Мантийноклеточная лимфома — редкий, но агрессивный тип неходжкинской лимфомы, поражающий преимущественно пожилых мужчин и составляющий 5–7% всех случаев лимфом. Несмотря на исторически неблагоприятный прогноз, современные методы лечения, включая таргетную терапию и трансплантацию стволовых клеток, значительно повысили выживаемость. В данном обзоре подробно рассматриваются характеристики заболевания, методы диагностики, прогностические факторы и актуальные подходы к лечению, которые важно учитывать пациентам при постановке этого диагноза.
Мантийноклеточная лимфома: подробное руководство для пациентов
Содержание
- Введение в мантийноклеточную лимфому
- Эпидемиология мантийноклеточной лимфомы
- Диагностика мантийноклеточной лимфомы
- Генетические и молекулярные особенности
- Симптомы и клиническая картина
- Стадирование и прогностические системы
- Подходы к лечению
- Новые варианты терапии
- Ограничения современных знаний
- Рекомендации для пациентов
- Источники информации
Введение в мантийноклеточную лимфому
Мантийноклеточная лимфома имеет интересную историю, которая помогает понять, почему её диагностика и лечение могут быть сложными. Много лет патологи распознавали эту лимфому из малых лимфоцитов, но затруднялись с её точной классификацией. Заболевание получало разные названия — промежуточная лимфоцитарная лимфома, центроцитарная лимфома, лимфома мантийной зоны — пока в 1991 году исследователи не остановились на современном термине «мантийноклеточная лимфома».
Уникальность этой лимфомы — в её характерном генетическом профиле и паттерне экспрессии белков. Почти во всех случаях присутствует специфическая хромосомная аномалия t(11;14), вызывающая сверхэкспрессию циклина D1 — белка, стимулирующего деление клеток. Опухолевые клетки также обычно экспрессируют маркеры CD5, CD20 и Bcl-2, но не CD10 и Bcl-6.
Первоначальные результаты лечения были неудовлетворительными: пациенты, получавшие стандартные схемы химиотерапии, такие как CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизон) или CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), демонстрировали медиану выживаемости всего около 3 лет. Длительная выживаемость без признаков болезни была редкой. К счастью, появление таргетных терапий, таких как ритуксимаб, и специализированных схем лечения значительно улучшило результаты для пациентов.
Эпидемиология мантийноклеточной лимфомы
Мантийноклеточная лимфома составляет около 5–7% всех случаев лимфом в Северной Америке и Европе — примерно столько же, сколько некожные периферические T-клеточные лимфомы. Заболевание демонстрирует выраженную демографическую закономерность, которую важно понимать пациентам.
Средний возраст на момент диагноза — 60–70 лет, что схоже с возрастом пациентов с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой. Однако мантийноклеточная лимфома заметно чаще встречается у мужчин: примерно 70% всех случаев. Это означает, что мужчины имеют более чем вдвое больший риск развития этого типа лимфомы по сравнению с женщинами.
В отличие от некоторых других лимфом, чётких факторов риска развития мантийноклеточной лимфомы выявлено мало. Факторы, способствующие другим типам лимфом — семейный анамнез, иммуносупрессия, другие иммунные нарушения, химические воздействия, профессиональные вредности и инфекционные агенты — не имеют убедительной связи с развитием мантийноклеточной лимфомы. Возможным исключением является семейный анамнез, который может незначительно повышать риск, но даже эта связь окончательно не установлена.
Диагностика мантийноклеточной лимфомы
Диагностика мантийноклеточной лимфомы требует экспертной оценки гематопатологов — врачей, специализирующихся на заболеваниях крови. Когда эти специалисты используют микроскопическое исследование и иммунофенотипирование (тестирование на специфические белковые маркеры), они достигают 87% воспроизводимости диагноза — то есть разные эксперты соглашаются с диагнозом в 87% случаев. Этот показатель такой же, как при диагностике диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, экстранодальной лимфомы маргинальной зоны и малой лимфоцитарной лимфомы.
Опухолевые клетки обычно представляют собой малые и средние лимфоциты со специфическими характеристиками:
- Скудная цитоплазма (материал вокруг ядра)
- Глыбчатый хроматин (ДНК-материал внутри ядра)
- Незаметные ядрышки (структуры внутри ядра)
- Выраженные ядерные щели (вдавления в ядре)
Патологи выделяют несколько паттернов роста и подтипов, влияющих на поведение заболевания:
Паттерны роста включают диффузный (сплошные пласты клеток), нодулярный (нечёткие узловые структуры), мантийной зоны (расширенные мантийные зоны вокруг доброкачественных герминативных центров) и in situ мантийноклеточную неоплазию (рассеянные типичные клетки в otherwise нормальных лимфоузлах).
Цитологические (по внешнему виду клеток) подтипы включают:
- Классическая мантийноклеточная лимфома (наиболее частая форма)
- Бластоидный подтип (крупные клетки с дисперсным хроматином и высокой митотической активностью)
- Плеоморфный подтип (клетки разного размера со множеством крупных форм)
Бластоидный и плеоморфный варианты обычно имеют более агрессивное течение и требуют более интенсивного лечения.
Генетические и молекулярные особенности
Злокачественные клетки при мантийноклеточной лимфоме чаще всего происходят из прегерминативных B-клеток с определёнными генетическими характеристиками. Эти клетки имеют клонально перестроенные гены иммуноглобулинов, которые в основном немутированы, хотя у части пациентов гены тяжёлых цепей мутированы, что предполагает постгерминативное происхождение.
Опухолевые клетки обычно экспрессируют поверхностные маркеры IgM, IgD и CD5 — характеристики, которые они разделяют с клетками хронического лимфоцитарного лейкоза. Обычно они не экспрессируют CD10, Bcl-6 и CD23. Почти во всех случаях наблюдается сверхэкспрессия трёх ключевых белков:
Циклин D1 — белок-регулятор клеточного цикла, который переводит клетки из фазы покоя в активное деление. SOX11 — фактор транскрипции, в норме не экспрессируемый в B-клетках, влияющий на гены выживания клеток. Bcl-2 — антиапоптотический белок, предотвращающий запрограммированную гибель клеток. Вместе эти изменения способствуют выживанию и proliferation клеток, хотя точный механизм трансформации до конца не изучен.
Доля опухолевых клеток, экспрессирующих Ki-67 (маркер активно делящихся клеток), варьирует среди пациентов и коррелирует с агрессивностью заболевания. Характерная транслокация t(11;14)(q13;q32) помещает ген циклина D1 под контроль постоянно активного гена тяжёлой цепи иммуноглобулина. Многочисленные другие генетические изменения встречаются с разной частотой, включая потери в генах, подавляющих proliferation (TP53, CDKN2A, ATM), и усиления в генах, способствующих proliferation (MYC, NOTCH).
В редких случаях (около 5%) циклин D1 не экспрессируется. Эти опухоли часто экспрессируют циклин D2, D3 или E из-за необычных хромосомных транслокаций. Они обычно всё же экспрессируют SOX11, и их течение, по-видимому, не отличается от циклин-D1-положительных опухолей.
Симптомы и клиническая картина
Большинство пациентов с мантийноклеточной лимфомой обращаются с распространённым, пальпируемым увеличением лимфоузлов, с системными симптомами или без них. Около 80% имеют заболевание III или IV стадии на момент диагностики, часто с вовлечением костного мозга. Только около 10% обращаются с локализованным нодальным или экстранодальным заболеванием.
Около 30% пациентов испытывают так называемые «B-симптомы» — лихорадку, проливные ночные поты или значительную потерю веса (более 10% массы тела за 6 месяцев). Больше пациентов сообщают об усталости, чем об этих специфических симптомах. К счастью, большинство пациентов сохраняют хорошую активность (ECOG score 0 или 1 по шкале 0–5, где более высокие числа указывают на большую инвалидизацию).
Другие частые находки при диагностике включают бульбарную лимфаденопатию (массы ≥10 см) примерно у 25% пациентов и повышенный уровень лактатдегидрогеназы менее чем у половины пациентов. Вовлечение центральной нервной системы редко при первичном обращении, но ассоциировано с очень короткой выживаемостью, когда происходит.
Мантийноклеточная лимфома имеет несколько характерных проявлений, о которых следует знать пациентам:
Некоторые пациенты обращаются с циркулирующими лимфомными клетками, которые можно спутать с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Врачи используют проточную цитометрию для различения этих состояний. Клетки мантийноклеточной лимфомы CD20-яркие, обычно CD23-отрицательные и CD200-отрицательные, в то время как клетки хронического лимфоцитарного лейкоза CD20-тусклые, CD23-положительные и CD200-положительные.
Другое необычное проявление — лимфоматозный полипоз желудочно-кишечного тракта. Полипы могут вовлекать любой отдел от желудка до толстой кишки, но чаще всего встречаются в дистальном отделе подвздошной кишки и ободочной кишке. Пациенты могут испытывать различные желудочно-кишечные симптомы, или полипы могут быть обнаружены случайно во время эндоскопии. Даже без видимых полипов мантийноклеточная лимфома часто вовлекает желудочно-кишечный тракт, и слепые биопсии иногда оказываются положительными.
У некоторых пациентов имеется необычно индолентная (медленнорастущая) форма, которая обычно проявляется спленомегалией (увеличением селезёнки), вовлечением костного мозга и циркулирующими лимфомными клетками без лимфаденопатии или системных симптомов. Эти «ненодальные» мантийноклеточные лимфомы редки, обычно имеют мутированные гены иммуноглобулинов, не экспрессируют SOX11 и часто не требуют немедленной терапии.
Стадирование и прогностические системы
Мантийноклеточная лимфома стадируется по классификации Ann Arbor или системе Lugano. При использовании ПЭТ-сканов не менее 80% пациентов имеют заболевание III или IV стадии на момент диагностики. Рутинные биопсии костного мозга и слепые биопсии желудочно-кишечного тракта могут увеличить долю пациентов, классифицируемых как стадия IV.
Несколько прогностических систем помогают предсказать исходы и направлять решения о лечении:
Международный прогностический индекс (МПИ, IPI) использует пять неблагоприятных факторов: возраст ≥60 лет, статус активности ECOG ≥2, ЛДГ выше нормы, экстранодальные очаги ≥2 и стадия Ann Arbor III или IV. Пациенты оцениваются по количеству имеющихся факторов (0–5).
Международный прогностический индекс для мантийноклеточной лимфомы (MIPI) и его упрощённая версия разработаны специально для этой лимфомы. Они используют формулу, включающую возраст, статус активности, уровень ЛДГ и количество лейкоцитов, для классификации прогноза как лучшего, промежуточного или худшего. Эти индексы иногда используются в решениях о лечении и стратификации клинических испытаний.
Другие маркеры указывают на заболевание очень высокого риска, включая бластоидный и плеоморфный варианты, индекс Ki-67 более 30%, и мутацию или делецию TP53. Все эти особенности ассоциированы с плохими результатами лечения и часто указывают на необходимость интенсивной терапии. Индекс Ki-67 был объединён с MIPI для создания биологического MIPI для более точного прогноза.
Новые методики, такие как количественное измерение циркулирующей опухолевой ДНК и мониторинг измеримой остаточной болезни после лечения, могут позволить лучше идентифицировать пациентов с особенно хорошим или плохим прогнозом.
Подходы к лечению
Не все пациенты с мантийноклеточной лимфомой требуют немедленного лечения. Подгруппа может безопасно наблюдаться изначально — подход «наблюдай и жди». Пациенты, которые обычно подходят для наблюдения, включают тех, кто обращается со спленомегалией, вовлечением костного мозга и циркулирующими лимфомными клетками без лимфаденопатии, а также тех, кто имеет нодальное проявление, но заболевание малого объёма и отсутствие симптомов.
В исследованиях описаны пациенты, за которыми наблюдали без начальной терапии; они были моложе, реже имели распространенное заболевание, системные симптомы, повышенный уровень ЛДГ, неклассическую морфологию, высокий индекс Ki-67 или высокие баллы по международному прогностическому индексу (МПИ). У этих пациентов была лучше общая выживаемость и хороший ответ на терапию при последующей необходимости.
Решения о лечении обычно разделяют пациентов на две группы:
Более молодые и здоровые пациенты, являющиеся кандидатами на консолидирующую аутологичную трансплантацию стволовых клеток, обычно получают интенсивные режимы химиотерапии с последующей трансплантацией. Ретроспективные данные показывают, что только R-CHOP дает более низкую беспрогрессивную выживаемость по сравнению с химиотерапией с последующей трансплантацией. Однако результаты не отличались между R-CHOP с последующей трансплантацией и более интенсивными начальными режимами, такими как R-hyper-CVAD с последующей трансплантацией.
В исследовании Nordic MCL2 использовали чередующиеся курсы высокодозного CHOP и высокодозного цитарабина перед трансплантацией, достигнув беспрогрессивной выживаемости более 60% через 5 лет без рецидивов после 5 лет. Однако пациенты с высокими баллами MIPI и высокой экспрессией Ki-67 имели только 23% 10-летней общей выживаемости по сравнению с 70% для пациентов с низкими/промежуточными баллами.
Европейские исследования подтвердили лучшие результаты, когда начальная химиотерапия содержала цитарабин по сравнению с только R-CHOP. Клиническая значимость достижения негативного статуса измеримого остаточного заболевания активно изучается.
Для пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию, R-CHOP показал превосходство над ритуксимаб-флударабин-циклофосфамидом. Долгосрочное наблюдение (медиана 7,6 лет) подтвердило это превосходство, и последующая рандомизация показала, что поддерживающая терапия ритуксимабом превосходит поддерживающую терапию интерфероном.
Модификации стандартных режимов показали преимущества: замена винкристина на бортезомиб в R-CHOP улучшила частоту полных ответов (53% против 42%), продолжительность полного ответа (42 против 18 месяцев) и медиану общей выживаемости (90 против 55 месяцев). Два исследования показали лучшие показатели ответа и более длительную беспрогрессивную выживаемость при применении бендамустин-ритуксимаба по сравнению с R-CHOP, хотя добавление бортезомиба к бендамустин-ритуксимабу не показало преимуществ.
Крупное рандомизированное исследование у пациентов ≥65 лет сравнивало бендамустин-ритуксимаб с ибрутинибом или без него, при этом ответившие пациенты получали поддерживающую терапию ритуксимабом. Режим, содержащий ибрутиниб, продлил беспрогрессивную выживаемость (медиана 81 против 53 месяцев) и время до следующего лечения, но не общую выживаемость.
Поддерживающая терапия ритуксимабом значительно улучшает результаты. В европейском исследовании Mantle Cell Lymphoma Elderly поддерживающая терапия ритуксимабом привела к более длительной медианной беспрогрессивной выживаемости (5,4 против 1,9 лет) и общей выживаемости (9,8 против 7,1 лет) по сравнению с поддерживающей терапией интерфероном.
Новые варианты терапии
Недавние исследования изучили «бесхимиотерапевтические» режимы — хотя этот термин несколько условен, поскольку эти препараты всё же являются химическими и биологическими агентами, просто нацелены на другие клеточные компоненты, чем традиционная химиотерапия. Эти подходы направлены на сохранение эффективности при снижении побочных эффектов.
В одном исследовании 38 пациентов лечили начальным леналидомидом плюс ритуксимаб, достигнув 92% частоты ответов с 64% полных ответов. 2-летняя беспрогрессивная выживаемость составила 85%, а 2-летняя общая выживаемость — 97% — выдающиеся результаты для этой исторически трудно поддающейся лечению лимфомы.
Другое американское исследование комбинировало ибрутиниб и ритуксимаб у 50 пациентов, показав многообещающую активность. Эти новые подходы представляют значительные достижения помимо традиционных режимов химиотерапии и предлагают надежду на улучшение результатов с потенциально лучшим профилем побочных эффектов.
Ландшафт лечения продолжает быстро развиваться, с многочисленными клиническими испытаниями, изучающими новые таргетные препараты, комбинированные терапии и иммунотерапевтические подходы. Пациентам следует обсудить, может ли участие в клинических испытаниях быть подходящим для их ситуации.
Ограничения современных знаний
Несмотря на значительные успехи, важные ограничения в нашем понимании мантийноклеточной лимфомы сохраняются. Точный механизм клеточной трансформации и приобретения пролиферативной автономии полностью не понят. Хотя мы идентифицировали многочисленные генетические изменения, то, как они взаимодействуют для развития заболевания, требует дальнейших исследований.
Факторы риска развития мантийноклеточной лимфомы остаются плохо определенными по сравнению с другими лимфомами. Выраженный гендерный дисбаланс (70% преобладание мужчин) не хорошо объясняется текущим пониманием заболевания.
Подходы к лечению продолжают развиваться, и оптимальная последовательность доступных терапий не твёрдо установлена. Роль мониторинга измеримого остаточного заболевания в руководстве решениями о лечении требует дальнейшей валидации через клинические испытания.
Хотя выживаемость значительно улучшилась с современными терапиями, мантийноклеточная лимфома остается неизлечимой для большинства пациентов, и рецидив остается частым. Разработка стратегий для предотвращения рецидивов и лечения резистентного заболевания представляет важное продолжающееся направление исследований.
Рекомендации для пациентов
Если вам или вашему близкому диагностировали мантийноклеточную лимфому, вот важные рекомендации, основанные на текущих данных:
- Обратитесь к экспертной помощи: Поскольку мантийноклеточная лимфома редка и сложна, лечение в центре с опытом ведения лимфом крайне важно. Гематопатологи со специфическим опытом в лимфомах могут обеспечить точную диагностику и классификацию.
- Поймите характеристики вашего конкретного заболевания: Спросите вашего врача о вашем индексе Ki-67, цитологическом подтипе, балле MIPI и любых результатах генетического тестирования. Эти факторы значительно влияют на решения о лечении и прогноз.
- Обсудите все варианты лечения: В зависимости от вашего возраста, общего здоровья и характеристик заболевания, варианты лечения варьируют от наблюдения («watch and wait») до интенсивной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток и до новых таргетных терапий. Каждый подход имеет различные преимущества, риски и последствия.
- Рассмотрите клинические испытания: Учитывая быстрое развитие вариантов лечения, вопрос о подходящих клинических испытаниях может предоставить доступ к многообещающим новым терапиям, еще не широко доступным.
- Уделите внимание потребностям поддерживающей терапии: Лимфома и ее лечение могут вызывать усталость, нутритивные проблемы и эмоциональный дистресс. Комплексный уход должен учитывать эти аспекты наряду с противоопухолевой терапией.
- Планируйте долгосрочное наблюдение: Даже после успешного начального лечения регулярный мониторинг необходим для раннего обнаружения потенциального рецидива и управления любыми долгосрочными эффектами лечения.
Помните, что решения о лечении должны быть индивидуализированы на основании ваших специфических характеристик заболевания, общего здоровья, личных предпочтений и целей лечения. Не стесняйтесь получить вторые мнения, если у вас есть вопросы о вашем плане лечения.
Источники информации
Название оригинальной статьи: Мантийноклеточная лимфома
Авторы: James O. Armitage, M.D., и Dan L. Longo, M.D.
Публикация: The New England Journal of Medicine, 30 июня 2022
DOI: 10.1056/NEJMra2202672
Эта статья, удобная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях, первоначально опубликованных в The New England Journal of Medicine. Она сохраняет все значимые находки, данные и клиническую информацию из оригинального научного обзора, делая контент доступным для пациентов и ухаживающих лиц.