Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома: подробное руководство для пациентов

Содержание

• Введение: что такое ДККЛ?
• Диагностика ДККЛ
• Молекулярные типы и классификация
• Эпидемиология и факторы риска
• Стадирование и оценка ответа
• Прогностические факторы и выживаемость
• Подходы к лечению
• Долгосрочное наблюдение и осложнения
• Перспективы и исследования
• Источники информации

Введение: что такое ДККЛ?

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДККЛ) — наиболее распространённый тип неходжкинских лимфом, на который приходится около 30% всех случаев. Ежегодно в мире этот агрессивный рак диагностируют примерно у 150 000 человек. У пациентов обычно наблюдается прогрессирующее увеличение лимфоузлов (лимфаденопатия), поражение других органов (экстранодальное заболевание) или их сочетание, что требует незамедлительного лечения.

Хорошая новость в том, что более 60% пациентов можно вылечить с помощью стандартной иммунотерапии R-CHOP, которая сочетает ритуксимаб с четырьмя химиопрепаратами: циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном. Однако у пациентов, чьё заболевание не поддаётся первоначальному лечению или возвращается после терапии (рефрактерное или рецидивирующее заболевание), прогноз часто менее благоприятен, хотя некоторые из них могут достичь длительной ремиссии с помощью последующих методов лечения.

За последние два десятилетия исследователи значительно продвинулись в понимании эпидемиологии, прогностических факторов и биологического разнообразия ДККЛ. Эти достижения привели к уточнению классификации заболевания и разработке новых, всё более персонализированных подходов к лечению, учитывающих особенности лимфомы у конкретного пациента.

Диагностика ДККЛ

Точная диагностика ДККЛ требует тщательного исследования опухолевой ткани, оптимально полученной с помощью эксцизионной биопсии (удаления целого лимфоузла), которую оценивает эксперт-гематопатолог. Помимо микроскопического исследования, для правильной классификации лимфомы необходимы специализированные тесты: иммуногистохимия (окрашивание на специфические белки), проточная цитометрия (анализ клеточных характеристик), флуоресцентная гибридизация in situ (FISH-генетическое тестирование) и молекулярные исследования.

Тонкоигольная аспирационная биопсия недостаточна для диагностики, а кор-биопсия (забор образца ткани более крупной иглой) часто не позволяет провести полную оценку. Кор-биопсию следует выполнять только в тех случаях, когда эксцизионная биопсия невозможна. Обновлённая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) усовершенствовала категоризацию этих лимфом, которые представляют собой разнородную группу клинических и патологических форм.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не уточнённая иначе (ДККЛ, БДУ), — наиболее частый подтип, составляющий большинство случаев. Данный обзор в основном посвящён этой категории, хотя важно учитывать, что даже в её рамках существует значительное биологическое разнообразие, влияющее на ответ на лечение и исходы.

Молекулярные типы и классификация

Профилирование экспрессии генов выявило два различных молекулярных подтипа ДККЛ: подтип из клеток герминативного центра В-клеток (GCB) и подтип из активированных В-клеток (ABC). Примерно 10–15% случаев не поддаются классификации. Эти подтипы происходят из разных стадий развития В-клеток и имеют различные механизмы канцерогенеза.

Подтип ABC ассоциируется с значительно худшими исходами: примерно 40–50% пациентов демонстрируют 3-летнюю выживаемость без прогрессирования по сравнению с 75% при подтипе GCB. Подтип ABC характеризуется хронической активацией В-клеточного рецептора и ядерного фактора κB (белкового комплекса, контролирующего транскрипцию ДНК), в то время как подтип GCB экспрессирует гены, типичные для В-клеток герминативного центра, включая BCL6 и EZH2.

Хотя профилирование экспрессии генов не применяется рутинно в клинической практике, алгоритмы на основе иммуногистохимии, такие как алгоритм Ханса, позволяют приблизительно определить эти подтипы, классифицируя случаи как GCB или non-GCB (который включает ABC и большинство неклассифицируемых случаев). Однако эти методы могут приводить к ошибкам классификации. Появляются новые молекулярные системы классификации (LymphGen и кластеры ДККЛ), которые точнее определяют биологические подтипы и позволяют подбирать более целенаправленное лечение.

Генетическое тестирование также может выявить специфические перестройки, имеющие клиническое значение. Перестройка MYC обнаруживается в 12% случаев, а одновременные перестройки MYC с BCL2, BCL6 или обоими — в 4–8% случаев. Эти «дабл-хит» или «трипл-хит» лимфомы теперь классифицируются как высокозлокачественные В-клеточные лимфомы и ассоциируются с неблагоприятными исходами после стандартного лечения R-CHOP.

Кроме того, примерно 45% случаев ДККЛ демонстрируют сверхэкспрессию белка MYC, а 65% — сверхэкспрессию белка BCL2. Когда оба белка сверхэкспрессированы (что происходит примерно в 30% случаев), такая «дабл-экспрессорная лимфома» ассоциируется с худшим прогнозом по сравнению со случаями с единичной или отсутствующей сверхэкспрессией этих белков.

Эпидемиология и факторы риска

Средний возраст на момент диагностики ДККЛ составляет около 65 лет, причём 30% пациентов старше 75 лет. Хотя у большинства пациентов нет указаний на лимфому в анамнезе, ДККЛ иногда может развиваться в результате трансформации низкозлокачественной В-клеточной лимфомы. Исследования показывают, что ДККЛ имеет сложную, многофакторную природу, включающую:

• Генетические факторы: множественные локусы генетической предрасположенности, выявленные с помощью полногеномных ассоциативных исследований
• Вирусные инфекции: вирус Эпштейна-Барр (EBV), ВИЧ, вирус герпеса человека 8 типа (HHV8), гепатит B и гепатит C
• Нарушения иммунной системы: трансплантация солидных органов, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, синдром Шёгрена, целиакия) и другие иммунодефициты
• Образ жизни и факторы окружающей среды: повышенный индекс массы тела у молодых взрослых, воздействие сельскохозяйственных пестицидов, ионизирующее излучение
• Протективные факторы: аллергии (включая сенную лихорадку), употребление алкоголя, потребление овощей и воздействие солнца, по-видимому, снижают риск

В настоящее время не существует рутинных скрининговых процедур для ДККЛ. Сахарный диабет 2 типа, по-видимому, не оказывает значительного влияния на риск развития ДККЛ.

Стадирование и оценка ответа

Стадирование проводится по системе Ann Arbor и критериям классификации Лугано. ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией) в значительной степени заменила обычную КТ благодаря более высокой чувствительности в обнаружении активной лимфомы. Общий метаболический объём опухоли на момент диагностики также может предоставлять прогностическую информацию.

Биопсия костного мозга положительна в 15–20% случаев. При наличии конкордантных крупных В-клеток (того же типа, что и в других очагах) это ассоциируется с худшим прогнозом. Однако биопсия костного мозга больше не является обязательной для пациентов, проходящих стадирование с помощью ПЭТ-КТ, хотя иногда может не выявить заболевание с низкой опухолевой массой или различные типы индолентной лимфомы.

Оценка ответа по окончании лечения оптимально проводится с помощью ПЭТ-КТ, интерпретируемой по пятибалльной шкале Деauville, где баллы 1–2 (и, вероятно, 3) указывают на полный метаболический ответ. Хотя промежуточная ПЭТ-КТ после 2–4 циклов лечения может предоставить прогностическую информацию, изменение лечения исключительно на основе этих данных не показало улучшения исходов и не рекомендуется вне клинических испытаний.

Циркулирующая опухолевая ДНК представляет перспективу как менее инвазивный метод мониторинга ответа на лечение и активно изучается. Рутинное наблюдение с помощью визуализации после завершённого лечения не влияет на исходы и, как правило, не рекомендуется.

Прогностические факторы и выживаемость

Международный прогностический индекс (IPI) остаётся основным клиническим инструментом для прогнозирования исходов. Уточнённый IPI Национальной всеобъемлющей онкологической сети (NCCN-IPI) обеспечивает ещё лучшее различение среди пациентов высокого риска. Молекулярные особенности также значительно влияют на прогноз:

Пациенты с подтипом ABC имеют примерно 40–50% 3-летней выживаемости без прогрессирования по сравнению с 75% для подтипа GCB. Дабл-хит или трипл-хит лимфомы (с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6) имеют особенно неблагоприятные исходы при стандартном лечении R-CHOP. Дабл-экспрессорные лимфомы (сверхэкспрессия обоих белков MYC и BCL2) также ассоциируются с худшим прогнозом по сравнению со случаями без такой картины.

Исследование, включившее 3082 пациента с впервые диагностированной ДККЛ, получавших R-CHOP, показало, что риск прогрессирования заболевания наиболее высок в первые 2 года после диагностики, после чего следует более низкий, но сохраняющийся риск до 10 лет. Пациенты, остающиеся без событий в течение 2 лет, имеют общую выживаемость, почти соответствующую таковой в общей популяции того же возраста.

Подходы к лечению

R-CHOP остаётся стандартным лечением первой линии, излечивая более 60% пациентов. Этот режим включает:

1. Ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20)
2. Циклофосфамид (химиотерапия)
3. Доксорубицин (химиотерапия)
4. Винкристин (химиотерапия)
5. Преднизон (стероид)

Для дабл-хит или трипл-хит лимфом более интенсивные режимы, такие как dose-adjusted EPOCH-R (етопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин с ритуксимабом), могут ассоциироваться с лучшими исходами и в настоящее время рекомендуются в соответствующих случаях.

Пациенты, у которых лечение R-CHOP не дало эффекта, часто имеют неблагоприятные исходы, особенно те, чьё заболевание рефрактерно к первоначальной или последующей терапии. Однако некоторые пациенты могут достичь длительной ремиссии и даже излечения с помощью вторичных методов лечения, включая:

• Режимы салважной химиотерапии
• Трансплантацию стволовых клеток
• Терапию CAR T-клетками (химерные антигенные рецепторы)
• Новые таргетные препараты

Разработка таргетных терапий, действующих preferentially в специфических молекулярных подтипах, представляет собой важное достижение в лечении ДККЛ. К ним относятся препараты, нацеленные на сигнализацию В-клеточного рецептора, путь ядерного фактора κB, EZH2 и другие специфические уязвимости в клетках лимфомы.

Долгосрочное наблюдение и осложнения

Пациенты должны находиться под клиническим наблюдением каждые 3 месяца в первые 2 года после диагностики, затем каждые 6–12 месяцев. Те, кто остаётся без событий в течение 2 лет, имеют отличные долгосрочные перспективы, с показателями выживаемости, приближающимися к таковым в общей популяции.

Однако врачи должны отслеживать долгосрочные риски, включая:

• Поздние инфекционные осложнения
• Аутоиммунные заболевания
• Вторичные раки
• Сердечно-сосудистые события (особенно связанные с эффектами химиотерапии)

Эти поздние эффекты подчёркивают важность долгосрочного наблюдения даже после успешного лечения лимфомы. Пациенты должны поддерживать контакт с онкологической командой и врачами первичного звена для активного решения этих потенциальных проблем.

Перспективы и исследования

Последние два десятилетия ознаменовались значительным прогрессом в понимании биологического разнообразия ДККЛ. Новые молекулярные системы классификации (LymphGen и кластеры ДККЛ) помогают исследователям выделять различные биологические формы в рамках того, что ранее считалось единым заболеванием.

Эти достижения открывают путь к более персонализированным подходам к лечению, нацеленным на специфические молекулярные уязвимости. Современные исследования сосредоточены на:

• Разработке воспроизводимых молекулярных тестов для клинического применения
• Валидации новых систем классификации
• Изучении таргетных терапий в специфических молекулярных подгруппах
• Улучшении исходов для высокорисковых подтипов
• Разработке менее токсичных подходов к лечению
• Изучении вариантов иммунотерапии помимо ритуксимаба

Интеграция анализа циркулирующей опухолевой ДНК для оценки ответа и мониторинга представляет собой ещё одно перспективное направление исследований, которое может привести к менее инвазивным стратегиям лечения.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Авторы: Лори Х. Сен, доктор медицины, магистр общественного здравоохранения и Жиль Саль, доктор медицины, доктор философии
Публикация: The New England Journal of Medicine, 4 марта 2021 года
DOI: 10.1056/NEJMra2027612

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании, опубликованном в одном из ведущих мировых медицинских журналов. Она сохраняет все значимые выводы, статистические данные и клиническую информацию из оригинальной публикации, делая контент доступным для образованных пациентов и лиц, осуществляющих уход.