Рак эндометрия: факторы риска, лечение и новые исследования

Содержание

• Введение: почему важно изучать рак эндометрия
• Эпидемиология и факторы риска
• Профилактика и раннее выявление
• Расовая диспропорция при раке эндометрия
• Типы рака эндометрия
• Молекулярная классификация и тестирование
• Хирургическое лечение и стадирование
• Что это означает для пациентов
• Ограничения современных знаний
• Рекомендации для пациентов
• Источники информации

Введение: почему важно изучать рак эндометрия

Рак эндометрия, развивающийся в слизистой оболочке матки, становится всё более серьёзной проблемой для здравоохранения в США. В отличие от большинства других онкологических заболеваний, заболеваемость и смертность от него продолжают расти. Эта тенденция тесно связана с эпидемией ожирения, поскольку избыточный вес — один из ключевых факторов риска.

За последние годы подходы к лечению значительно изменились. Сегодня хирурги применяют современные методики, включая картирование сторожевых лимфоузлов наряду с малоинвазивным удалением матки, маточных труб и яичников. Новаторские исследования проекта «Атлас раковых геномов» (The Cancer Genome Atlas, TCGA) раскрыли биологическую сложность рака эндометрия, что позволило перейти к более персонализированному лечению.

Несмотря на эти достижения, сохраняются тревожные диспропорции. У чернокожих женщин непропорционально часто встречаются агрессивные подтипы рака эндометрия, и даже при одинаковой стадии заболевания у них хуже прогноз. Поскольку уровень ожирения продолжает расти, необходимы новые стратегии профилактики и лечения для решения этой растущей проблемы.

Эпидемиология и факторы риска

Рак эндометрия тесно связан с несколькими модифицируемыми факторами риска. Ожирение и состояния, ассоциированные с метаболическим синдромом, включая диабет и синдром поликистозных яичников (СПКЯ), значительно повышают риск. Кроме того, избыточное воздействие эстрогена — например, при эстроген-секретирующих опухолях или заместительной гормональной терапии без прогестерона — также предрасполагает к развитию заболевания.

Исследования количественно оценили конкретное увеличение риска:

• Приём тамоксифена примерно вдвое повышает риск как эндометриоидного, так и неэндометриоидного рака
• Использование тамоксифена более 5 лет увеличивает риск в четыре раза
• У женщин с нормальным ИМТ пожизненный риск рака эндометрия составляет 3%
• Каждое увеличение ИМТ на 5 единиц повышает риск более чем на 50%

К защитным факторам относятся рождение детей (паритет) — чем больше детей, тем ниже риск. Приём оральных контрацептивов снижает риск на 30–40%, причём защитный эффект усиливается при длительном применении и сохраняется десятилетиями после отмены.

Средний возраст диагностики — 63 года, но отмечается устойчивый рост случаев среди женщин моложе 50 лет. Эта тенденция особенно тревожна, поскольку молодые женщины с ожирением, у которых выявляют рак эндометрия, часто хотят сохранить фертильность, что усложняет выбор тактики лечения.

Профилактика и раннее выявление

Для молодых женщин с ожирением, у которых диагностирован ранний рак эндометрия или его предшественник (сложная атипическая гиперплазия, САГ), существуют консервативные варианты лечения вместо немедленной гистерэктомии. У многих из них наблюдается ановуляция, что приводит к избыточной стимуляции эндометрия эстрогеном без защитного действия прогестерона.

Альтернативные методы лечения включают пероральные прогестины или внутриматочные спирали (ВМС) с прогестином. Исследования показывают разную эффективность:

• Пероральные прогестины: полный ответ в 65,8% случаев при САГ и в 48,2% при раке
• Частота рецидивов: 23,2% для САГ и 35,4% для рака после лечения пероральными прогестинами
• ВМС с прогестином: полный ответ в 91% случаев при САГ и в 54% при раке через 12 месяцев

Женщины с высокозлокачественными опухолями или инвазией в миометрий не являются кандидатами для консервативного лечения и нуждаются в гистерэктомии.

Генетические факторы также играют роль. Женщины с синдромом Линча (мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2) имеют пожизненный риск рака эндометрия 40–60%, причём заболевание обычно развивается в более молодом возрасте — в среднем в 48 лет против 63 лет в общей популяции. Синдром Линча составляет около 3% всех случаев рака эндометрия и 9% случаев у женщин моложе 50 лет.

Расовая диспропорция при раке эндометрия

В исходах рака эндометрия отмечаются тревожные расовые различия. Хотя показатели растут среди всех женщин, у чернокожих женщин наблюдается наиболее резкий рост. Данные за 1990–2017 годы показывают:

• Белые женщины: ежегодный прирост заболеваемости на 0,3% (P<0,05)
• Чернокожие женщины: ежегодный прирост заболеваемости на 2,3% (P<0,05)
• Все женщины: ежегодный прирост на 0,5% (P<0,05)

Эти диспропорции становятся ещё заметнее, если учесть более высокую частоту гистерэктомий среди чернокожих женщин. После корректировки на этот фактор непропорциональный рост заболеваемости среди них становится ещё очевиднее.

Особую озабоченность вызывает высокая частота агрессивных неэндометриоидных опухолей у чернокожих женщин. Исследования показывают, что у чернокожих женщин моложе 50 лет чаще выявляют опухоли высокой степени злокачественности, неэндометриоидного типа и на более поздних стадиях по сравнению с белыми женщинами того же возраста. Даже после учёта стадии и характеристик опухоли у молодых чернокожих женщин с ранними стадиями заболевания вероятность смерти на 24% выше.

Причины этих различий многофакторны и могут включать биологические особенности, доступ к медицинской помощи и системное неравенство. Необходимы срочные меры для понимания и устранения этих тревожных диспропорций.

Типы рака эндометрия

Рак эндометрия традиционно делят на два основных типа с разными характеристиками и исходами. Эндометриоидные карциномы составляют около 80% случаев и обычно развиваются из сложной атипической гиперплазии (САГ). Эти опухоли часто гормонально-зависимы и связаны с избытком эстрогена due to ожирению, монотерапии эстрогеном или эстроген-продуцирующим опухолям.

Неэндометриоидные опухоли (около 20% случаев) включают три основных подтипа:

• Серозная карцинома (наиболее распространённый неэндометриоидный тип)
• Светлоклеточная карцинома
• Карциносаркома (злокачественные смешанные мюллеровы опухоли)

Эти агрессивные опухоли развиваются независимо от гормонов и не имеют известных предшественников. Они обычно возникают у пожилых женщин в постменопаузе и имеют худший прогноз. Серозная карцинома может распространяться за пределы матки у 37% пациенток даже без инвазии в стенку матки.

Эндометриоидные опухоли классифицируют по системе FIGO:

1. Степень 1: менее 6% солидного компонента
2. Степень 2: 6–50% солидного компонента
3. Степень 3: более 50% солидного компонента

Опухоли 1-й и 2-й степени считаются низкозлокачественными с хорошим прогнозом, тогда как опухоли 3-й степени имеют промежуточный или плохой исход. Наихудший прогноз — при карциносаркомах, затем следуют светлоклеточные и серозные карциномы.

Молекулярная классификация и тестирование

Проект «Атлас раковых геномов» (TCGA) революционизировал понимание биологии рака эндометрия, выявив четыре молекулярные подгруппы с разным клиническим поведением и ответом на лечение:

1. Гипермутированная группа: Мутации POLE, наибольшее число мутаций, значительно лучшая выживаемость
2. Гипермутированная группа: В основном эндометриоидные карциномы с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI)
3. Группа с низким числом копий: Наибольшая категория, в основном микросателлитно-стабильные эндометриоидные карциномы
4. Группа с высоким числом копий: Мутации TP53, низкий уровень мутаций, частые изменения числа копий (в основном серозные карциномы)

Эта классификация опровергает прежнее представление, что у всех молодых женщин с ожирением гормонально-зависимое заболевание с хорошим прогнозом. У некоторых пациенток эндометриоидные раки обусловлены активацией пути WNT-β-катенина, а не гормонами.

Конкретные генетические изменения имеют прогностическое значение:

• Мутации TP53: ассоциированы с худшей выживаемостью, особенно при опухолях 3-й степени
• Мутации CTNNB1: ассоциированы с худшими исходами при эндометриоидных опухолях
• Мутации POLE: ассоциированы с лучшей выживаемостью
• Дефицит репарации неспаренных оснований: влияет на прогноз и варианты лечения

Молекулярное тестирование важно для выявления синдрома Линча, при котором повышен риск рака толстой кишки, и для идентификации членов семей, которым может быть полезна генетическая консультация и усиленный скрининг.

Хирургическое лечение и стадирование

Хирургия остаётся основным методом лечения рака эндометрия. Современные подходы включают лапароскопическое или роботизированное удаление матки, шейки матки, маточных труб и яичников в сочетании с биопсией сторожевых лимфоузлов. Это значительный прогресс по сравнению с прежними практиками.

Два рандомизированных исследования показали, что малоинвазивная хирургия имеет преимущества перед открытой:

• Значительно меньше послеоперационных осложнений
• Лучшее краткосрочное качество жизни
• Сопоставимая долгосрочная выживаемость

Эволюция в оценке лимфоузлов — ещё одно важное достижение. Ранее стандартная лимфаденэктомия вызывала лимфедему у более чем 30% пациенток, увеличивала время операции и кровопотерю. Современный подход к сторожевому узлу включает:

1. Введение зелёного индоцианинового красителя в шейку матки
2. Идентификацию и удаление билатеральных сторожевых узлов
3. Лимфаденэктомию на стороне, если сторожевой узел не найден
4. Патологическое ультрастадирование сторожевых узлов

Этот подход доказал высокую точность. Многоцентровое исследование показало успешное картирование хотя бы одного сторожевого узла в 86% случаев с частотой ложноотрицательных результатов всего 2,8%. Даже у пациенток высокого риска (опухоли 3-й степени или серозная гистология) показатели успеха достигли 89% с частотой ложноотрицательных результатов 4,3%.

После операции рак стадируют по системе FIGO на основе патологической оценки, что определяет дальнейшую тактику лечения.

Что это означает для пациентов

Исследования имеют важное значение для профилактики, выявления и лечения рака эндометрия. Тесная связь с ожирением (57% случаев) подчёркивает важность контроля веса. Женщинам следует знать, что каждое увеличение ИМТ на 5 единиц повышает риск более чем на 50%.

Для молодых женщин с ранней стадией заболевания, желающих сохранить фертильность, терапия прогестинами — альтернатива немедленной гистерэктомии. Эффективность 54–91% в зависимости от метода и диагноза (САГ или рак) даёт реалистичные ожидания.

Молекулярная классификация позволяет применять персонализированные подходы, особенно при рецидивах. Пациентки с дефицитом репарации неспаренных оснований могут быть кандидатами на иммунотерапию, а с определёнными мутациями — на таргетную терапию.

Чернокожим женщинам и их врачам следует быть особенно внимательными к симптомам, учитывая непропорциональный рост заболеваемости и смертности. Раннее выявление и своевременное лечение crucial для устранения диспропорций.

Ограничения современных знаний

Несмотря на прогресс, остаются важные пробелы. Причины роста расовых диспропорций, в частности почему у чернокожих женщин чаще развиваются агрессивные опухоли, до конца не ясны. Нужны более масштабные исследования биологических и социально-экономических факторов.

Внедрение молекулярной классификации в рутинную практику отстаёт от исследований. Хотя TCGA выявил четыре подгруппы, комплексный геномный анализ пока сложен из-за стоимости и технологических ограничений.

Упрощённые подходы к тестированию биомаркеров изучаются в trials like PORTEC-4a, но они ещё не стали стандартом в большинстве клиник.

Нужны дополнительные исследования молекулярных изменений при светлоклеточной карциноме, которая геномно гетерогенна и имеет черты как эндометриоидного, так и серозного рака.

Рекомендации для пациентов

На основании исследований пациентам следует:

1. Контролировать вес: Поддерживайте здоровый ИМТ — это ключевой модифицируемый фактор риска.
2. Регулярно обследоваться: Следите за симптомами, такими как аномальные кровотечения, и сразу обращайтесь к врачу.
3. Пройти генетическое консультирование: Если у вас или родственников был рак эндометрия или толстой кишки, особенно до 50 лет.
4. Обсудить лечение: Молодым женщинам, желающим сохранить фертильность, стоит обсудить консервативные options с онкогинекологом.
5. Получить второе мнение: Обращайтесь к специалистам с опытом в биопсии сторожевых узлов и малоинвазивной хирургии.
6. Быть активными: Если вы принадлежите к minority, обсудите с врачом расовые диспропорции в лечении.
7. Узнать о молекулярном тестировании: При рецидивах или распространённом disease оно может определить options таргетной терапии.

Пациенткам также следует знать, что приём оральных контрацептивов снижает риск на 30–40%, причём защита усиливается при длительном use и сохраняется годами после отмены.

Информация об источнике

Оригинальное название статьи: Рак эндометрия
Авторы: Karen H. Lu, M.D., и Russell R. Broaddus, M.D., Ph.D.
Публикация: The New England Journal of Medicine
Дата: 19 ноября 2020 г.
Том и номер: 383;21
Страницы: 2053-2064
DOI: 10.1056/NEJMra1514010

Эта адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемом исследовании, опубликованном в The New England Journal of Medicine. Она сохраняет все ключевые выводы, статистику и клиническую информацию из оригинального обзора, делая её доступной для образованных пациентов.