Системный AL-амилоидоз: причины, симптомы и новые методы лечения

Содержание

• Введение: что такое AL-амилоидоз?
• Патогенез AL-амилоидоза
• Эпидемиология AL-амилоидоза
• Симптомы и клиническая картина
• Диагностика заболевания
• Стадирование и прогнозирование исходов
• Подходы к лечению
• Симптоматическая терапия
• Заключение и перспективы
• Источники информации

Введение: что такое AL-амилоидоз?

Системный амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов (AL-амилоидоз) — это тяжелое заболевание, при котором аномальные белки накапливаются в органах и тканях, вызывая прогрессирующее повреждение и органную недостаточность. За последние сорок лет подходы к лечению претерпели значительные изменения, что привело к существенному и стабильному улучшению исходов у пациентов.

Значительный прогресс достигнут благодаря терапии, направленной на основное плазмоклеточное заболевание, в основном адаптированной из методов лечения множественной миеломы. Последнее десятилетие ознаменовалось выдающимися достижениями, вселившими надежду у пациентов с AL-амилоидозом. Этот обзор посвящен последним успехам в понимании механизмов развития заболевания, его клинических особенностей, методов стратификации риска и терапевтических достижений.

Амилоидоз включает группу заболеваний, вызванных неправильным сворачиванием растворимого белка-предшественника. Это приводит к образованию олигомеров, агрегатов и амилоидных фибрилл, характеризующихся складчатой β-структурой, которые откладываются внеклеточно в различных органах и тканях. Результатом становится прогрессирующая органная дисфункция, органная недостаточность и в конечном итоге смерть.

Органная дисфункция возникает из-за нарушения архитектоники, вызванного амилоидными отложениями, прямых цитотоксических эффектов белковых агрегатов или олигомеров, или обоих факторов. На сегодняшний день идентифицировано 42 растворимых белка-предшественника, способных образовывать внеклеточные амилоидные фибриллы.

Патогенез AL-амилоидоза

Определяющей чертой системного амилоидоза является аномальное сворачивание нормального растворимого белка-предшественника. При AL-амилоидозе это происходит в результате либо протеолитического события, либо аминокислотной последовательности, которая делает легкую цепь иммуноглобулина термодинамически и кинетически нестабильной, приводя к самоагрегации.

Эти агрегаты взаимодействуют с гликозаминогликанами и сывороточным амилоидным P-белком, способствуя образованию фибрилл и стабилизируя амилоидные отложения в тканях. Это нарушает тканевую архитектонику и в конечном итоге вызывает органную дисфункцию. Новые данные лабораторных моделей показывают, что агрегаты амилоидогенного предшественника также обладают прямыми цитотоксическими эффектами, которые способствуют органной дисфункции.

AL-амилоидоз обычно ассоциирован с плазмоклеточным заболеванием, которое продуцирует легкие цепи иммуноглобулинов лямбда в 75-80% случаев и каппа — в оставшихся 20-25%. Хромосомная транслокация t(11;14), объединяющая локус тяжелой цепи иммуноглобулина и онкоген циклин D1, характерна для AL-амилоидоза и встречается примерно в 50% случаев.

Соматические мутации в группе генов IGLV, кодирующих вариабельную область легкой цепи, снижают стабильность белка, что облегчает образование амилоидных фибрилл. Этот процесс включает несколько этапов:

1. Клоновые плазматические клетки в костном мозге секретируют антитела и свободные легкие цепи в кровоток
2. Легкие цепи неправильно сворачиваются и олигомеризуются
3. Олигомеры агрегируют в cross-β амилоидные фибриллы
4. Эти фибриллы откладываются в тканях, вызывая повреждение органов

Эпидемиология AL-амилоидоза

Эпидемиологические данные по AL-амилоидозу ограничены, в первую очередь из-за отсутствия всеобъемлющих популяционных баз данных. Распространенность этого заболевания увеличивается с возрастом. В проекте округа Олмстед в Миннесоте общая заболеваемость AL-амилоидозом составила 8,9 случаев на 1 миллион человеко-лет в период с 1950 по 1989 год.

Этот показатель увеличился до 10,5 случаев на 1 миллион человеко-лет между 1970 и 1989 годами и далее вырос до 12,0 случаев на 1 миллион человеко-лет между 1990 и 2015 годами. Расчетная грубая заболеваемость 10,4 случая на 1 миллион человеко-лет была зарегистрирована в 38 странах.

По состоянию на 2018 год, приблизительно 74 000 случаев AL-амилоидоза были диагностированы глобально за предыдущие 20 лет. Расчетная заболеваемость составила 10 случаев на 1 миллион населения, а расчетная 20-летняя распространенность — 51 случай на 1 миллион населения.

Реальное исследование, основанное на базе данных медицинских требований США, показало значительное увеличение распространенности AL-амилоидоза с 15,5 случаев на 1 миллион населения в 2007 году до 40,5 случаев на 1 миллион населения в 2015 году, в то время как заболеваемость оставалась стабильной, варьируя от 9,7 до 14,0 случаев на 1 миллион человеко-лет.

Симптомы и клиническая картина

В большинстве случаев AL-амилоидоз характеризуется как быстро прогрессирующее заболевание с различными клиническими синдромами. Общие неспецифические симптомы включают усталость и потерю веса; однако орган-специфические симптомы часто приводят к диагнозу. Диагностические задержки возникают из-за низкой осведомленности среди клиницистов.

Почки обычно поражаются при AL-амилоидозе (у 60-70% пациентов). Почечные проявления обычно включают:

• Протеинурию нефротического диапазона (тяжелая потеря белка с мочой)
• Гипоальбуминемию (низкий уровень белка в крови)
• Вторичную гиперлипидемию (повышенный уровень жиров в крови)
• Отеки

Сердце также часто вовлекается (у 70-80% пациентов), и сердечное поражение является ведущей причиной смерти. Ранние признаки включают низкое напряжение на электрокардиографии и концентрическое утолщение желудочков на эхокардиографии, наряду с диастолической дисфункцией. Пациенты с сердечным AL-амилоидозом подвержены риску развития предсердных тромбов и тромбоэмболических осложнений.

Симптомы со стороны нервной системы включают нейропатию мелких волокон и автономную дисфункцию, проявляющуюся как:

• Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта
• Раннее насыщение
• Сухость глаз и рта
• Ортостатическая гипотензия (падение артериального давления при вставании)
• Нейрогенный мочевой пузырь

Другие характерные находки включают макроглоссию (увеличенный язык) примерно у 10-20% пациентов, периорбитальную экхимозу («глаза енота») и увеличение поднижнечелюстных желез. Поражение печени вызывает холестаз и гепатомегалию, в то время как поражение селезенки проявляется как функциональный гипоспленизм.

Диагностика заболевания

Неспецифические симптомы, связанные с AL-амилоидозом, часто способствуют диагностическим задержкам. Рассмотрение AL-амилоидоза крайне важно у пациентов с необъяснимой протеинурией, рестриктивной кардиомиопатией, периферической нейропатией с автономными особенностями, синдромом запястного канала на обеих запястьях или гепатомегалией без визуализационных аномалий.

Диагностика AL-амилоидоза требует доказательств амилоидных отложений в ткани и доказательств плазмоклеточной дискразии. Тканевые амилоидные отложения показывают зеленое двойное лучепреломление при окрашивании красителем Конго красный и просмотре с поляризационной микроскопией. Тонкоигольная аспирация абдоминального жира — это простая процедура, которая положительна на амилоидные отложения примерно у 70-75% пациентов с AL-амилоидозом.

Если клиническое подозрение высокое и аспирация абдоминального жира отрицательна, биопсия пораженного органа может быть необходима. Исследование образцов как из абдоминального жира, так и из биоптатов костного мозга идентифицирует 85% пациентов с AL-амилоидозом.

После тканевой диагностики подтверждение требует демонстрации плазмоклеточной дискразии через:

• Электрофорез иммунофиксации в сыворотке или моче
• Анализ свободных легких цепей иммуноглобулинов
• Наличие ограниченных лямбда или каппа плазматических клеток в костном мозге

Сердечная визуализация критически важна для оценки. Эхокардиография с strain imaging и допплеровскими методиками выявляет ранние признаки, в то время как сердечная магнитно-резонансная томография предоставляет информацию о толщине миокарда и внеклеточном объеме. Передовые методики, такие как масс-спектрометрия, важны для подтверждения белковой субъединицы и различения между различными типами амилоидоза.

Стадирование и прогнозирование исходов

Выживаемость пациентов с системным AL-амилоидозом сильно зависит от тяжести сердечной дисфункции на момент диагноза. Пациенты, диагностированные поздно в клиническом течении (когда повреждение сердца часто прогрессирует), имеют медианную выживаемость 3-6 месяцев, в то время как пациенты без сердечного поражения могут выживать в течение многих лет.

Несколько систем стадирования используют биомаркеры плазмоклеточной дискразии и сердечного и почечного поражения для прогнозирования исходов:

Система стадирования клиники Мейо 2004 года:

• Стадия I: Ни тропонин Т >0,035 нг/мл, ни NT-proBNP >332 пг/мл — Референсный риск
• Стадия II: Один маркер выше порога — В 2,5 раза выше риск смерти
• Стадия III: Оба маркера выше порога — В 6,7 раза выше риск смерти

Система стадирования клиники Мейо 2012 года (добавлен dFLC >180 мг/литр):

• Стадия I: 0 маркеров выше порога — Референсный риск
• Стадия II: 1 маркер выше порога — В 1,7 раза выше риск
• Стадия III: 2 маркера выше порога — В 4,1 раза выше риск
• Стадия IV: 3 маркера выше порога — В 6,3 раза выше риск

Европейская модификация (2013) идентифицировала пациентов очень высокого риска с NT-proBNP >8500 пг/мл, которые имеют в 11,1 раза выше риск смерти. Система Бостонского университета (2019) прогнозирует медианную общую выживаемость варьирующую от >12 лет для стадии I до 1 года для стадии IIIb.

Почечная система стадирования использует расчетную скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м² и экскрецию белка с мочой >5 г/24 часа для прогнозирования 2-летнего риска диализа:

• Стадия I: Оба критерия ниже порога — 0-3% риск
• Стадия II: Один критерий выше порога — 11-25% риск
• Стадия III: Оба критерия выше порога — 60-75% риск

Подходы к лечению

Существенное увеличение показателей выживаемости наблюдалось среди пациентов с AL-амилоидозом. Лонгитудинальное исследование естественной истории, охватывающее 40 лет, выявило последовательное улучшение выживаемости с течением времени, с 5-летней общей выживаемостью, увеличивающейся с 20% в 1970-х годах до 45% в 2000-х годах и превышающей 60% в текущую эру.

Цели лечения включают достижение быстрого и глубокого гематологического ответа (снижение аномальных легких цепей) и органного ответа. Глубина гематологического ответа коррелирует с улучшением органной функции и выживаемости. Полный гематологический ответ ассоциирован с наилучшими исходами, с медианной общей выживаемостью, не достигнутой на 10 годах.

Текущие подходы к лечению включают:

1. Химиотерапевтические режимы, нацеленные на плазматические клетки
2. Ингибиторы протеасом (такие как бортезомиб)
3. Иммуномодулирующие препараты
4. Моноклональные антитела
5. Трансплантацию стволовых клеток для подходящих пациентов

Недавние достижения включают новые агенты, специфически нацеленные на амилоидные отложения, и использование комбинированных терапий, которые значительно улучшили показатели ответа. Введение даратумумаба, моноклонального антитела, показало особенно многообещающие результаты в недавних клинических испытаниях.

Симптоматическая терапия

Поддерживающая терапия крайне важна для лечения симптомов и улучшения качества жизни пациентов с AL-амилоидозом. К конкретным поддерживающим мерам относятся:

При задержке жидкости: Ограничение соли и петлевые диуретики
При ортостатической гипотензии: Коррекция поведения, компрессионные чулки до бедра и медикаменты, включая мидодрин, пиридостигмин или дроксидопу
При нейропатии: Габапентин, прегабалин, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин или венлафаксин), а также анальгетические препараты
При диарее: Лоперамид, дифеноксилат-атропин, опийная настойка, октреотид и обследование на избыточный бактериальный рост в тонкой кишке
При недостаточности питания: Нутритивная поддержка и мониторинг

Эти поддерживающие меры помогают контролировать симптомы, пока пациенты проходят лечение основного плазмоклеточного заболевания.

Заключение и перспективы

Ведение пациентов с системным AL-амилоидозом претерпело кардинальные изменения за последние сорок лет, что привело к значительному прогрессу в исходах. Достигнуты существенные успехи в понимании патогенеза заболевания, повышении точности диагностики, разработке усовершенствованных систем стадирования и внедрении эффективных методов лечения.

Текущие исследования продолжают фокусироваться на разработке новых методов терапии, направленных как на клон плазматических клеток, так и непосредственно на амилоидные отложения. Будущее лечения AL-амилоидоза выглядит многообещающим благодаря продолжающимся клиническим испытаниям новых препаратов и комбинированных методов терапии.

Ранняя диагностика остается критически важной для улучшения исходов, поскольку поражение сердца на момент постановки диагноза существенно влияет на выживаемость. Повышение осведомленности медицинских работников и пациентов о признаках и симптомах AL-амилоидоза крайне важно для сокращения задержек в диагностике.

Благодаря продолжающимся исследованиям и клиническим достижениям прогноз для пациентов с AL-амилоидозом продолжает улучшаться, давая надежду на лучшее качество жизни и более длительную выживаемость для тех, кто страдает этим серьезным заболеванием.

Информация об источнике

Оригинальное название статьи: Системный амилоидоз легких цепей
Авторы: Вайшали Санчоравала, доктор медицины (MD)
Публикация: The New England Journal of Medicine, 27 июня 2024
DOI: 10.1056/NEJMra2304088

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании из The New England Journal of Medicine. Она сохраняет все оригинальные данные, статистику и клиническую информацию, делая контент доступным для пациентов и лиц, осуществляющих уход.