В данном случае речь идёт о 10-месячном мальчике с упорной рвотой, потерей веса и опасно высоким уровнем кальция в крови (гиперкальциемией). После комплексного обследования врачи диагностировали редкое генетическое заболевание — дефицит CYP24A1, при котором организм утрачивает способность правильно метаболизировать витамин D. Диагноз подтвердился специализированными анализами крови, выявившими нарушения метаболизма витамина D. Лечение было направлено на строгую диетотерапию для предотвращения дальнейшего накопления кальция и повреждения почек.
Разбор сложного случая: 10-месячный мальчик с рвотой и повышенным уровнем кальция
Содержание
- Описание случая: история пациента
- Анамнез и данные обследования
- Результаты лабораторных исследований
- Дифференциальная диагностика: возможные причины
- Генетические нарушения и гиперкальциемия
- Установление окончательного диагноза
- Подтверждающая диагностика
- Обмен витамина D: механизмы и нарушения
- Тактика лечения и ведения пациента
- Клинические последствия для пациентов
- Ограничения данного клинического случая
- Рекомендации для семей
- Информация об источнике
Описание случая: история пациента
Ранее здоровый 10-месячный мальчик поступил в стационар с жалобами на рвоту, потерю веса и опасно высокий уровень кальция в крови (гиперкальциемию). Симптомы появились за две недели до госпитализации: у ребёнка начались эпизоды фонтанирующей рвоты каждые несколько дней, обычно после приёма твёрдой пищи.
Несмотря на рвоту, в промежутках между приступами ребёнок оставался активным и бодрым. В последующие 12 дней рвота участилась до ежедневной и возникала также после приёма жидкостей. За два дня до госпитализации при осмотре в педиатрической клинике выявлена значительная недостаточность веса — 7,36 кг (всего 0,4-й перцентиль для возраста).
Родители сообщили, что у ребёнка развилось выраженное отвращение к еде: он давился при виде пищи и полностью отказывался от перорального питания. Также отмечена чрезмерная жажда — ребёнок выпивал большое количество жидкости при предложении, вплоть до попыток пить воду из мочалки во время купания.
Анамнез и данные обследования
Пациент родился на 38-й неделе гестации на фоне гестационной гипертензии у матери. Получал рутинный уход в периоде новорождённости, развивался в соответствии с возрастными нормами. Рост оставался в пределах нормы до планового осмотра в 9 месяцев, когда врачи отметили снижение веса до 1,6-го перцентиля (против 27,1-го в 6 месяцев).
В анамнезе — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и экзема. Принимал омепразол по поводу ГЭРБ, витамины или добавки не получал. Семейный анамнез отягощён: у отца — ГЭРБ, меланома и кардиомиопатия, потребовавшая трансплантации сердца; у бабушки по отцовской линии — синдром Линча и гиперпаратиреоз; у дяди по материнской линии — синдром ДиДжорджи.
При поступлении: температура 36,1°C, АД 102/78 мм рт. ст., пульс 140 уд./мин, частота дыхания 40/мин. Состояние бодрое, но отмечалась худоба, сухость кожи с экскориациями. Живот мягкий, без вздутия и болезненности, мышечный тонус в норме.
Результаты лабораторных исследований
Первые анализы крови выявили критически высокий уровень кальция — 13,2 мг/дл (при норме 8,5–10,5 мг/дл). Другие значимые показатели:
- Лейкоциты: 17 030/мкл (незначительное повышение)
- Тромбоциты: 494 000/мкл (повышены)
- Паратиреоидный гормон (ПТГ): 6 пг/мл (снижен, что указывает на адекватное подавление)
- 25-гидроксивитамин D: 64 нг/мл (верхняя граница нормы)
- 1,25-дигидроксивитамин D: 37 пг/мл (в пределах нормы)
- Фосфор: 3,6 мг/дл (незначительно снижен)
Инструментальные методы выявили медуллярный нефрокальциноз (отложения кальция в обеих почках), при этом рентгенограммы костей и УЗИ брюшной полости без патологии.
Дифференциальная диагностика: возможные причины
Команда врачей рассматривала несколько возможных причин гиперкальциемии на фоне подавленного ПТГ:
- Эндокринопатии: патология щитовидной железы, надпочечниковая недостаточность, метаболические нарушения
- Нарушения, связанные с ПТГ-подобным пептидом: редкие опухоли, секретирующие вещества, сходные с ПТГ
- Генетические нарушения: наследственные состояния, влияющие на метаболизм кальция
- Нарушения метаболизма витамина D: проблемы с усвоением витамина D
Нормальные показатели функции щитовидной железы, отсутствие данных за опухолевый процесс и признаков генетических синдромов (например, синдрома Вильямса) позволили сузить круг возможных причин. Адекватно подавленный ПТГ на фоне высоко-нормального уровня витамина D указывал на нарушение его метаболизма.
Генетические нарушения и гиперкальциемия
Рассматривались генетические причины гиперкальциемии у младенцев:
- Гипофосфатазия: редкое нарушение минерализации костей, но у пациента рентген в норме, а фосфор слегка снижен (вместо ожидаемого повышения)
- Метафизарная хондродисплазия Янсена: вызывает аномалии развития костей и гиперкальциемию, но рентгенологических изменений метафизов не выявлено
- Синдром Вильямса: генетическая делеция, ассоциированная с гиперкальциемией, пороками сердца и задержкой развития, но характерные черты отсутствовали
- Идиопатическая гиперкальциемия младенцев: диагноз исключения, в настоящее время часто связываемый с генетическими вариантами, влияющими на метаболизм витамина D
Установление окончательного диагноза
Комплекс находок позволил заподозрить идиопатическую гиперкальциемию младенцев, обусловленную генетическим дефектом метаболизма витамина D. Ключевые признаки:
- Необъяснимая гиперкальциемия с адекватно подавленным ПТГ
- Высоко-нормальный уровень 25-гидроксивитамина D (64 нг/мл), что нехарактерно для младенца из Новой Англии без дополнительного приёма
- Нормальный уровень 1,25-дигидроксивитамина D, который фактически оказался неадекватно высоким на фоне подавленного ПТГ
- Нефрокальциноз, свидетельствующий о длительном нарушении метаболизма кальция
- Нормальное развитие и отсутствие других аномалий
Заподозрена мутация в гене CYP24A1, кодирующем фермент 24-гидроксилазу, критически важный для расщепления витамина D.
Подтверждающая диагностика
Для подтверждения диагноза проведены специализированные тесты. При повторном исследовании через две недели уровень 1,25-дигидроксивитамина D повысился до 120 пг/мл. Важнее всего:
- Уровень 24,25-дигидроксивитамина D: 0,4 нг/мл (значительно ниже нормы 1,6±1)
- Соотношение 25-гидроксивитамина D к 24,25-дигидроксивитамину D: 170 нг/нг (резко повышено при норме 7–35)
Аномальное соотношение указало на нарушение метаболизма витамина D, соответствующее биаллельным (рецессивным) вариантам в гене CYP24A1. Крайне низкий уровень 24,25-дигидроксивитамина D свидетельствовал о сниженной активности фермента 24-гидроксилазы, который в норме предотвращает токсичность витамина D, расщепляя его активные метаболиты.
Обмен витамина D: механизмы и нарушения
Метаболизм витамина D — многоэтапный процесс с участием нескольких ферментов:
- Витамин D из sunlight или пищи преобразуется в печени в 25-гидроксивитамин D
- В почках с помощью фермента 1α-гидроксилазы превращается в активный 1,25-дигидроксивитамин D
- Обе формы инактивируются ферментом 24-гидроксилазой (CYP24A1) с образованием экскретируемых метаболитов
При нарушении функции CYP24A1 due to генетических мутаций витамин D и его активные метаболиты накапливаются, приводя к избыточному всасыванию кальция из пищи и гиперкальциемии. Этим объясняется необходимость строгого ограничения как диетического витамина D, так и кальция.
Тактика лечения и ведения пациента
Лечение дефицита CYP24A1 направлено на снижение воздействия витамина D и потребления кальция:
- Диетические ограничения: исключение продуктов, богатых витамином D и кальцием
- Ограничение инсоляции: минимизация воздействия UVB для снижения эндогенного синтеза витамина D
- Медикаментозная терапия: в некоторых случаях — азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол) для ингибирования активации витамина D или рифампин, усиливающий его расщепление альтернативными путями
- Гидратация: адекватное потребление жидкости для выведения избытка кальция
Требуется пожизненное наблюдение с мониторингом уровней кальция и витамина D для профилактики осложнений (камни в почках, нефрокальциноз).
Клинические последствия для пациентов
Данный случай демонстрирует важные аспекты при необъяснимой гиперкальциемии:
- Необъяснимая гиперкальциемия у младенцев требует углублённого обследования
- Генетические причины у детей раннего возраста встречаются чаще приобретённых
- Дефицит CYP24A1, хотя и редкий, следует учитывать при ПТГ-независимой гиперкальциемии с нормальным уровнем витамина D
- Ранняя диагностика критически важна для предотвращения хронического повреждения почек due to нефрокальциноза
- Семейный анамнез может дать ключевые подсказки, так как заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу
При правильной диете и регулярном наблюдении пациенты могут вести нормальный образ жизни.
Ограничения данного клинического случая
При всей ценности случая следует отметить ограничения:
- Единичное наблюдение, findings may not быть применимы ко всем пациентам со сходной картиной
- Диагноз установлен на основании биохимических тестов, без прямого генетического секвенирования в первоначальном отчёте
- Отсутствуют данные long-term наблюдения, поэтому вопросы хронического ведения не детализированы
- Не описан ответ на конкретные методы лечения помимо диеты
- Не включены результаты генетического тестирования семьи для подтверждения типа наследования
Рекомендации для семей
Семьям, столкнувшимся со сходными проблемами, рекомендуется:
- Своевременно обращаться за медицинской помощью при persistent рвоте и нарушениях feeding у младенцев
- Тщательно отслеживать параметры роста (вес, рост) на профилактических осмотрах
- Сообщать медицинским работникам полный семейный анамнез, так как генетические заболевания часто наследуются
- Интересоваться specialized тестированием метаболизма кальция и витамина D при выявлении гиперкальциемии
- Обращаться к детским эндокринологам или geneticists при сложных метаболических нарушениях
- Строго соблюдать диетические рекомендации при диагностированных нарушениях метаболизма витамина D
- Обеспечить регулярный мониторинг функции почек и уровня кальция с long-term наблюдением
Информация об источнике
Название оригинальной статьи: Случай 21-2024: 10-месячный мальчик с рвотой и гиперкальциемией
Авторы: Кристина Якобсен, доктор медицины, доктор философии; Харальд Юппнер, доктор медицины; Дебора М. Митчелл, доктор медицины
Публикация: The New England Journal of Medicine, 11 июля 2024; 391:167-76
DOI: 10.1056/NEJMcpc2402485
Эта статья для пациентов основана на рецензируемом исследовании из архива клинических случаев Массачусетской общей больницы.