 2024 года требуют наличия очагов в 2 из 5 локализаций DIS (вместо выполнения более старых критериев RIS 2005 года) и требуют одного диагностического биомаркера (вместо двух из трех для RIS). Оба подхода сходятся в одной идее, но версия 2024 года разработана специально для постановки официального диагноза рассеянного склероза.

Важное уточнение: на момент написания этого обзора критерии Макдональда 2024 года были представлены на встрече ECTRIMS в Копенгагене (17–20 сентября 2024 года), но еще не были официально опубликованы. Эта статья основана на выступлении Монтильбана и коллег.

Биология, стоящая за индексом kFLC: что reveals спинномозговая жидкость

Чтобы понять индекс kFLC, полезно начать с того, что происходит в спинномозговой жидкости у людей с рассеянным склерозом. У большинства людей с рассеянным склерозом, которым проводят люмбальную пункцию (забор ликвора), есть признаки воспаления в их цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Это воспаление в значительной степени обусловлено иммунными клетками, называемыми менингеальными фолликулярными плазмоцитами и активированными B-лимфоцитами.

В клинической практике врачи ищут специфический признак этого процесса: ограниченное ЦСЖ выработку иммуноглобулина В-клетками, также называемую внутричерепным синтезом Ig. Это означает, что иммунная система внутри головного и спинного мозга производит антитела (иммуноглобулины) в большем количестве, чем можно было бы ожидать только от крови.

Существует два стандартных метода обнаружения этого синтеза. Первый рассчитывает индекс IgG, сравнивая концентрации IgG в ЦСЖ и сыворотке (крови). Второй ищет олигоклональные полосы (ОКП) с помощью техники, называемой изоэлектрическим фокусированием. Тестирование на ОКП считается золотым стандартом.

Положительный результат ОКП поддерживает диагноз рассеянного склероза, общая чувствительность варьируется от 80 до 100%, а специфичность — от 54 до 94%, в зависимости от контрольной популяции, используемой для сравнения. Широкий диапазон обусловлен различиями в лабораторных методах и тем фактом, что интерпретация результатов ОКП может варьироваться между читателями. Такие техники, как изоэлектрическое фокусирование на полиакриламидных гелях с серебрением, обеспечивают более высокую чувствительность, но не используются в каждой лаборатории.

ОКП также предсказывает будущее течение болезни. У пациентов с клинически изолированным синдромом положительный результат ОКП связан с большей МРТ и клинической активностью во время наблюдения, добавляя важную информацию к исходной МРТ. Эти данные привели к включению ОКП в качестве диагностического биомаркера в критериях Макдональда 2017 года. У людей с доклиническим рассеянным склерозом ОКП обнаруживается почти в 70% случаев, и это связано с более высоким риском клинических обострений и перехода в симптоматический рассеянный склероз.

Но история не заканчивается на IgG. Здоровые иммунные клетки (плазмоциты) производят антитела, состоящие из двух тяжелых цепей и двух легких цепей. Плазмоциты фактически сверхпроизводят легкие цепи по отношению к тяжелым, секретируя избыток в виде свободных легких цепей (FLC). С 1990-х годов исследователи знали, что при рассеянном склерозе происходит олигоклональное сверхпроизводство свободного легкого цепи типа каппа — но не лямбда.

Индекс kFLC — это рассчитанное значение, которое сравнивает уровни свободных легких цепей каппа и альбумина в ЦСЖ и сыворотке. Формула:

Индекс FLC = QFLC / QA = (FLC в ЦСЖ ÷ FLC в сыворотке) ÷ (Альбумин в ЦСЖ ÷ Альбумин в сыворотке)

Альбумин служит молекулой-референсом для учета того, сколько белка обычно проникает из крови в спинномозговую жидкость. Повышенный индекс означает, что легкие цепи каппа производятся внутри центральной нервной системы — отличительный признак воспаления, связанного с рассеянным склерозом.

Некоторые исследователи предпочитают графический метод, называемый диаграммой Райбера, который использует гиперболическую функцию для учета нелинейной связи между отношением FLC и отношением альбумина. Некоторые исследования сообщают об очень хороших результатах с этим подходом, включая более высокую чувствительность, чем у индекса, но более низкую специфичность — и он может становиться положительным при не-рассеянном склерозе воспалительных и невоспалительных состояниях. Однако крупные исследования, напрямую сравнивающие две техники, обнаружили схожую диагностическую точность. Поскольку критерии Макдональда 2024 года конкретно включают индекс kFLC (а не диаграмму Райбера) в качестве биомаркера внутричерепного синтеза, этот обзор фокусируется на индексе.

Насколько точен индекс kFLC для диагностики рассеянного склероза?

Многочисленные многоцентровые когортные исследования сравнивали значения индекса kFLC между людьми с рассеянным склерозом и контрольными группами. В целом, индекс kFLC демонстрирует впечатляющие результаты. Когда положительный результат индекса kFLC определяется с использованием пороговых значений, специфичных для сайта, его общая чувствительность для диагностики рассеянного склероза составляет 88%, а общая специфичность — 89% — чтоremarkably схоже с тестированием на ОКП. Примечательно, что индекс kFLC имеет немного более высокую чувствительность, чем ОКП, вероятно, потому, что легкие цепи каппа отражают сверхпроизводство IgM и других типов антител, а не только IgG.

Следующая таблица обобщает 17 основных исследований способности индекса kFLC отделять людей с рассеянным склерозом от участников контрольной группы. Значения «точности» представляют собой долю людей, правильно классифицированных тестом (например, 0,94 означает, что 94 из 100 человек были правильно классифицированы). Исследования, отмеченные символом, объединили пациентов с рассеянным склерозом и клинически изолированным синдромом в одну группу.

*Исследования, в которых пациенты с рассеянным склерозом и клинически изолированным синдромом были объединены в одну группу.

Индекс кФЛК также оценивался при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе и рассеянном склерозе с детским началом; результаты были схожи с таковыми при ремиттирующем рассеянном склерозе. Сообщаемые пороги положительного результата в различных исследованиях варьировались от 2,4 до 10,6, и порог имел тенденцию к повышению, когда в качестве контрольной группы служили пациенты с другими воспалительными заболеваниями нервной системы. Недавний метаанализ показал, что оптимизированный порог для клинической практики может составлять 6,1.

Почему так много разных порогов? Отчасти потому, что различались группы пациентов, а отчасти потому, что исследователи по-разному обрабатывали значения «неопределяемые» в ликворе. Важный технический момент заключается в том, что разные аппараты имеют разные пределы обнаружения — например, 0,28 мг/л для анализатора Optilite против 0,09 мг/л для некоторых анализаторов Siemens. Значения ниже этих пределов следует считать отрицательными.

Хорошая новость для клинической практики: недавнее многоцентровое исследование показало согласованность на уровне 98% при сравнении порогов индекса кФЛК, специфичных для каждого центра (варьирующихся от 4,6 до 7,5), с предложенным порогом 6,1. Проще говоря, большинство сообщаемых порогов работают хорошо. Более высокие пороги обеспечивают лучшую специфичность (меньше ложноположительных результатов), а более низкие пороги — лучшую чувствительность (меньше ложноотрицательных результатов). У большинства пациентов с рассеянным склерозом значения индекса кФЛК и так очень высоки, что делает выбор точного порога менее критичным для них.

Индекс кФЛЦ как кристальный шар: прогнозирование будущей активности заболевания

За пределами диагностики, индекс кФЛЦ имеет прогностическую ценность — он помогает предсказать дальнейшее развитие событий. В различных исследованиях у пациентов с КИС, у которых впоследствии наблюдался клинический рецидив, медианные значения индекса кФЛЦ в момент постановки диагноза были выше, чем у тех, кто оставался стабильным.

Три ключевых исследования — Arrambide и соавт. (214 пациентов), Gaetani и соавт. (23 пациента) и Levraut и соавт. (146 пациентов) — пришли к одному выводу: у пациентов с КИС и положительным индексом кФЛЦ выше вероятность развития второго клинического приступа в период наблюдения. Повышенный риск оценивался как в два раза выше по сравнению с пациентами с КИС и отрицательным индексом кФЛЦ.

Индекс кФЛЦ можно использовать даже как непрерывную шкалу. Одно исследование показало, что значение индекса кФЛЦ выше 100 соответствует удвоенному риску второго приступа в год. Другое (Levraut и соавт.) выявило, что риск на 40% выше в год на каждые 100 единиц увеличения индекса. В отдельном исследовании с участием 86 пациентов с КИС повышенный индекс кФЛЦ предсказывал второй рецидив лучше, чем повышение уровня легких цепей нейрофиламента (NfL), широко изучаемого маркера повреждения нервов.

У людей с уже установленным диагнозом рассеянный склероз высокий базовый индекс кФЛЦ ассоциируется с более активной формой заболевания. Это означает более высокие баллы по Расширенная шкала инвалидизации (EDSS), большее количество очагов, накапливающие гадолиний на МРТ, повышенный риск достижения клинической инвалидности в период наблюдения, подтверждённое прогрессирование инвалидизации независимо от активности рецидивов и более короткое время до необходимости перехода к высокоэффективным препаратам, изменяющие течение заболевания.

Доказательная база при РНС менее обширна, но впечатляюща. В единственном специализированном исследовании (Levraut и соавт., 36 человек с РНС) медианный индекс кФЛЦ составлял 19, а у 61% пациентов индекс был положительным. У пациентов с положительным индексом риск МРТ-активности в период наблюдения был в 3,5 раза выше — что подтверждает идею о том, что положительный результат кФЛЦ выявляет истинное доклиническое рассеянный склероз. В том же исследовании было обнаружено, что у пациентов с РНС и положительным индексом кФЛЦ риск диссеминации во времени (появление новых очагов на МРТ) был в 3,6 раза выше по сравнению с теми, у кого индекс отрицательный.

Это исследование имело ограниченную статистическую мощность для выявления клинических приступов (всего 36 пациентов с РНС, медиана периода наблюдения составила 2 года). Однако текущее международное исследование (номер испытания NCT06395662) занимается стратификацией риска клинической конверсии у людей с РНС с использованием различных биомаркеров в сыворотке и ликворе, включая индекс кФЛЦ. Его результаты должны дать более четкие ответы.

Индекс кФЛЦ против олигоклональные полосы: одна история, два теста

Поскольку индекс kFLC и OCB выявляют один и тот же основополагающий процесс — интратекальный синтез иммуноглобулинов, — нет ничего удивительного в том, что они тесно коррелируют между собой. Исследования сообщают о соответствии между этими двумя биомаркерами на уровне от 85% до 90%. Даже уровень индекса kFLC коррелирует с количеством присутствующих полос OCB.

Когда результаты двух тестов расходятся, это обычно благоприятствует положительному индексу кФЛЦ при отрицательном результате теста на Олигоклональные полосы. Это отражает более высокую чувствительность индекса кФЛЦ. Однако индекс кФЛЦ не идеален. Он может становиться положительным при отрицательном тесте на Олигоклональные полосы в ряде других состояний, включая:

• Инфекции центральной нервной системы
• Расстройство спектра оптиконевромиелита с положительным AQP4 IgG (NMOSD), другое аутоиммунное заболевание, которое также поражает центральную нервную систему
• Люди, живущие с ВИЧ, у которых есть неврологические симптомы

Индекс кФЛЦ также может добавить ценности, когда результаты теста на Олигоклональные полосы неоднозначны — в частности, паттерн изоэлектрического фокусирования "паттерн V", который трудно интерпретировать.

Так какой тест должен быть первым? Индекс кФЛЦ экономически эффективен, быстрее и более чувствителен, чем Олигоклональные полосы. Многие авторы поэтому предлагают использовать его как инструмент скрининга, оставляя тестирование на Олигоклональные полосы для случаев с высокой подозрительностью на воспаление центральной нервной системы, но отрицательным индексом кФЛЦ. Этот двухэтапный подход должен окончательно исключить внутриутробный синтез, и такие алгоритмы сообщаются как очень точные.

С другой стороны, использование только индекса кФЛЦ может привести к ошибочному диагнозу, учитывая перечисленные выше состояния. Немецкое общество ликвора недавно предложило прагматичное решение: поскольку люмбальная пункция является инвазивной и обычно выполняется только один раз в ходе диагностического поиска, лабораториям следует рассмотреть возможность проведения обоих биомаркеров одновременно. Окончательный выбор — один тест или оба — зависит от того, с чем знакома каждая лаборатория, взвешивая стоимость, время процедуры и инвазивность люмбальной пункции.

Практические аспекты лаборатории: как работает тестирование кФЛЦ

Расчет индекса кФЛЦ требует измерения свободных легких цепей каппа и альбумина как в сыворотке, так и в ликворе. Рекомендуемые методы измерения основаны на турбидиметрии и нефелометрии — автоматизированных методах, измеряющих количество рассеиваемого или блокируемого света при связывании антител с легкими цепями каппа. Оба метода автоматизированы, экономически эффективны и обеспечивают воспроизводимые результаты.

Две основные платформы доминируют в исследованиях рассеянный склероз. Optilite (от The Binding Site) использует турбидиметрию с анализом Freelight. Платформы Siemens, такие как BN Prospec, используют нефелометрию с анализом N-latex. Исследования, использующие любую из платформ, достигли схожей диагностической точности, как видно в таблице выше.

Несколько факторов могут вмешиваться в результаты и должны учитываться при их интерпретации. Поскольку формула индекса делит ликворный кФЛЦ на сывороточный кФЛЦ, состояния, повышающие концентрацию кФЛЦ в крови, могут искусственно снижать индекс, потенциально вызывая ложноотрицательные результаты. Почечная (ренальная) недостаточность является ключевым примером, поскольку свободные легкие цепи обычно выводятся почками. Воздействие высокоэффективных препаратов, изменяющие течение заболевания, до люмбальной пункции — еще один фактор, который необходимо учитывать при интерпретации индекса кФЛЦ, так как лечение может подавить то самое воспаление, которое выявляет тест.

Признак центрального вены: новый биомаркер МРТ

Вторым новым биомаркером в предложенных критериях является признак центральной вены (CVS) — радиологический признак, видимый на специализированных снимках МРТ. При рассеянном склерозе демиелинизирующие очаги, образующиеся в головном мозге, характерно развиваются вокруг мелких вен. Когда вена проходит через центр очага, это и есть «признак центральной вены».

Этот признак помогает отличить очаги рассеянного склероза от очагов, вызванных другими состояниями, такими как васкулопатия мелких сосудов, связанная со старением, гипертонией или диабетом, — которые часто выглядят схоже на стандартной МРТ, но не формируются вокруг вен.

Для точной оценки CVS эксперты рекомендуют использовать объединенные последовательности FLAIR и T2*-взвешенные с шагом 1 мм или взвешенную по восприимчивости визуализацию (SWI). Оценку следует проводить на типичных для рассеянного склероза очагах — овальных (яйцевидной формы), не сливающихся (не образующих единого конгломерата) и имеющих диаметр более 3 мм.

Существуют два правила, определяющие МРТ-сканирование как «CVS-положительное»:

• Правило Select-6: наличие не менее 6 очагов с признаком центральной вены.
• Правило порога 40%: наличие признака центральной вены не менее чем в 40% видимых очагов (применяется у пациентов с низкой общей нагрузкой очагами, когда правило Select-6 неприменимо).

Оба правила обеспечивают высокую чувствительность и специфичность для диагностики рассеянного склероза. В предложенных критериях 2024 года наличие не менее шести CVS-положительных очагов служит одним из трех допустимых диагностических биомаркеров, которые — в сочетании с диссеминацией в пространстве — подтверждают диагноз рассеянного склероза на доклинической стадии.

Что означают эти изменения для пациентов

Если они будут приняты, критерии Макдональда 2024 года изменят подход в кабинете врача. Человек, у которого на МРТ головного мозга выявлены очаги, характерные для рассеянного склероза, но который чувствует себя совершенно здоровым, может уйти с визита с официальным диагнозом рассеянного склероза вместо расплывчатого ярлыка RIS и подхода «посмотрим».

Это имеет реальные последствия — и реальную пользу. Пациентам, соответствующим новым критериям и не имеющим симптомов, могут быть предложены препараты, изменяющие течение заболевания. В упомянутых выше исследованиях RIS терифлуномид и диметилфумарат снижали риск первого клинического события в 4–5 раз за 96 недель. Раннее лечение рассеянного склероза связано с меньшим уровнем долгосрочной инвалидизации. Предложенные критерии призваны предотвратить обе проблемы правил 2017 года: слишком мало пациентов получают раннюю терапию и слишком много пациентов получают ошибочный диагноз.

Для пациентов, проходящих диагностическое обследование, практические последствия включают:

• Люмбальная пункция остается ценной. Индекс ксенофреечного легкого (kFLC) теперь можно измерить из той же пробы спинномозговой жидкости, которая используется для тестирования на олигоклональные полосы, и вместе эти два теста предоставляют мощную диагностическую информацию.
• Тестирование на олигоклональные полосы требует специализированной техники (изоэлектрическое фокусирование) и экспертной интерпретации. Индекс kFLC автоматизирован, быстрее и менее субъективен — что может означать более быстрые ответы для пациентов.
• Протоколы МРТ могут потребовать обновления. Выявление признака центральной вены требует специфических последовательностей (FLAIR, объединенной с T2* или SWI), которые не входят в каждый рутинный протокол МРТ.
• Положительный индекс kFLC у человека с RIS — это не абстрактное лабораторное значение. Он соответствует риску активности на МРТ, превышающему средний в 3,5 раза, и риску появления новых очагов, превышающему средний в 3,6 раза — информации, которая может направлять решения о мониторинге и лечении.

Ограничения: что исследования еще не смогли доказать

Авторы внимательно отмечают несколько ограничений. Самое важное заключается в том, что критерии Макдональда 2024 года не были официально опубликованы на момент написания этого обзора; статья опирается на презентацию, представленную на встрече ECTRIMS в сентябре 2024 года. Окончательные опубликованные критерии могут отличаться в деталях.

Эмпирическая база для индекса kFLC при RIS значительно тоньше, чем при симптомном рассеянном склерозе. Только одно специализированное исследование оценило индекс kFLC у людей с RIS, и в нем участвовали всего 36 человек со средним периодом наблюдения 2 года. Исследование не смогло определить, предсказывает ли положительный индекс kFLC фактические клинические приступы (а не только изменения на МРТ) при RIS. Необходимы более крупные и длительные исследования.

Также нет общепринятого порога для индекса kFLC. Сообщаемые пороги варьируются от 2,4 до 10,6 в зависимости от популяции исследования, используемого анализатора и способа обработки недетектируемых значений. Разные аппараты имеют разные пределы обнаружения, что усложняет сравнение результатов между лабораториями.

Ошибочный диагноз всё ещё возможен. Положительный индекс кФЛЦ встречается при состояниях, отличных от рассеянного склероза, включая инфекции центральной нервной системы, расстройство спектра оптиконевромиелита с положительным тестом на AQP4 и ВИЧ-инфекцию с неврологическими симптомами. Дополнительное требование предложенных критериев к биомаркеру для пациентов старше 50 лет или имеющих сосудистые коморбидные заболевания является мерой предосторожности, но его эффективность в реальной клинической практике всё ещё нуждается в подтверждении.

Данная статья представляет собой нарративный обзор, выполненный авторами, а не систематический обзор или метаанализ всей доступной литературы.

Рекомендации для пациентов

Для пациентов и их семей, сталкивающихся с этими изменениями, выделяется несколько практических моментов:

1. Уточните информацию об обоих биомаркерах. Если вам предстоит люмбальная пункция для оценки возможного рассеянного склероза, спросите, будет ли измеряться индекс кФЛЦ вместе с олигоклональными полосами. Немецкое общество по исследованию спинномозговой жидкости рекомендует проводить оба анализа, поскольку люмбальная пункция обычно является однократной процедурой.
2. Поймите значения показателей. Из 100 человек с рассеянным склерозом у примерно 88 будет положительный индекс кФЛЦ (чувствительность), а из 100 человек без рассеянного склероза у примерно 89 результат будет отрицательным (специфичность). Ни один тест не является идеальным — положительный результат является лишь одним из элементов диагностической картины, но не всей картиной целиком.
3. Интерпретация зависит от контекста. Положительный индекс кФЛЦ имеет разное значение для молодого человека с типичными симптомами рассеянного склероза и для 60-летнего пациента с факторами сосудистого риска. Предложенные критерии учитывают это, требуя дополнительного подтверждения у пожилых пациентов и лиц с коморбидными заболеваниями.
4. Если у вас радиологически изолированный синдром (РИС), не игнорируйте его. Данные показывают, что примерно у 1 из 3 человек с РИС первый приступ рассеянного склероза произойдёт в течение 5 лет, а примерно у половины — в течение 10 лет. Биомаркеры, такие как индекс кФЛЦ и олигоклональные полосы, позволяют уточнить ваш индивидуальный риск. Обсудите с вашим неврологом вопросы наблюдения и варианты лечения.
5. Уточните протокол МРТ. Если рассматривается оценка признака центрального венозного знака, МРТ должна включать соответствующие последовательности. Не все центры визуализации routinely выполняют их.

Эти диагностические достижения не меняют того факта, что рассеянный склероз — это высокоиндивидуальное заболевание. Диагноз — даже доклинический — всегда должен приводить к персонализированной беседе с неврологом о рисках, преимуществах и сроках начала лечения.

Часто задаваемые вопросы

Что такое индекс свободных цепей каппа (кФЛЦ) и как он измеряется?

Индекс кФЛЦ — это рассчитанное значение, сравнивающее уровни свободных цепей каппа и альбумина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови. Он выявляет активность иммунной системы внутри центральной нервной системы. Измерение проводится с помощью автоматизированных методов турбидиметрии или нефелометрии, которые являются экономически эффективными и воспроизводимыми. Индекс можно определить по той же образцу спинномозговой жидкости, который используется для тестирования на олигоклональные полосы.

Насколько точен индекс кФЛЦ для диагностики рассеянного склероза?

При определении положительного индекса кФЛЦ с использованием пороговых значений, специфичных для конкретной лаборатории, его общая чувствительность для диагностики рассеянного склероза составляет 88%, а общая специфичность — 89%, согласно объединённым данным нескольких исследований. Это сопоставимо с тестированием на олигоклональные полосы. Положительный результат означает, что примерно у 88 из 100 протестированных людей действительно будет рассеянный склероз, но это лишь один из элементов диагностической картины.

Может ли индекс кФЛЦ предсказать будущую активность заболевания при рассеянном склерозе?

Да. У людей с клинически изолированным синдромом положительный индекс кФЛЦ связан с двукратным более высоким риском второго клинического приступа по сравнению с отрицательным индексом. У людей, у которых уже диагностирован рассеянный склероз, высокий базовый уровень индекса кФЛЦ коррелирует с более активной формой заболевания, включая более высокие баллы по шкале инвалидизации и большее количество очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ.

Что такое признак центрального венозного знака и как он используется в диагностике рассеянного склероза?

Признак центрального венозного знака — это находка на МРТ, при которой небольшая вена проходит через центр демиелинизирующего очага. Он помогает отличить очаги рассеянного склероза от очагов, вызванных другими состояниями, такими как болезнь мелких сосудов. В предложенных критериях 2024 года наличие не менее шести очагов с признаком центрального венозного знака может служить одним из трёх допустимых диагностических биомаркеров.

Что означает, если у меня радиологически изолированный синдром (РИС)?

RIS означает, что у вас нет симптомов рассеянного склероза, но на МРТ видны очаги в белом веществе мозга, похожие на РС. Исследования показывают, что через 5 лет у 34% людей с RIS возникает первое клиническое событие, suggestive of MS, а через 10 лет — у 51,2%. Биомаркеры, такие как индекс кFLC и олигоклональные полосы, могут уточнить ваш индивидуальный риск, поэтому обсудите стратегию наблюдения со своим неврологом.

Каковы ограничения индекса кFLC и предложенных в 2024 году критериев?

Критерии Макдональда 2024 года не были официально опубликованы на момент написания обзора. Доказательная база для индекса кFLC при RIS слабая и основана на одном исследовании с участием 36 человек со средним периодом наблюдения 2 года. Не существует общепринятого порогового значения, и положительный индекс кFLC может наблюдаться и при других состояниях, таких как инфекции центральной нервной системы или расстройство спектра оптиконевромиелита с положительным AQP4.

Стоит ли просить проведение тестирования на индекс кFLC и олигоклональные полосы?

Немецкое общество по исследованию ликвора (CSF Society) рекомендует проводить оба биомаркера одновременно, поскольку люмбальная пункция является инвазивной процедурой и обычно выполняется только один раз. Индекс кFLC определяется автоматически, быстрее и менее субъективен по сравнению с тестированием на олигоклональные полосы, которое требует специализированного изотокофокусирования и экспертной интерпретации. Спросите своего невролога, будут ли оба показателя измерены в образце вашей спинномозговой жидкости.

Если на моей МРТ видны очаги, похожие на РС, но симптомов нет, когда следует получить второе мнение по поводу диагноза доклинического рассеянного склероза?

Диагноз доклинического рассеянного склероза ставится при наличии очагов на МРТ как минимум в 2 из 5 локализаций плюс один биомаркер: диссеминация во времени, внутричерепной синтез иммуноглобулинов (олигоклональные полосы или положительный индекс свободного легкого цепи каппа) или наличие не менее 6 очагов с признаком центрального вена. Поскольку критерии 2024 года были представлены, но еще не опубликованы официально, а положительный индекс свободного легкого цепи каппа также встречается при инфекциях центральной нервной системы, расстройстве спектра оптиконевромиелита с положительным AQP4 и ВИЧ-инфекции с неврологическими симптомами, разумно получить независимую оценку ваших МРТ-последовательностей и результатов анализа спинномозговой жидкости перед принятием решения о диагнозе и долгосрочной терапии. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: The Kappa Free Light Chains Index and Central Vein Sign: Two New Biomarkers for Multiple Sclerosis Diagnosis.

Authors: Levraut M, Landes-Chateau C, Mondot L, Cohen M, Lebrun-Frenay C.

Journal: Neurology and Therapy (Neurol Ther), 2025, Volume 14, pages 711–731. Published online April 6, 2025.

DOI: https://doi.org/10.1007/s40120-025-00737-7

Important note: This manuscript focuses on the 2024 McDonald criteria presented by Montalban X. and colleagues at the ECTRIMS meeting held September 17–20, 2024, in Copenhagen, Denmark. The 2024 McDonald criteria had not yet been published at the time of this review.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не заменяет профессиональные медицинские рекомендации. Всегда обсуждайте вопросы диагностики и лечения со своим неврологом или лечащим врачом.