Волосатоклеточный лейкоз: подробное руководство для пациентов

Содержание

• Введение: что такое волосатоклеточный лейкоз?
• Эпидемиология и клинические особенности
• Симптомы и клиническая картина
• Патоморфологические особенности и диагностика
• Генетическая основа: мутация BRAF V600E
• Подходы к лечению
• Варианты терапии первой линии
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения и важные аспекты
• Рекомендации для пациентов
• Источники информации

Введение: что такое волосатоклеточный лейкоз?

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — редкий вид рака крови, впервые описанный как самостоятельное заболевание в 1958 году. Своё название он получил из-за характерного «волосатого» вида опухолевых клеток под микроскопом, который создают тонкие выросты на их поверхности. Долгое время происхождение этих клеток оставалось предметом дискуссий, но сегодня известно, что они развиваются из зрелых B-лимфоцитов — белых кровяных клеток, отвечающих в норме за борьбу с инфекциями.

Лечение ВКЛ значительно продвинулось за последние десятилетия. В 1980-х годах первой эффективной терапией стал интерферон альфа. В конце 1980-х появились аналоги пуринов, которые до сих пор остаются стандартом лечения. Важнейший прорыв произошёл в 2011 году, когда исследователи обнаружили, что примерно 95% случаев ВКЛ вызваны специфической мутацией BRAF V600E. Это открытие привело к разработке новых диагностических тестов и таргетных препаратов, нацеленных на данную генетическую аномалию.

Эпидемиология и клинические особенности

ВКЛ относится к редким онкологическим заболеваниям и составляет около 1,4% всех лимфом. Заболеваемость в Европе и США оценивается в 0,28–0,30 случая на 100 000 человек в год. Интересно, что в странах Азии, Африки и арабского региона эта болезнь встречается реже. Поскольку лечение не приводит к полному излечению и часто возникают рецидивы, фактическая распространённость (общее число живущих с ВКЛ) превышает показатель заболеваемости — около 3,12 на 100 000 человек в Европе, что соответствует примерно 15 000 случаев в 2008 году.

Заболевание имеет чёткие демографические особенности:

• Средний возраст на момент диагноза: 55–60 лет
• Соотношение по полу: выраженное преобладание мужчин (4:1)
• Возрастные ограничения: не встречается у детей
• Ответ на лечение: у женщин моложе 60 лет после терапии аналогами пуринов может наблюдаться более длительная ремиссия по сравнению с мужчинами того же возраста

Благодаря современным методам лечения ожидаемая продолжительность жизни пациентов с ВКЛ практически не отличается от таковой в общей популяции.

Симптомы и клиническая картина

Пациенты с ВКЛ обычно обращаются с различными цитопениями (снижением числа клеток крови) и, как правило, имеют низкий процент лейкозных клеток в крови. Однако около 10–15% пациентов имеют повышенное количество лейкоцитов и больше циркулирующих клеток ВКЛ. Почти во всех случаях наблюдается моноцитопения (снижение числа моноцитов).

Самый частый физикальный признак — спленомегалия (увеличение селезёнки), которая встречается у 80–85% пациентов. Селезёнка может значительно увеличиваться, вызывая дискомфорт в левом верхнем квадранте живота, а иногда даже инфаркт селезёнки (гибель ткани из-за нарушения кровоснабжения). Конституциональные симптомы, такие как ночная потливость и потеря веса, встречаются редко.

Симптомы обычно связаны с цитопениями:

• Усталость (вследствие анемии)
• Кровотечения или синяки (из-за низкого числа тромбоцитов)
• Инфекции (из-за низкого числа нейтрофилов и моноцитов)

Примерно 20–30% пациентов могут столкнуться с оппортунистическими инфекциями в течение болезни из-за связанной с заболеванием нейтропении и моноцитопении в сочетании с истощением T-клеток, вызванным лечением аналогами пуринов. Около 20% случаев обнаруживаются случайно при обследовании по поводу цитопений или спленомегалии, выявленных при рутинном осмотре.

Патоморфологические особенности и диагностика

При ВКЛ преимущественно поражаются костный мозг, селезёнка и периферическая кровь. Опухолевые клетки представляют собой зрелые B-лимфоциты малого и среднего размера с обильной цитоплазмой и овальными или расщеплёнными ядрами. Их наиболее отличительная черта — тонкие циркулярные выросты на поверхности, которые придают им «волосатый» вид под микроскопом.

При биопсии костного мозга обычно наблюдается картина «яичницы-глазуньи» из-за большого количества цитоплазмы между ядрами клеток. В костном мозге часто отмечается увеличение количества ретикулиновых волокон, что нередко приводит к «сухому пунктату» — затруднениям при получении костного мозга при аспирации. Пролиферативная активность этих клеток очень низкая.

Клетки ВКЛ экспрессируют все нормальные B-клеточные маркеры (CD19, CD20, CD22, PAX5, CD79a), но также демонстрируют аномальный иммунофенотипический профиль с позитивностью по:

• CD103
• CD11c
• CD25
• CD123
• DBA44
• FMC7
• CD200
• T-bet

Два наиболее чувствительных и специфичных маркера для ВКЛ — это аннексин A1 и мутантный белок BRAF V600E, оба выявляются с помощью специального окрашивания образцов костного мозга. Тестирование на эти маркеры крайне важно, поскольку помогает отличить истинный ВКЛ от схожих заболеваний, требующих иных подходов к лечению.

Генетическая основа: мутация BRAF V600E

Прорывным открытием в исследованиях ВКЛ стало установление того, что не менее 95% случаев обусловлены мутацией BRAF V600E. Эта генетическая мутация стабильна во времени и сохраняется даже при рецидиве заболевания спустя десятилетия после первоначальной диагностики.

Ген BRAF в норме производит белок, который помогает регулировать рост и выживаемость клеток. Мутация V600E изменяет один аминокислотный остаток в этом белке, заставляя его постоянно находиться в активном состоянии. Это приводит к непрерывной передаче сигналов по пути RAF-MEK-ERK, что способствует выживанию раковых клеток и создаёт характерные черты клеток ВКЛ, включая их волосатый вид.

В большинстве случаев клетки ВКЛ имеют один нормальный ген BRAF и один мутантный. Однако примерно в 20% случаев нормальный ген утрачивается вследствие делеции на хромосоме 7. Редкие случаи без мутации BRAF V600E могут иметь другие мутации BRAF или специфические хромосомные транслокации.

Хотя BRAF V600E является основным драйвером, иногда возникают дополнительные генетические изменения в:

• Транскрипционном факторе KLF2
• Ингибиторе клеточного цикла CDKN1B/p27
• Гистонметилтрансферазе KMT2C/MLL3

Эти дополнительные изменения могут действовать совместно с мутацией BRAF, способствуя развитию рака, но воздействие только на мутацию BRAF может обратить многие характерные особенности клеток ВКЛ.

Подходы к лечению

Решения о лечении ВКЛ зависят от нескольких факторов, включая тяжесть симптомов и показатели клеток крови. Для 10–20% пациентов, у которых нет клинически значимых цитопений (гемоглобин ≥10 г/дл, нейтрофилы ≥1000/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл), а также симптомного увеличения органов или рецидивирующих инфекций, часто рекомендуется тактика «наблюдай и жди».

Для пациентов, нуждающихся в лечении, высокоэффективной стандартной терапией являются аналоги пуринов (кладрибин или пентстатин). Эти препараты позволяют достичь полной ремиссии примерно у 80–90% пациентов. Полная ремиссия определяется как:

• Почти нормальные показатели крови (гемоглобин ≥11 г/дл, нейтрофилы ≥1500/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл)
• Отсутствие пальпируемой спленомегалии
• Отсутствие видимых волосатых клеток в костном мозге или мазках крови

Даже при полной ремиссии минимальная остаточная болезнь (МОБ) может всё ещё обнаруживаться с помощью специальных тестов. Длительность ответа обычно больше после полной ремиссии (медиана выживаемости без рецидива >10 лет) по сравнению с частичной ремиссией.

Варианты терапии первой линии

Моноклональное антитело ритуксимаб, направленное против CD20, также активно в отношении ВКЛ, часто вызывая ответы, хотя в основном частичные ремиссии. Исследования комбинации ритуксимаба с аналогами пуринов в качестве терапии первой линии показали обнадёживающие результаты:

При использовании в комбинированных подходах:

• Полная ремиссия наступает практически у всех пациентов
• Доля пациентов без определяемой минимальной остаточной болезни значительно выше
• Ожидается, что это приведёт к более длительным ответам

Однако в одном исследовании кладрибина с последовательным применением ритуксимаба показано, что при медиане наблюдения 16 лет общая выживаемость была отличной независимо от того, достигли ли пациенты статуса МОБ-негативности. Это предполагает, что хотя элиминация определяемой болезни полезна, пациенты могут хорошо чувствовать себя в долгосрочной перспективе даже при наличии некоторой остаточной болезни.

Новые стратегии без химиотерапии с использованием ингибиторов BRAF (вемурафениб или дабрафениб) всё чаще применяются у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ВКЛ, а также у пациентов с активными инфекциями. Эти таргетные терапии также исследуются в качестве альтернатив химиотерапии первой линии.

Клинические последствия для пациентов

Открытие мутации BRAF V600E коренным образом изменило подход к лечению ВКЛ. Для пациентов это означает:

1. Более точная диагностика: Тестирование на BRAF V600E или аннексин A1 помогает отличить истинный ВКЛ от схожих заболеваний, требующих иных подходов к лечению

2. Варианты таргетной терапии: Ингибиторы BRAF предоставляют альтернативу без химиотерапии для соответствующих пациентов

3. Мониторинг: Мутацию можно отслеживать в образцах крови, что позволяет проводить менее инвазивное наблюдение

4. Улучшенные исходы: При современных методах лечения ожидаемая продолжительность жизни пациентов с ВКЛ почти не отличается от таковой в общей популяции

Стабильность мутации BRAF V600E во времени означает, что таргетные терапии остаются эффективными даже при рецидиве заболевания спустя много лет.

Ограничения и важные аспекты

Хотя достижения в лечении впечатляют, сохраняется несколько важных ограничений:

1. Отсутствие излечения: Современные методы лечения не позволяют полностью искоренить заболевание, и рецидивы часты

2. Побочные эффекты лечения: Аналоги пуринов могут вызывать значительные побочные эффекты, включая:

• Сыпь
• Нейтропению (низкое количество нейтрофилов)
• Лихорадку
• Инфекции
• Длительную T-клеточную лимфопению (особенно CD4+ T-клеток)

3. Риск инфекций: Примерно 20–30% пациентов могут столкнуться с оппортунистическими инфекциями в течение болезни вследствие как самого заболевания, так и эффектов лечения

4. Диагностические сложности: Небольшое число случаев с очень низкой клеточностью костного мозга может быть ошибочно диагностировано как апластическая анемия, если не проводится соответствующее иммуногистохимическое окрашивание

5. Редкие варианты: 5% случаев без мутации BRAF V600E могут иметь различное клиническое течение и ответ на лечение

Рекомендации для пациентов

Если вам или вашему близкому поставили диагноз волосатоклеточный лейкоз, вот важные рекомендации:

1. Обратитесь к специалистам: Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — редкое заболевание, поэтому важно проходить лечение в центре, имеющем опыт ведения данной конкретной патологии.
2. Проведите необходимые исследования: Уточните у вашего врача возможность проведения тестирования на мутацию BRAF V600E и аннексин А1 для подтверждения диагноза.
3. Обсудите все варианты: Выбор тактики лечения должен быть индивидуальным, с учётом вашей конкретной ситуации, включая:
   • Показатели анализа крови и симптомы
   • Возраст и общее состояние здоровья
   • Возможные побочные эффекты терапии
   • Ваши предпочтения и соображения качества жизни
4. Следите за признаками инфекций: Будьте внимательны к симптомам инфекции и немедленно обращайтесь за медицинской помощью при их появлении.
5. Рассмотрите клинические исследования: Изучаются новые таргетные препараты и комбинированные схемы лечения, которые могут предоставить дополнительные возможности.
6. Соблюдайте регулярное наблюдение: Даже после успешного лечения необходимо постоянное наблюдение, поскольку рецидивы могут возникать спустя годы.

Помните, что при современных методах лечения большинство пациентов с ВКЛ могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни и её хорошее качество.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Волосатоклеточный лейкоз
Авторы: Брунанжело Фалини, доктор медицины, и Энрико Тиаччи, доктор медицины
Публикация: The New England Journal of Medicine, 10 октября 2024 г.
DOI: 10.1056/NEJMra2406376

Эта адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемом исследовании из The New England Journal of Medicine. Она предоставляет подробную информацию о волосатоклеточном лейкозе, но не заменяет персональные рекомендации вашей медицинской команды.