Феохромоцитома и параганглиома: руководство для пациента по диагностике и лечению

Содержание

• Введение: редкие, но важные опухоли
• Историческая справка и терминология
• Симптомы и диагностика
• Методы медицинской визуализации
• Варианты лечения и хирургические подходы
• Генетические причины и наследственные синдромы
• Долгосрочное ведение и наблюдение
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Информация об источнике

Введение: редкие, но важные опухоли

Феохромоцитомы и параганглиомы — редкие опухоли, которые вызывают интерес у врачей и одновременно представляют сложную диагностическую задачу. Эти опухоли вырабатывают избыток катехоламинов (гормонов стресса, таких как адреналин), что может вызывать симптомы, схожие с более чем 30 различными заболеваниями. Без своевременной диагностики они могут угрожать жизни, поэтому их быстрое выявление критически важно для безопасности пациента.

Диагностика включает сложные биохимические анализы и специализированные методы визуализации для точного определения локализации опухоли. Хотя основным методом лечения является хирургическое удаление, подготовка к операции требует тщательного подбора медикаментозной терапии, а выбор хирургической техники зависит от характеристик опухоли. Последние достижения в изучении генетической природы этих опухолей добавили дополнительный уровень сложности к ведению отдельных случаев.

Историческая справка и терминология

Первое подробное описание феохромоцитомы принадлежит немецкому патологу Максу Шоттелиусу в конце XIX века. Он описал случай 18-летней женщины, скончавшейся в 1886 году после приступов паники, учащённого сердцебиения и обильного потоотделения. Последующие исследования подтвердили, что у пациентки был множественный эндокринный аденоматоз 2 типа (МЭН2), что делает этот случай первым документированным проявлением данного генетического синдрома.

Термин «феохромоцитома» предложил в 1912 году немецкий патолог Людвиг Пик. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения 2017 года, феохромоцитомы развиваются в надпочечниках, а параганглиомы — вне их. Эти опухоли невозможно различить только под микроскопом — их классификация зависит от локализации.

При микроскопическом исследовании эти опухоли демонстрируют характерную структуру «целлбаллен» — скопления хорошо развитых опухолевых клеток, окружённые опорной тканью и сустентакулярными клетками. Специальные методы окрашивания выявляют главные клетки, окрашивающиеся на хромогранин, и сустентакулярные клетки, окрашивающиеся на белок S100.

Симптомы и диагностика

Эти опухоли встречаются примерно у 0,6 человека на 100 000 населения ежегодно. Классические симптомы включают головные боли, сердцебиение и обильное потоотделение. Однако многие пациенты испытывают тревогу и панические атаки, которые широко распространены в общей популяции, что затрудняет выявление носителей этих редких опухолей.

С ростом использования медицинской визуализации многие образования надпочечников обнаруживаются случайно при обследовании по другим поводам. Кроме того, бессимптомные случаи всё чаще выявляются при оценке семейного анамнеза и генетическом тестировании на известные мутации.

Диагностика требует как биохимического подтверждения избыточной выработки катехоламинов, так и визуализации опухоли. Измерение фракционированных метанефринов (продуктов распада адреналина) в плазме демонстрирует 97% чувствительность и 93% специфичность по данным 15 различных исследований. Прямое измерение фракционированных катехоламинов менее чувствительно, но явно повышенные значения (более чем в два раза выше верхней границы нормы) также считаются диагностическими.

Ложноположительные результаты могут быть вызваны несколькими факторами:

• Лекарственные препараты, включая трициклические антидепрессанты, антипсихотики, СИОЗС, СИОЗСН и леводопу
• Острое заболевание или физический стресс
• Определённые клинические ситуации, временно повышающие уровень катехоламинов

Для точного тестирования врачи рекомендуют постепенно снижать и отменять трициклические антидепрессанты и другие психоактивные препараты как минимум за 2 недели до оценки уровня гормонов.

Методы медицинской визуализации

Подходы к визуализации различаются в зависимости от трёх клинических сценариев, описанных в исследовании:

Сценарий 1: Пациентам с симптомами и значительным повышением метанефринов или катехоламинов требуется КТ или МРТ брюшной полости с контрастом. Если визуализация брюшной полости не выявляет опухоль, может быть рекомендовано МРТ основания черепа, шеи, грудной клетки и таза.

Сценарий 2: При случайно обнаруженных образованиях надпочечников или забрюшинного пространства с плотностью более 10 единиц Хаунсфилда на нативной КТ необходимо биохимическое тестирование. При явно повышенных уровнях выполняется КТ или МРТ с контрастом. Для образований размером более 10 см или расположенных вне надпочечников может потребоваться дополнительная визуализация для поиска других опухолей или метастазов.

Сценарий 3: Пациенты — носители патогенных мутаций — требуют специфических протоколов наблюдения в зависимости от типа генетической мутации.

Функциональные методы визуализации особенно эффективны для локализации этих опухолей:

• Сцинтиграфия с 123I-МИБГ (специализированное радиоизотопное исследование)
• 68Ga-ДОТАТАТ-ПЭТ-КТ (современное комбинированное ПЭТ и КТ исследование)
• 18F-Л-ДОФА-ПЭТ-КТ (другой тип комбинированной функциональной и анатомической визуализации)

Параганглиомы головы и шеи обычно проявляются как безболезненные, медленно растущие образования, часто в виде опухолей каротидного тела или вагальных параганглиом. Некоторые вызывают кондуктивную тугоухость и пульсирующий тиннитус (звон в ушах, синхронизированный с сердцебиением) при локализации в яремно-барабанной области. В запущенных случаях могут наблюдаться нарушения функций черепных нервов. Гиперсекреция катехоламинов редко встречается при этих специфических локализациях.

Варианты лечения и хирургические подходы

Хирургическое удаление остаётся основным методом лечения этих опухолей. Большинство из них удаляются на основании биохимических данных и результатов КТ или МРТ. Ключевые вопросы касаются сроков операции и выбора хирургического подхода.

Традиционная предоперационная подготовка включает комбинированную альфа- и бета-адренергическую блокаду для контроля артериального давления и предотвращения опасных скачков во время операции. Обычно это включает:

• Альфа-блокаторы: феноксибензамин (начинают с 10 мг дважды в день, увеличивают до 30 мг трижды в день) или доксазозин (начинают с 1 мг ежедневно, увеличивают до 10 мг дважды в день)
• Диету с высоким содержанием натрия (около 5000 мг ежедневно) и обильное потребление жидкости (примерно 2,5 литра в день)
• Бета-блокаторы: метопролол пролонгированного действия (начинают с 25 мг один раз в день, увеличивают до 100 мг дважды в день) добавляют только после эффективной альфа-блокады для контроля частоты сердечных сокращений

Однако проспективное исследование 2017 года с участием 276 пациентов (110 с блокадой, 166 без) не выявило значительных различий в максимальном интраоперационном систолическом давлении, гипертензивных эпизодах или основных осложнениях между двумя подходами. Это открыло дискуссию о возможном оперировании без предоперационной блокады в отдельных случаях, хотя консенсуса нет, и текущие рекомендации всё ещё советуют блокаду для всех пациентов.

Хирургические техники значительно усовершенствовались. До 1996 года стандартом была открытая лапаротомия с полным удалением надпочечника. Сегодня эндоскопические подходы с трансабдоминальным или забрюшинным доступом стали стандартом благодаря более короткому времени операции, меньшему количеству осложнений и сокращению времени госпитализации. Опухоли до 5 см могут быть безопасно удалены эндоскопически, хотя более крупные требуют индивидуального подхода на основе характеристик и опыта хирурга.

При двусторонних феохромоцитомах надпочечников органосохраняющая хирургия, введённая в 1999 году, помогает пациентам избежать пожизненной заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Примерно одна треть надпочечника достаточна для нормальной выработки гормонов. Опухоли в необычных локализациях (тазовые, грудные) часто могут быть удалены с использованием малоинвазивных техник.

Параганглиомы головы и шеи требуют индивидуализированных междисциплинарных подходов, включая хирургию, стереотаксическую радиохирургию, наружную лучевую терапию или наблюдение. Хирургическая резекция предлагает единственный потенциально излечивающий вариант, но в запущенных случаях после операции часто наблюдаются нарушения функций нижних черепных нервов.

Генетические причины и наследственные синдромы

Генетические исследования выявили по меньшей мере 19 генов предрасположенности к этим опухолям с момента первого обнаружения протоонкогена RET в 1993 году. Примерно 40% пациентов с этими опухолями являются носителями герминальных мутаций в известных генах предрасположенности. Исследование детализирует 10 клинически значимых синдромов:

МЭН2 (Множественный эндокринный аденоматоз 2 типа): Вызывается мутациями гена RET. До 50% пациентов развивают феохромоцитомы, практически все — медуллярный рак щитовидной железы, и 20% тех, у кого МЭН2А (но не МЭН2B), — гиперпаратиреоз.

Болезнь фон Хиппеля-Линдау: Вызывается мутациями гена VHL. Пациенты развивают различные опухоли, включая ретинальные ангиомы, гемангиобластомы центральной нервной системы, почечно-клеточный рак и опухоли поджелудочной железы в дополнение к феохромоцитомам.

Нейрофиброматоз 1 типа: Вызывается мутациями NF1. Пациенты развивают нейрофибромы, пятна цвета «кофе с молоком» и другие опухоли наряду с возможными феохромоцитомами.

Синдромы параганглиом 1-5: Вызываются мутациями в генах SDHD (синдром 1), SDHAF2 (синдром 2), SDHC (синдром 3), SDHB (синдром 4) и SDHA (синдром 5). Они включают различные типы наследования и риски опухолей.

Наследственные синдромы феохромоцитомы: Вызываются мутациями генов TMEM127 и MAX, преимущественно приводя к опухолям надпочечников.

Дополнительные гены, ассоциированные с этими опухолями, включают EGLN1, EGLN2, KIF1B, IDH1, HIF2A, MDH2, FH, SLC25A11 и DNMT3A, хотя они требуют дальнейшей клинической оценки.

Долгосрочное ведение и наблюдение

Долгосрочное ведение значительно варьирует в зависимости от генетического статуса и предыдущего лечения. Исследование предоставляет конкретные рекомендации по наблюдению:

Для пациентов, перенёсших хирургическую резекцию, уровни метанефринов должны измеряться после операции и затем ежегодно. Тем, кто перенёс двустороннюю адреналэктомию с кортикально-сохраняющими техниками, требуется подтверждение нормальной глюкокортикоидной функции с помощью теста стимуляции косинтропином.

Носители мутаций требуют индивидуального наблюдения:

• Носители мутации RET: Ежегодный мониторинг метанефринов, сывороточного кальцитонина и кальция
• Носители мутации VHL: Ежегодные метанефрины, МРТ головного/спинного мозга/брюшной полости и офтальмоскопия
• Носители мутации SDH: Различные протоколы в зависимости от конкретного гена, обычно включая ежегодные метанефрины и периодическую МРТ или ПЭТ-КТ
• Носители мутаций MAX/TMEM127: Ежегодные метанефрины и МРТ брюшной полости каждые 3 года
• Нейрофиброматоз 1 типа: Тестирование на метанефрины при развитии гипертензии или симптомов

Пациенты с метастатическим заболеванием могут прожить много лет даже без операции, контролируя симптомы медикаментозно.

Ограничения исследования

В этой обзорной статье признаются некоторые ограничения современных знаний об этих опухолях. Редкость заболеваний означает, что большинство исследований включают относительно небольшое число пациентов, что затрудняет проведение крупных рандомизированных исследований.

Дискуссия о предоперационной адренергической блокаде продолжается без консенсуса, что отражает необходимость дополнительных исследований, сравнивающих исходы при разных подходах. Хирургические методики продолжают развиваться, а оптимальные подходы к лечению крупных опухолей (свыше 5 см) остаются в определённой степени спорными и зависят от опыта хирурга.

Генетическое понимание продолжает расширяться, при этом вновь выявленные гены требуют дальнейшей клинической корреляции. Отдалённые исходы у пациентов с метастатическим заболеванием, получавших лечение без хирургического вмешательства, нуждаются в дополнительном изучении для установления оптимальных протоколов.

Рекомендации для пациентов

На основании данного комплексного исследования пациентам с этими опухолями или находящимся в группе риска следует рассмотреть следующие рекомендации:

1. Обращайтесь за специализированной помощью: Эти редкие опухоли требуют лечения у эндокринологов, хирургов-эндокринологов и генетиков, знакомых с их особенностями
2. Пройдите полное диагностическое обследование: Правильная диагностика требует как биохимических исследований, так и соответствующих методов визуализации
3. Рассмотрите генетическое консультирование и тестирование: Поскольку 40% случаев связаны с наследственными мутациями, генетическая оценка может направлять лечение и скрининг семьи
4. Обсудите варианты предоперационной подготовки: Поговорите с вашей медицинской командой о преимуществах и рисках адренергической блокады перед операцией
5. Соблюдайте долгосрочное наблюдение: Регулярное наблюдение с биохимическим тестированием и визуализацией необходимо в связи с рисками рецидива
6. Информируйте членов семьи: При выявлении генетической мутации родственники могут получить пользу от скрининга
7. Немедленно сообщайте о симптомах: О таких эпизодах, как головные боли, сердцебиение, потливость или гипертензия, следует сообщать вашей медицинской команде

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Pheochromocytoma and Paraganglioma

Авторы: Hartmut P.H. Neumann, M.D., William F. Young, Jr., M.D., and Charis Eng, M.D., Ph.D.

Публикация: The New England Journal of Medicine, 8 августа 2019, Том 381, Страницы 552-565

DOI: 10.1056/NEJMra1806651

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании из The New England Journal of Medicine и разработана, чтобы помочь пациентам понять сложную медицинскую информацию об этих редких опухолях.