Кавернозные мальформации головного мозга: полное руководство для пациентов

Содержание

• Что такое кавернозные мальформации головного мозга?
• Механизм развития КМГМ: научная основа
• Типы КМГМ: семейные, спорадические и радиационно-индуцированные
• Симптомы и клинические проявления
• Диагностика и методы визуализации
• Риск кровоизлияния и управляемые факторы
• Варианты и подходы к лечению
• Перспективы и исследования
• Рекомендации для пациентов
• Источники информации

Что такое кавернозные мальформации головного мозга?

Кавернозные мальформации головного мозга (КМГМ) — это аномальные скопления кровеносных сосудов в головном или спинном мозге. Они состоят из губчатых сосудистых полостей без нормальной мозговой ткани между ними. При хирургическом вмешательстве эти образования напоминают заполненные кровью пузырьки, похожие на гроздь винограда.

КМГМ встречаются примерно у 0,5% населения, то есть у одного из 200 человек. Благодаря широкой доступности современных методов визуализации мозга врачи всё чаще обнаруживают эти образования у пациентов, которые иначе могли бы не знать об их наличии.

В медицинской литературе эти мальформации известны под разными названиями: ангиографически оккультные сосудистые мальформации (так как они обычно не видны при стандартной ангиографии), гемангиомы, каверномы и кавернозные ангиомы. Наиболее распространены одиночные спорадические КМГМ, на которые приходится около 85% случаев.

Механизм развития КМГМ: научная основа

При микроскопическом исследовании КМГМ демонстрируют капиллярную структуру, состоящую в основном из эндотелиальных клеток (клеток, выстилающих кровеносные сосуды) с дефектными плотными контактами между ними. Эти аномальные сосуды лишены нормальной гладкой мускулатуры и эластической ткани, что делает их тонкие стенки склонными к деформации и разрыву.

Исследования показали, что три типа КМГМ (семейные, спорадические и радиационно-индуцированные) генетически различны. Достижения в понимании молекулярных механизмов помогли объяснить особенности каждого типа, которые рассматриваются далее.

Типы КМГМ: семейные, спорадические и радиационно-индуцированные

Семейные КМГМ обычно связаны с наследуемыми генетическими вариантами, которые передаются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Это означает, что если родитель является носителем генетического варианта, его дети имеют 50% шанс унаследовать его, но не все носители разовьют симптомы.

Наиболее частые генетические варианты затрагивают три гена: CCM1, CCM2 и CCM3. Эти изменения нарушают связывание эндотелиальных клеток и их прикрепление к внеклеточному матриксу, влияя на множество сигнальных путей. Это вызывает избыточный рост эндотелиальных клеток и слабую адгезию между ними, формируя характерные заполненные кровью «пузырьки».

У пациентов с патогенными вариантами CCM3 часто наблюдается более тяжёлое течение: больше очагов на МРТ и повышенная склонность к кровоизлияниям. Это связано с тем, что CCM3 затрагивает больше клеточных путей, чем CCM1 и CCM2.

Спорадические КМГМ отличаются от семейных большей генетической разнородностью и обычно представлены единичным очагом. Считается, что они развиваются по механизму «двойного удара»: функция одного аллеля гена CCM теряется из-за генетического варианта, после чего следует соматическая потеря оставшегося нормального аллеля.

Спорадические КМГМ также могут иметь варианты в других генах, включая:

• MAP3K3 (примерно 40% спорадических случаев)
• RASA1
• EPHB4
• PIK3CA (примерно 40% спорадических случаев)

Радиационно-индуцированные КМГМ обычно развиваются в головном мозге примерно через 10 лет после краниальной лучевой терапии. Они встречаются у около 8% пациентов, ранее получавших облучение, причём факторами риска являются лечение в возрасте до 10 лет и дозы облучения выше 3000 сГр.

Ограниченные данные позволяют предположить, что радиационно-индуцированные КМГМ могут иметь менее агрессивное клиническое течение по сравнению с другими типами. Эти поражения могут быть двух видов: одни являются результатом радиационно-индуцированного фибриноидного некроза нормальных сосудов, другие имеют более типичные гистологические черты.

Симптомы и клинические проявления

Симптомы КМГМ обычно возникают из-за кровоизлияния внутри и вокруг поражения, а также роста самой мальформации. Наиболее частые проявления включают:

• Фокальные судороги (примерно 50% случаев)
• Фокальные неврологические deficits (примерно 25% случаев)
• Головные боли

Симптомы зависят от локализации поражения в головном мозге. Спорадические КМГМ обнаруживаются в:

• Больших полушариях (примерно 66% случаев)
• Стволе мозга (примерно 20%)
• Мозжечке (6%)
• Базальных ганглиях или глубоких ядрах (примерно 8%)

По сравнению с артериальными цереброваскулярными поражениями, такими как артериовенозные мальформации или аневризмы, кровоизлияние из КМГМ реже приводит к летальному исходу из-за ограниченного объёма кровотечения. Однако 20-50% КМГМ протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно при визуализации, проведённой по другим причинам, например, при головных болях.

Диагностика и методы визуализации

КМГМ обычно имеют характерный вид «воздушной кукурузы» на МРТ из-за их многокамерной структуры, особенно на контрастных и T2-взвешенных изображениях. Спорадическая форма часто сочетается с аномалией развития вен, которая представляет собой нормальный венозный дренажный паттерн, выглядящий аномально.

Геморрагическая КМГМ показывает кольца гемосидерина (комплексы хранения железа из разрушенных клеток крови), создавая «артефакт цветения» — ореол повышенной интенсивности сигнала на МРТ, особенно заметный на последовательностях, взвешенных по восприимчивости.

Различные методы визуализации предоставляют дополнительную информацию:

• T2-взвешенная МРТ показывает детальную анатомию КМГМ и её отношение к окружающим структурам мозга
• МРТ, взвешенная по восприимчивости, более чувствительна для обнаружения мелких очагов, особенно при семейных случаях
• МРТ с контрастированием гадолинием помогает охарактеризовать аномалии развития вен, связанные с КМГМ

Компьютерная томография (КТ) в целом менее чувствительна, чем МРТ, для обнаружения КМГМ, но может выявить кровоизлияние и кальцификацию в длительно существующих поражениях.

Риск кровоизлияния и управляемые факторы

Риск внутричерепного кровоизлияния из несемейных КМГМ значительно варьирует в зависимости от клинической картины:

• Приблизительно 0,1-1% в год для пациентов со случайно обнаруженными поражениями
• Приблизительно 3-10% для тех, кто поступает с кровоизлиянием
• Приблизительно 14-56% риск повторного кровоизлияния в первые 1-5 лет после первоначального кровоизлияния

Наибольшим фактором риска внутримозгового кровоизлияния является предшествующее кровоизлияние. Пациенты с патогенными вариантами CCM3 имеют более высокий риск симптоматического кровоизлияния и большее количество очагов по сравнению с пациентами со спорадическими КМГМ.

В целом, частота кровотечений среди пациентов с семейными поражениями составляет около 4% в год, причём примерно 60% пациентов испытывают симптоматическое кровоизлияние и около 32-60% имеют судороги.

Пациенты с КМГМ, по-видимому, не имеют повышенного риска кровотечения во время обычных физических упражнений, посещения аттракционов, занятий спортом или авиаперелётов. Однако деятельность, которая может привести к сотрясению мозга (например, американский футбол с захватами или бокс), теоретически может увеличить риск, а ограничения на дополнительные виды деятельности (такие как вождение автомобиля или дайвинг) оправданы у пациентов с судорогами.

Исследования показали незначительные тенденции к связи между кровотечением и:

• Плохо контролируемым сахарным диабетом
• Употреблением никотина
• Очень низким уровнем витамина D

Важно, что беременность и рутинное применение антитромботических препаратов, по-видимому, не увеличивают риск кровотечения из КМГМ.

Варианты и подходы к лечению

Хирургическая резекция обычно рекомендуется как терапия первой линии для большинства симптоматических КМГМ. Основными показаниями к лечению являются симптоматический или прогрессирующий рост, кровоизлияние и судороги, исходящие из области КМГМ.

Результаты лечения из серий случаев показывают:

• Контроль судорог у 80% пациентов после резекции
• Рецидив поражения примерно в 1% случаев
• Около 4% риск долгосрочных неврологических deficits от операции

Ранняя резекция КМГМ, ассоциированных с судорогами, по сравнению с более поздней резекцией, в некоторых сериях коррелировала с лучшим долгосрочным контролем судорог. КМГМ, которые не кровоточили, протекают бессимптомно или расположены в зонах высокого хирургического риска (таких как ствол мозга или таламус), обычно требуют индивидуальной оценки риска и пользы и часто наблюдаются, а не удаляются хирургически.

Стереотаксическая лучевая терапия также полезна для лечения КМГМ, особенно для хирургически недоступных поражений. Этот подход демонстрирует:

• Частичный или полный ответ примерно у 80% пациентов
• Клиническое улучшение примерно у 56% пациентов

Достижения в минимально инвазивных хирургических техниках, таких как лазерная интерстициальная термотерапия, расширили спектр КМГМ, поддающихся лечению, с возможностью улучшения исходов, хотя они не сравнивались с открытой резекцией в клинических испытаниях.

Перспективы и исследования

Исследователи изучают возможности применения существующих препаратов, таких как пропранолол и статины, для лечения КМГМ. Исследование фазы 2 и исследование естественного течения выявили небольшое, но значительное снижение частоты кровотечений при применении антитромботических средств, хотя ни один из этих подходов в настоящее время не рекомендован.

Новые исследования позволяют предположить, что микробиом кишечника может играть роль в тяжести КМГМ, особенно для вариантов CCM3, вызванных патогенными вариантами в PDCD10. Текущие исследования оценивают, может ли тяжёлое клиническое течение у этих пациентов частично вызываться опосредованной кишечником гиперактивностью MEKK3, обусловленной бактериальным липополисахаридом (ЛПС) через независимый путь TLR4.

Наиболее перспективны возможности понимания генетических драйверов этих мальформаций. Низкомолекулярные терапевтические средства, разработанные для воздействия на специфические мишени в путях CCM1-CCM2-CCM3-MEKK3, могут уменьшить рост, прогрессирование и кровоточивость КМГМ, предлагая возможность эффективного нехирургического лечения.

Несколько фармакологических вмешательств при КМГМ в настоящее время оцениваются в клинических испытаниях, включая ингибиторы Rho киназы-ROCK, хотя относительно короткие сроки ограничивают текущее понимание их возможной эффективности.

Рекомендации для пациентов

На основании текущих данных пациентам с КМГМ следует рассмотреть следующее:

1. Генетический скрининг не требуется большинству пациентов с единичными кавернозными мальформациями (КМ), поскольку они обычно носят спорадический характер. Однако скрининг показан пациентам с множественными КМ или семейным анамнезом КМ либо связанных с ними состояний.
2. Регулярное наблюдение рекомендуется пациентам с кровоизлияниями, семейными формами КМ и детям (в связи с большей ожидаемой продолжительностью жизни). Обычно оно проводится с помощью МРТ, особенно при появлении новых клинических симптомов.
3. Коррекция активности должна рассматриваться с учётом индивидуальных факторов риска. Хотя большинство повседневных занятий безопасны, пациентам следует избегать деятельности с высоким риском сотрясения, а при наличии судорог может потребоваться ограничение вождения или определённых видов отдыха.
4. Лечебная тактика должна определяться мультидисциплинарной консультацией с оценкой рисков и преимуществ вмешательства versus наблюдения, исходя из локализации очага, симптоматики и индивидуальных особенностей пациента.

Источники информации

Название оригинальной статьи: Cavernous Malformations of the Central Nervous System

Авторы: Edward R. Smith, Allan H. Ropper

Публикация: The New England Journal of Medicine, 14 марта 2024 г.

DOI: 10.1056/NEJMra2305116

Данный адаптированный для пациентов материал основан на рецензированном исследовании, первоначально опубликованном в The New England Journal of Medicine. Он сохраняет все значимые выводы, данные и клинические рекомендации оригинального исследования, делая информацию доступной для пациентов и лиц, осуществляющих уход.