Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ): угрожающее жизни воспалительное заболевание

Содержание

• Что такое ГЛГ и почему это важно
• Типы ГЛГ: наследственные и приобретённые формы
• Распространённость ГЛГ
• Симптомы и клинические проявления
• Причины и механизмы развития
• Диагностика ГЛГ
• Подходы к лечению
• Ключевые моменты для пациентов
• Источники информации

Что такое ГЛГ и почему это важно

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — это тяжёлый, угрожающий жизни синдром, характеризующийся чрезмерным воспалением, которое часто приводит к полиорганной недостаточности и смерти при отсутствии своевременного и адекватного лечения. Это состояние представляет собой грубое нарушение регуляторных механизмов иммунной системы, при котором воспаление продолжается бесконтрольно без нормальных процессов прекращения.

С биологической точки зрения, изучение ГЛГ позволило исследователям лучше понять работу иммунной системы и опасные последствия её недостаточной регуляции. С клинической точки зрения, хотя ГЛГ часто поддаётся лечению, во всём мире он остаётся значительно недиагностированным, что приводит ко многим предотвратимым смертям, которых можно было бы избежать при более раннем распознавании и вмешательстве.

Заболевание затрагивает пациентов в различных медицинских специальностях, включая гематологию, онкологию, инфекционные болезни, педиатрию, ревматологию, интенсивную терапию, неврологию, гастроэнтерологию, генетику и иммунологию. Такое широкое влияние означает, что осведомлённость медицинских работников в этих областях крайне важна для своевременной диагностики и лечения.

Типы ГЛГ: наследственные и приобретённые формы

ГЛГ классифицируется на две основные категории с различными характеристиками и типичными группами пациентов:

• Первичный ГЛГ (наследственная/менделевская форма): Эта наследуемая форма обычно поражает детей, в основном младенцев, и вызвана специфическими генетическими дефектами, нарушающими иммунную регуляцию. Наиболее распространённой формой является семейный ГЛГ, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
• Вторичный ГЛГ (приобретённая/неменделевская форма): Эта приобретённая форма значительно чаще встречается у взрослых и возникает без наследуемых генетических дефектов. Наиболее частыми триггерами являются инфекции (52% случаев), злокачественные новообразования (28%) и аутоиммунные заболевания (12%). При ассоциации с аутоиммунными триггерами это состояние также называют синдромом активации макрофагов (САМ-ГЛГ).

Система классификации ГЛГ включает множество специфических состояний и триггеров, подробно описанных в медицинской литературе. Первичный ГЛГ может иметь инфекционный триггер, тогда как вторичный ГЛГ почти всегда ассоциирован с триггером, чаще всего инфекциями, злокачественными новообразованиями или аутоиммунными заболеваниями.

Распространённость ГЛГ

Распространённость ГЛГ значительно варьирует в разных странах и популяциях. Заболеваемость первичным ГЛГ среди детей в Швеции оценивается приблизительно в 1 случай на 50 000 живорождений. Для сравнения, заболеваемость тяжёлым комбинированным иммунодефицитом составляет 1 случай на 38 500 живорождений, что делает эти два заболевания одними из наиболее распространённых наследуемых, быстро летальных иммунодефицитов у человека.

Семейный ГЛГ встречается наиболее часто в регионах, где распространено кровное родство (браки между кровными родственниками). Медиана возраста начала заболевания при генетических формах обычно составляет от 3 до 6 месяцев, что объясняет, почему это состояние преимущественно поражает младенцев и детей младшего возраста.

Распространённость вторичного ГЛГ менее изучена. Общая заболеваемость всеми формами ГЛГ в Англии в 2018 году оценивалась в 4,2 случая на 1 миллион населения. Годовая заболеваемость ГЛГ, ассоциированным со злокачественными новообразованиями, в Швеции с 2012 по 2018 год составляла не менее 6,2 случаев на 1 миллион взрослых, с региональными вариациями, вероятно обусловленными различиями в осведомлённости о заболевании.

Несмотря на эти статистические данные, вторичный ГЛГ во всём мире остаётся в значительной степени недиагностированным, что означает, что реальные цифры, вероятно, выше зарегистрированных данных.

Симптомы и клинические проявления

Клиническая картина ГЛГ может варьировать, но часто включает характерный набор симптомов и лабораторных показателей, которые клиницисты используют для диагностики.

Клиническая картина семейного ГЛГ

Типичная картина семейного ГЛГ напоминает сепсисоподобное состояние, ассоциированное с дефицитом клеток крови (цитопениями) и увеличением печени и селезёнки (гепатоспленомегалией) у ребёнка, часто младенца, с лихорадочным заболеванием. Специфические находки включают:

• Тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов), анемия (низкий уровень эритроцитов) и в меньшей степени нейтропения (низкий уровень нейтрофилов)
• Гепатоспленомегалия и повышение уровня печёночных ферментов (аминотрансфераз) присутствуют почти всегда
• Крайне высокий уровень ферритина (белка, запасающего железо)
• Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина), преимущественно конъюгированного, и повышение уровня γ-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы
• Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, тяжёлые острые кровотечения и низкий уровень фибриногена

Примерно у одной трети пациентов при постановке диагноза наблюдаются неврологические нарушения, которые могут быть тяжёлыми, включая судороги, снижение сознания и признаки менингизма. Могут развиваться атаксия и психомоторная задержка. Неврологические симптомы могут быть первым проявлением семейного ГЛГ, особенно у детей старшего возраста и подростков.

Примерно у половины поражённых детей наблюдается умеренное повышение количества лимфоцитов или содержания белка в спинномозговой жидкости. МРТ обычно показывает диффузные, мультифокальные поражения белого вещества и вовлечение мозжечка.

Клиническая картина вторичного ГЛГ

Признаки и симптомы всех форм ГЛГ в целом довольно схожи, что затрудняет дифференциацию между первичной и вторичной формами только на основе клинической картины. Вторичный ГЛГ часто проявляется как критическое состояние с сепсисоподобными проявлениями, не отвечающими на стандартную терапию сепсиса.

В обзоре 661 критически больного взрослого с ГЛГ наиболее частыми триггерами были инфекции (50% пациентов), злокачественные новообразования (28%) и аутоиммунные заболевания (12%). Наиболее частыми инфекционными триггерами были вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) (25% пациентов), бактерии (20%) и цитомегаловирус (7%).

Среди триггеров, связанных со злокачественными новообразованиями, лимфомы составляли 76% злокачественных триггеров, за ними следовали лейкозы (8%). Среди аутоиммунных триггеров наиболее распространёнными были системная красная волчанка и болезнь Стилла взрослых (39% и 21% случаев соответственно).

Неврологические симптомы реже встречаются у пациентов с вторичным ГЛГ по сравнению с семейным ГЛГ, затрагивая 10-25% пациентов с вторичным ГЛГ в крупных исследованиях. У половины этих пациентов выявляются патологические изменения на МРТ.

Причины и механизмы развития

Основная проблема при ГЛГ заключается в неспособности иммунной системы должным образом регулировать и прекращать воспалительные реакции, что приводит к опасному каскаду гиперинфляции.

Генетические дефекты при первичном ГЛГ

Семейный ГЛГ вызывается биаллельными вариантами (мутациями в обеих копиях) четырёх специфических генов: PRF1, UNC13D, STX11 и STXBP2. Они кодируют белки перфорин, Munc13-4, синтаксин-11 и синтаксин-связывающий белок 2 (Munc18-2) соответственно, вызывая семейный ГЛГ типов 2–5.

Тесно связанный синдром Гризелли тип 2 (СГ2) вызывается вариантами в RAB27A, кодирующем малую GTPазу Rab27a. Все эти белки необходимы для нормального функционирования натуральных киллеров (NK-клеток) и цитотоксических T-клеток, подтверждая, что основной причиной семейного ГЛГ является дефектная цитотоксичность лимфоцитов.

Частота генетических вариантов, вызывающих первичный ГЛГ, варьирует среди этнических групп, но варианты в PRF1, UNC13D и STXBP2 являются наиболее распространёнными. Хотя большинство вариантов ассоциированы с тяжёлым заболеванием и ранним началом, некоторые могут вызывать более мягкий фенотип с поздним началом.

Как иммунная система нарушается при ГЛГ

При нормальном иммунном ответе цитотоксические клетки (NK-клетки и цитотоксические T-клетки) убивают клетки-мишени, такие как инфицированные вирусом и трансформированные раком клетки, путём индукции запрограммированной клеточной смерти через перфорин-гранзимный путь. При ГЛГ этот процесс нарушен из-за либо недостаточной продукции перфорина, либо сниженной секреции содержащих перфорин гранул из цитотоксических клеток.

Эта дефектная цитотоксичность лимфоцитов приводит к неконтролируемой экспансии антиген-специфических эффекторных T-клеток, поддерживаемой неспособностью CD8+ T-клеток элиминировать антиген-презентирующие клетки и нарушенной регуляцией иммунного ответа. Активированные лимфоциты секретируют высокие уровни интерферона-γ, дополнительно активируя макрофаги, которые в свою очередь активируют больше T-клеток.

Это создаёт порочный круг иммунной активации, который может развиваться даже без явных инфекционных стимулов. Возникающий избыточный иммунный ответ приводит к провоспалительной гибели клеток, опосредующей высвобождение цитокинов, вызывая нарастающее разрушение тканей в нескольких органах с высоким риском полиорганной недостаточности и смерти.

Механизмы при вторичном ГЛГ

Причина вторичного ГЛГ является мультифакториальной, с различными факторами (генетические дефекты, фоновое воспаление, основная иммуносупрессия и инфекционные триггеры), сочетающимися для достижения порога, при котором воспаление становится неконтролируемым и развивается фульминантный ГЛГ.

Люди с вторичным ГЛГ могут нести генетические варианты, которые ослабляют, но не полностью устраняют способность прекращать иммунный ответ. Тяжёлый ГЛГ у взрослых может коррелировать с вариантами генов, связанных с ГЛГ. При вторичном ГЛГ количество циркулирующих NK-клеток и цитотоксических T-клеток часто снижено, а также сообщалось о качественных дефектах цитотоксичности лимфоцитов.

Диагностика ГЛГ

Диагностика ГЛГ основывается на специфических клинических и лабораторных критериях, которые помогают идентифицировать это состояние среди других воспалительных заболеваний.

Диагностические критерии ГЛГ-2004 были пересмотрены в 2024 году Histiocyte Society. Согласно оригинальным критериям ГЛГ-2004, для диагностики должно выполняться не менее пяти из восьми критериев. Пересмотренные критерии исключают активность натуральных киллеров как критерий, требуя выполнения пяти из оставшихся семи критериев.

Ключевые диагностические признаки включают:

• Лихорадка ≥38,5°C: Вызвана повышенным уровнем пирогенов
• Спленомегалия ≥2 см ниже рёберной дуги: Обусловлена инфильтрацией лимфоцитами и гистиоцитами
• Цитопения, затрагивающая ≥2 ростка кроветворения: Вызвана множественными факторами, включая цитокиновую супрессию, эффекты ферритина и гемофагоцитоз
  • Гемоглобин <90 г/литр (у новорождённых <100 г/литр)
  • Тромбоциты <100 × 10⁹/литр
  • Нейтрофилы <10⁹/литр
• Гипофибриногенемия или гипертриглицеридемия: Фибриноген ≤1,5 г/литр или триглицериды ≥3,0 ммоль/литр
• Гиперферритинемия ≥500 мкг/литр: Результат активации макрофагов
• Гемофагоцитоз: Наблюдается в костном мозге или других тканях
• Повышенный растворимый CD25 ≥2400 Ед/мл: Указывает на активацию T-клеток

Дополнительные признаки, поддерживающие диагноз, включают сниженную или отсутствующую активность натуральных киллеров, гепатомегалию, повышенные печёночные ферменты, повышенный билирубин, повышенную лактатдегидрогеназу (указывающую на гибель клеток), повышенные d-димеры (указывающие на гиперфибринолиз), повышенное количество клеток или белка в спинномозговой жидкости и известную основную иммуносупрессию.

Подходы к лечению

Лечение ГЛГ требует воздействия как на чрезмерное воспаление, так и на выявленный провоцирующий фактор. Подход различается при первичных и вторичных формах.

Для всех пациентов с синдромом гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ) критически важны поиск и лечение провоцирующего фактора. Если у взрослого пациента триггер сложно выявить, им часто оказывается онкологическое заболевание, требующее специфического противоопухолевого лечения.

Семейная форма ГЛГ стала успешной историей современной медицины. Первоначально почти неизвестное и смертельное заболевание, сейчас оно изучено на молекулярном уровне и излечимо с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которая заменяет дефектную иммунную систему на здоровую.

Протоколы лечения обычно включают иммуносупрессивную терапию для контроля опасного воспаления с последующим радикальным лечением основной причины. Для наследственных форм это означает трансплантацию стволовых клеток, тогда как для вторичных форм лечение сосредоточено на устранении триггера (инфекций, лечении онкологических или терапии аутоиммунных заболеваний).

Несмотря на угрожающий жизни характер, ГЛГ излечим при раннем распознавании. Однако заболевание остается недостаточно диагностируемым, и множество жизней можно было бы спасти за счет повышения осведомленности о данном расстройстве как среди медицинских работников, так и среди пациентов.

Ключевые моменты для пациентов

Для пациентов и семей, столкнувшихся с ГЛГ или обеспокоенных им, следует подчеркнуть несколько критически важных аспектов:

1. ГЛГ представляет собой неотложное состояние, требующее немедленного распознавания и лечения для предотвращения органной недостаточности и летального исхода
2. Заболевание существует как в наследственных формах (преимущественно у младенцев), так и в приобретенных (более распространены у взрослых, спровоцированы инфекциями, онкологическими или аутоиммунными заболеваниями)
3. Диагностика требует определенных критериев, включающих стойкую лихорадку, увеличение селезенки, дефицит клеток крови и характерные отклонения в анализах крови
4. Генетическое тестирование важно для детей с ГЛГ для выявления наследственных форм, которые могут потребовать трансплантации стволовых клеток
5. У взрослых с ГЛГ необходимо выявлять и лечить провоцирующий фактор (особенно скрытые онкологические заболевания)
6. Семейная форма ГЛГ, ранее считавшаяся смертельной, теперь излечима благодаря достижениям медицины и трансплантации стволовых клеток
7. Необходимо повышение осведомленности среди медицинских работников и населения для сокращения задержек в диагностике и предотвращения предотвратимых смертей

Пациенты с критическим состоянием, напоминающим сепсис, которое не отвечает на адекватную эмпирическую терапию, должны быть обследованы на ГЛГ, включая проверку уровня ферритина, который при этом состоянии обычно крайне повышен.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Авторы: Ян-Ингер Хентер, доктор медицины, доктор философии (Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.)
Публикация: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
Институциональная принадлежность: Каролинский институт, Стокгольм, Швеция (Karolinska Institute, Stockholm, Sweden)

Эта адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемых исследованиях и направлена на то, чтобы сделать сложную медицинскую информацию доступной, сохраняя при этом все основные факты, данные и выводы из оригинальной научной публикации.