Моноклональная гаммапатия почечной значимости: как аномальные белки повреждают почки

Содержание

• Введение: почему это состояние важно
• Классификация заболеваний крови
• Диагностический пробел при болезнях почек
• Механизмы повреждения почек
• Типы почечных поражений при МГРЗ
• Диагностика МГРЗ
• Лечение МГРЗ
• Значение для пациентов
• Ограничения современных знаний
• Рекомендации пациентам
• Информация об источнике

Введение: почему это состояние важно

Заболевания почек поражают около 37 миллионов человек только в США, оставаясь важной причиной заболеваемости и смертности. Хотя гипертония и диабет — самые частые причины хронической болезни почек (ХБП), моноклональная гаммапатия стала значимым фактором поражения почек, который многие пациенты и даже некоторые врачи могут упускать из виду.

Моноклональная гаммапатия связана с аномальными белками, которые вырабатываются клональными плазматическими клетками или В-лимфоцитами и могут повреждать различные отделы почек. Этот обзор посвящён моноклональной гаммапатии почечной значимости (МГРЗ) — состоянию, при котором такие белки вызывают поражение почек, даже если заболевание клеток крови не соответствует формальным критериям злокачественного процесса.

Классификация заболеваний крови

Медицинское сообщество классифицирует нарушения моноклональной гаммапатии на основе количества аномальных клеток (опухолевой массы) и наличия поражения органов. Лечение обычно назначают только при выполнении обоих критериев.

Для диагностики множественной миеломы требуется либо более 10% плазматических клеток в костном мозге, либо моноклональный пик свыше 3 г/дл в анализах крови, а также поражение органов по критериям CRAB:

• Гиперкальциемия (повышенный уровень кальция в крови)
• Почечная недостаточность
• Анемия (низкий уровень эритроцитов)
• Поражения костей

В 2014 году Международная рабочая группа по миеломе добавила три критерия, которые сильно предсказывают переход в симптоматическую миелому:

1. Более 60% плазматических клеток в костном мозге
2. Соотношение свободных лёгких цепей в сыворотке выше 100 при уровне вовлечённой цепи более 10 мг/дл
3. Более одного костного поражения по данным МРТ

Для хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) критерии лечения включают лимфоцитоз (свыше 5000 лейкозных клеток/мм³) плюс анемию, тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов), симптоматическую лимфаденопатию (увеличение лимфоузлов) или спленомегалию (увеличение селезёнки).

Пациенты, которые соответствуют критериям опухолевой массы, но не имеют поражения органов, получают диагнозы вроде тлеющей множественной миеломы или низкозлокачественного ХЛЛ. Те, кто не соответствует ни одному критерию, диагностируются с моноклональной гаммапатией неопределённого значения (МГНЗ). По определению, у пациентов с МГНЗ и тлеющей миеломой не должно быть поражения органов.

Диагностический пробел при болезнях почек

Традиционные системы классификации создают значительный пробел для пациентов с поражением почек, вызванным моноклональными белками, которые не соответствуют критериям опухолевой массы для диагностики злокачественного процесса. С гематологической точки зрения у этих пациентов нет злокачественного заболевания, но у них есть клональное расстройство, требующее специфического лечения.

Этот диагностический пробел исторически мешал пациентам получать адекватную терапию. Десятилетиями врачи в основном связывали поражение почек моноклональными иммуноглобулинами с явными злокачественными процессами, такими как множественная миелома. Лишь в последние годы стало ясно, что заболевания почек могут вызываться нефротоксическими моноклональными иммуноглобулинами независимо от опухолевой массы.

МГРЗ заполняет этот пробел, не меняя определения злокачественных процессов. Она включает любое клональное расстройство В-клеток или плазматических клеток, которое не соответствует текущим критериям лечения злокачественного заболевания, но производит нефротоксический моноклональный иммуноглобулин, прямо или косвенно вызывающий болезнь почек.

Связанные с МГРЗ заболевания почек имеют три особенности, отличающие их от других состояний:

• Плохо отвечают на стандартную иммуносупрессию, применяемую при аутоиммунных болезнях почек
• Дают около 90% рецидивов после трансплантации почки, если моноклональная гаммапатия не устранена до или сразу после операции
• Связаны с повышенным риском прогрессирования в гематологические злокачественные заболевания

Механизмы повреждения почек

Моноклональные иммуноглобулины могут повреждать почки разными способами в зависимости от того, происходят ли они из состояний с высокой или низкой опухолевой массой.

При высокой опухолевой массе (как при множественной миеломе) основной механизм — нефропатия цилиндров лёгких цепей, при которой моноклональные лёгкие цепи связываются с белком Тамма-Хорсфалла в почках, образуя обструктивные цилиндры. Этот процесс требует высоких уровней свободных лёгких цепей в сыворотке (обычно выше 150 мг/дл) и не считается поражением, связанным с МГРЗ.

МГРЗ обычно involves более низкие уровни моноклональной гаммапатии с разными механизмами повреждения. Самый частый механизм — нарушение сворачивания фрагментов моноклональных иммуноглобулинов лёгких цепей, что leads to образованию токсичных амилоидных мультимеров и фибрилл, которые откладываются в тканях.

Другие механизмы включают:

• Лёгкие цепи с мутациями, устойчивыми к нормальному распаду, forming кристаллы, повреждающие клетки почечных канальцев
• Моноклональные иммуноглобулины с необычными свойствами (гидрофобные остатки, аномальное гликозилирование, положительный заряд), которые способствуют агрегации и отложению в структурах почек
• Криоглобулины, выпадающие в осадок при температуре ниже температуры тела, causing воспаление и закупорку мелких сосудов
• Активацию системы комплемента, leading к воспалению и повреждению тканей
• Нацеливание на specific почечные антигены, подобно аутоиммунным заболеваниям

Типы почечных поражений при МГРЗ

Большинство связанных с МГРЗ заболеваний почек — гломерулярные нарушения (поражающие фильтрующие единицы), за двумя основными исключениями: проксимальная тубулопатия лёгких цепей и кристалл-накапливающий гистиоцитоз.

Врачи классифицируют связанные с МГРЗ почечные поражения по виду отложений моноклонального иммуноглобулина под электронным микроскопом:

Организованные отложения выглядят как: - Фибриллы (при амилоидозе, связанном с иммуноглобулинами лёгких цепей) - Микротрубочки (при иммунотактоидном гломерулонефрите или криоглобулинемическом гломерулонефрите) - Кристаллы или включения (при проксимальной тубулопатии лёгких цепей)

Неорганизованные отложения наблюдаются при болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов (БОМИ) и пролиферативном гломерулонефрите с отложениями моноклональных иммуноглобулинов (ПГНМОИ).

Отсутствие видимых отложений иммуноглобулинов occurs при С3 гломерулопатии с моноклональной гаммапатией и тромботической микроангиопатии, ассоциированной с моноклональной гаммапатией.

Конкретный тип поражения определяет как симптомы пациента, так и подход к лечению.

Диагностика МГРЗ

Точная заболеваемость и распространённость болезней, связанных с МГРЗ, остаются неизвестными. Исследования из округа Олмстед (Миннесота) показывают, что МГНЗ в 7–59 раз распространённее гломерулярных заболеваний. Уровни МГНЗ выше у мужчин и значительно растут после 50 лет.

Поскольку гломерулярные заболевания тоже учащаются с возрастом, нередко пациенты с болезнью почек имеют и МГНЗ. Два независимых исследования выявили, что связанные с МГРЗ заболевания присутствуют у 40–45% пациентов с моноклональной гаммапатией, которым делают биопсию почки.

Несколько клинических показателей suggest возможную МГРЗ:

• Высокий уровень белка в моче (свыше 1,5 г/сут)
• Аномальное соотношение свободных лёгких цепей в сыворотке
• Микрогематурия (кровь в моче, видимая только под микроскопом)

Врачи должны рассматривать биопсию почки для пациентов с моноклональной гаммапатией, у которых есть эти находки или наблюдается быстрое снижение функции почек.

При подозрении на связанное с МГРЗ заболевание необходимо гематологическое обследование для идентификации специфического клона, производящего вредный иммуноглобулин. Обычно оно включает:

1. Электрофорез белков сыворотки и мочи
2. Иммунофиксацию
3. Анализ свободных лёгких цепей в сыворотке
4. Биопсию костного мозга (часто необходима для идентификации клона)
5. Возможную биопсию лимфоузла или проточную цитометрию периферической крови
6. Визуализацию (КТ, иногда ПЭТ) для поиска поражений вне костного мозга

Вероятность обнаружения проблемного клона varies в зависимости от состояния. Она highest при AL-амилоидозе, БОМИ и проксимальной тубулопатии лёгких цепей (клоны плазматических клеток), тогда как около 50% случаев иммунотактоидного гломерулонефрита involve линии ХЛЛ. Обнаружение клона сложнее всего при ПГНМОИ, где более 80% пациентов initially показывают отрицательные результаты гематологического обследования.

Лечение МГРЗ

Уникальная патофизиология МГРЗ требует иных стратегий лечения, чем those используемые при аутоиммунных заболеваниях почек или гематологических злокачественных заболеваниях. Понимание этих различий крайне важно для хороших результатов.

В то время как лечение аутоиммунной болезни почек focuses на почечных гистопатологических находках, лечение МГРЗ должно target специфический клон (В-клеточный или плазматическоклеточный), производящий нефротоксический иммуноглобулин. Исследования показывают, что клон-направленная терапия works значительно лучше, чем стандартная иммуносупрессия, такая как глюкокортикоиды, ингибиторы кальциневрина, микофенолата мофетил, циклофосфамид или низкие дозы ритуксимаба.

Успешные исходы у пациентов с МГРЗ, включая сохранение функции почек, требуют клон-направленной терапии препаратами, ранее применявшимися только при явных гематологических злокачественных заболеваниях. Прежнее нежелание использовать эти препараты stemmed из опасений миелотоксичности от длительного применения алкилирующих агентов, potentially leading к миелодиспластическому синдрому и острому лейкозу.

К счастью, новые антимиеломные и антилимфомные терапии с лучшим профилем побочных эффектов transformed прогноз МГРЗ. Цели лечения также differ от таковых при злокачественных заболеваниях — поскольку большинство пациентов с МГРЗ не имеют немедленно угрожающих жизни состояний (если не вовлечены внепочечные органы, как при AL-амилоидозе), основная цель — сохранение функции почек, а не спасение жизни.

Это различие крайне важно при балансировании benefits лечения против potential токсичностей, особенно для пациентов с продвинутой ХБП.

Значение для пациентов

Для пациентов с болезнью почек и моноклональной гаммапатией это исследование имеет значимые последствия. Распространённость МГРЗ в 40–45% среди биопсированных пациентов с моноклональной гаммапатией means, что почти половина из них может иметь поддающееся лечению состояние, требующее специфической терапии, а не стандартных подходов.

Крайне высокая частота рецидивов после трансплантации почки (около 90%) подчёркивает критическую важность выявления и лечения основного клона до рассмотрения трансплантации. Без устранения источника патогенных иммуноглобулинов пересадка даёт лишь временное облегчение.

Пациенты должны знать, что при МГРЗ существует риск прогрессирования в гематологический рак, что делает необходимость постоянного наблюдения обязательной даже после успешного лечения почечных проявлений.

Ограничения современных знаний

Несмотря на значительные достижения, в понимании МГРЗ сохраняются важные ограничения. Точная заболеваемость и распространённость associated болезней до сих пор unknown, что затрудняет оценку полного масштаба проблемы.

Диагностические трудности persist, особенно для таких состояний, как пролиферативная гломерулопатия с моноклональными иммуноглобулиновыми депозитами (ПГМИД), где более 80% пациентов initially демонстрируют отрицательные результаты гематологического обследования, несмотря на явные признаки повреждения почек моноклональными иммуноглобулинами. Этот пробел suggests, что современные методы могут пропускать некоторые клоны, производящие патогенные белки.

В исследовании также отмечается, что генетическое тестирование на маркеры вроде белка лимфомы B-клеток 2 (BCL2) и транслокации t(11;14) может дать дополнительные варианты лечения, но эти подходы ещё не стандартизированы во всех медицинских центрах.

Рекомендации пациентам

На основе этого всестороннего обзора пациентам с проблемами почек следует рассмотреть следующее:

1. Пройти специализированное обследование при наличии как болезни почек, так и моноклональной гаммапатии, поскольку у 40–45% таких пациентов может быть МГРЗ, требующая специфического лечения
2. Запросить соответствующее обследование, включая анализ свободных лёгких цепей сыворотки, электрофорез белков и иммунофиксацию, если причина болезни почек неясна
3. Рассмотреть биопсию почки при наличии моноклональной гаммапатии в сочетании с высокой протеинурией (>1,5 г/сут), аномальным соотношением лёгких цепей или микрогематурией
4. Обсудить варианты терапии, направленной на клон, с гематологом и нефрологом при диагностированной МГРЗ, поскольку этот подход превосходит стандартную иммуносупрессию
5. Устранить основной клон до рассмотрения трансплантации почки, учитывая 90% риск рецидива без надлежащего лечения
6. Поддерживать постоянное наблюдение даже после успешного лечения из-за риска прогрессирования в гематологические злокачественные заболевания

Пациентам следует сотрудничать с мультидисциплинарной командой, включающей нефрологов и гематологов, которые понимают уникальные сложности МГРЗ и могут предложить самые современные подходы к лечению.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Моноклональная гаммапатия почечной значимости

Авторы: Нельсон Леунг, доктор медицины; Франк Бриду, доктор медицины, доктор философии; Самих Х. Наср, доктор медицины

Публикация: The New England Journal of Medicine, 20 мая 2021 г.

DOI: 10.1056/NEJMra1810907

Эта адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемом исследовании, первоначально опубликованном в The New England Journal of Medicine. Она сохраняет все значимые выводы, данные и клинические рекомендации оригинального исследования, делая информацию доступной для образованных пациентов.