Роль митохондрий в старении: от лабораторных данных к практическим выводам

Резюме: Новые исследования подвергают сомнению устоявшуюся «митохондриальную гипотезу старения», согласно которой старение вызвано повреждением митохондрий активными формами кислорода (АФК). Исследования на червях, мухах, мышах и голых землекопах показывают, что нарушение функции митохондрий нередко увеличивает продолжительность жизни (в некоторых случаях на 19–87%), тогда как снижение уровня антиоксидантов редко её сокращает. Удивительно, но у долгоживущих видов, таких как голые землекопы, наблюдается более высокий уровень окислительного повреждения, чем у короткоживущих мышей. Эти данные говорят о том, что влияние здоровья митохондрий на старение сложнее, чем считалось ранее, и подчёркивают важность исследований за пределами лаборатории.

Содержание

• Общие сведения: почему митохондрии важны в старении
• Методы изучения митохондрий и старения
• Ключевые результаты исследований митохондрий и долголетия
• Вызов традиционным теориям старения
• Влияние функции митохондрий на продолжительность жизни
• Что это означает для пациентов
• Важные ограничения текущих исследований
• Рекомендации для пациентов
• Информация об источнике

Общие сведения: почему митохондрии важны в старении

Десятилетиями учёные полагали, что старение напрямую связано с системой производства энергии в организме. Согласно «теории скорости жизни», более интенсивное использование энергии ускоряет старение. Центральную роль в этом процессе играют митохондрии — внутриклеточные структуры, вырабатывающие энергию и активные формы кислорода (АФК), нестабильные молекулы, способные повреждать клетки. Митохондриальная гипотеза предполагала, что с годами накапливаются повреждения от АФК, что и вызывает старение. Ключевые доказательства включали:

• Холоднокровные животные, такие как мухи, жили дольше при охлаждении (когда скорость метаболизма снижалась)
• Крупные млекопитающие с более медленным метаболизмом, как правило, живут дольше мелких
• В некоторых исследованиях ограничение калорийности питания продлевало жизнь при снижении метаболической активности

К концу 1990-х годов эта теория казалась незыблемой. Более долгоживущие виды демонстрировали меньшее производство АФК, а окислительное повреждение у лабораторных мышей увеличивалось с возрастом. Однако новые исследования ставят эти представления под сомнение.

Методы изучения митохондрий и старения

Исследователи используют несколько подходов для проверки митохондриальных теорий старения, каждый из которых имеет свои сильные и слабые стороны:

• Сравнение видов: Измерение производства АФК и окислительного повреждения у короткоживущих и долгоживущих животных
• Генетические манипуляции: Изменение генов антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (СОД), или митохондриальных белков
• Вмешательства, влияющие на продолжительность жизни: Изучение того, как ограничение питания или гены долголетия воздействуют на митохондрии
• Измерение окислительного повреждения: Оценка биомаркеров, таких как:
  • 8-оксо-2-дезоксигуанозин (оксо8дГ) для повреждения ДНК
  • Изопростаны для перекисного окисления липидов (более точные, чем старые тесты МДА-ТБАРС)

Важные оговорки: результаты измерений сильно зависят от методики. Например, методы экстракции ДНК могут изменять показания оксо8дГ в 100 раз. Эти нюансы затрудняют сравнение данных между исследованиями.

Ключевые результаты исследований митохондрий и долголетия

Знаковые исследования выявляют удивительные закономерности, противоречащие традиционным теориям:

• Исследования антиоксидантов на мышах:
  • Снижение уровня антиоксидантных ферментов (нокаут СОД2) увеличивало повреждение ДНК, но не сокращало продолжительность жизни
  • Сверхэкспрессия СОД, каталазы или глутатионпероксидазы не продлевала жизнь, за исключением случаев, когда каталаза была нацелена на митохондрии (увеличение продолжительности жизни на 28%)
• Парадокс голого землекопа: Эти грызуны живут в 10 раз дольше мышей, но демонстрируют более высокое окислительное повреждение во всех тканях
• Исследования репродукции: Повышенные энергозатраты во время размножения иногда увеличивали окислительное повреждение (поддерживая теорию), но иногда снижали его (противореча теории)

Вызов традиционным теориям старения

Три ключевых результата фундаментально оспаривают митохондриальную гипотезу:

1. Манипуляции с антиоксидантами редко влияют на продолжительность жизни: Из 7 исследований на мышах по снижению антиоксидантов только нокаут СОД1 сократил жизнь. Исследования по сверхэкспрессии последовательно не смогли продлить жизнь.
2. Долгоживущие виды демонстрируют неожиданные закономерности: Исключительное долголетие голых землекопов, несмотря на высокое окислительное повреждение, противоречит ключевому предсказанию теории.
3. Нарушение функции митохондрий продлевает жизнь: Генетическое нарушение функции митохондрий у лабораторных животных последовательно увеличивает долголетие.

Влияние функции митохондрий на продолжительность жизни

Прямые экспериментальные данные показывают, что нарушение работы митохондрий часто продлевает жизнь у различных видов:

• Черви C. elegans: Ингибирование субъединиц митохондриального комплекса увеличивало среднюю продолжительность жизни на 32–87%. Подавление комплекса I (nuo-2), III (cyc-1), IV (cco-1) и V (atp-3) было эффективным. Производство АТФ снижалось на 40–80%.
• Плодовые мушки: Подавление митохондриальных генов с помощью РНК-интерференции продлевало жизнь самок на 8–19% без снижения уровня АТФ.
• Мыши: Гетерозиготные мутанты mclk1 (влияющие на производство убихинона) жили на 15–30% дольше на различных генетических фонах.

Удивительно, но эти эффекты иногда наблюдались без усиления антиоксидантной защиты. Мутанты червей clk-1 жили на 30–50% дольше, несмотря на неясное влияние на производство АФК.

Что это означает для пациентов

Эти результаты имеют важные последствия для понимания старения человека:

• Антиоксидантные добавки могут не замедлять старение: Большинство генетических исследований показывают, что усиление клеточных антиоксидантов не продлевает жизнь, что ставит под сомнение ценность высокодозовых антиоксидантных добавок.
• Здоровье митохондрий остаётся важным: Хотя традиционная модель АФК кажется неполной, митохондрии явно влияют на старение через производство энергии и клеточную сигнализацию.
• Контекст имеет значение: Эффекты, наблюдаемые в контролируемых лабораторных условиях, могут не переноситься на реальную физиологию человека, где факторы окружающей среды варьируются.

Важные ограничения текущих исследований

Несмотря на преобразующий характер, это исследование имеет критические ограничения:

• Лаборатория против природы: 99% исследований используют одомашненных лабораторных животных, выведенных для исследований, а не их диких собратьев. Лабораторные черви живут меньше, чем недавно пойманные дикие штаммы.
• Проблемы измерений: Методы оценки окислительного повреждения остаются несовершенными и чувствительными к методике.
• Ограниченное количество видов: Большинство данных получены всего от 3 видов: червей, мух и мышей. Актуальность для человека неясна.
• Неполные данные: Многие исследования не измеряли одновременно производство АФК и окислительное повреждение.

Рекомендации для пациентов

На основании текущих данных пациентам следует:

1. Сосредоточиться на проверенных стратегиях: Отдавать приоритет основанным на доказательствах подходам к долголетию, таким как:
   • Сбалансированное питание (средиземноморская диета)
   • Регулярные аэробные и силовые упражнения
   • Оптимизация сна (7–9 часов/ночь)
2. Быть скептичными к заявлениям об антиоксидантах: Высокодозовые антиоксидантные добавки не имеют убедительных доказательств антивозрастного действия у людей.
3. Следить за новыми исследованиями: Новые полевые исследования с использованием портативных митохондриальных сенсоров могут предоставить более релевантные данные.
4. Учитывать общее здоровье митохондрий: Такие виды деятельности, как физические упражнения, улучшающие функцию митохондрий, остаются полезными независимо от теорий об АФК.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
Автор: Steven N. Austad
Аффилиация: Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
Опубликовано в: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Issue 3, pp. 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании, представленном на ежегодном собрании Общества интегративной и сравнительной биологии (январь 2018 г.).