Генетическое тестирование на риск тромбозов: когда оно действительно полезно?

Перейти к разделу

• Объяснение частых тромбофилических мутаций
• Рекомендации и принципы скрининга
• Клиническая ценность результатов тестирования
• Риски генетического тестирования у бессимптомных лиц
• Практические рекомендации при высокорисковых ситуациях
• Полная расшифровка

Объяснение частых тромбофилических мутаций

Доктор Пьер Маннуччи, MD, описывает наиболее распространённые генетические мутации, связанные с повышенным риском венозного тромбоза. Речь идёт о мутациях, усиливающих активность факторов свёртывания. Мутация фактора V Лейден приводит к гиперактивности фактора V, что вызывает избыточное тромбообразование. Мутация гена протромбина вызывает повышенную выработку тромбина — конечного фермента каскада свёртывания.

Доктор Маннуччи, MD, подчёркивает важное различие: эти мутации являются факторами риска, а не гарантией заболевания. Они повышают относительный риск, но абсолютный риск тромботического события остаётся низким для большинства носителей. Он отмечает, что эти мутации широко распространены и встречаются примерно у 6% населения западных стран.

Рекомендации и принципы скрининга

Доктор Пьер Маннуччи, MD, описывает чёткие ситуации, когда генетическое тестирование не рекомендуется. В популяционном скрининге здоровых людей нет необходимости. Тестирование также не показано лицам, сталкивающимся с временными факторами риска, такими как обширные операции, например эндопротезирование тазобедренного сустава.

Отдельно он рассматривает частый повод для направлений. Гинекологи иногда запрашивают тестирование молодых женщин перед назначением комбинированных эстроген-прогестероновых контрацептивов. Доктор Маннуччи, MD, указывает, что руководства не поддерживают эту практику. Распространённость мутаций слишком низка, чтобы оправдать массовый скрининг. Риск тромбоза при беременности сравним с риском от приёма контрацептивов у носительниц мутации.

Клиническая ценность результатов тестирования

Главный аргумент против рутинного тестирования — отсутствие влияния на тактику лечения. Доктор Маннуччи, MD, поясняет, что выявление тромбофилической мутации после тромбоза не меняет подход к терапии. Длительность приёма антикоагулянтов остаётся одинаковой независимо от генетического статуса пациента.

Основная ценность тестирования часто психологическая — ответ на вопрос «почему» произошло тромботическое событие, особенно у молодых пациентов. Однако доктор Маннуччи, MD, предупреждает, что отрицательный результат не исключает другие причины. Часто конкретную причину установить не удаётся. Он заключает, что эти тесты «малополезны» для определения тактики лечения или прогнозирования будущего риска.

Риски генетического тестирования у бессимптомных лиц

Доктор Пьер Маннуччи, MD, выделяет серьёзные недостатки тестирования людей без симптомов. Положительный результат может создать «клеймо генетической особенности», вызывая неоправданную тревогу и страх. Это особенно касается детей, поскольку тестирование маркирует их состоянием, которое не является болезнью.

Он ссылается на убедительные данные исследования столетних долгожителей. Распространённость этих мутаций у них составила 6% — так же, как в общей популяции. Это доказывает, что носители могут прожить долгую здоровую жизнь. Мутации могли даже давать историческое преимущество для выживания, снижая смертность от кровотечений при родах или травмах.

Доктор Маннуччи, MD, также предупреждает о неожиданных семейных открытиях. Если родители пациента не имеют мутации, которая выявлена у него, это может поднять сложные вопросы об отцовстве. Это иллюстрирует непреднамеренные последствия получения генетической информации без строгих медицинских показаний.

Практические рекомендации при высокорисковых ситуациях

Доктор Пьер Маннуччи, MD, даёт практические рекомендации по управлению риском тромбоза. Он приводит пример путешественника с множественными факторами риска, отправляющегося в длительный перелёт. Он категорически не рекомендует профилактическую медикаментозную терапию, такую как низкомолекулярный гепарин или аспирин.

Вместо этого доктор Маннуччи, MD, советует нефармакологические меры: поддерживать водный баланс, избегать алкоголя и сладких напитков, предотвращать обездвиженность регулярной ходьбой по салону. Он подчёркивает, что здоровый образ жизни и осведомлённость — лучшая защита, а не превентивная лекарственная терапия. Этот подход согласуется с международной литературой и экспертным консенсусом, как отметил доктор Антон Титов, MD, в ходе дискуссии.

Полная расшифровка

Доктор Антон Титов, MD: Тромбы в венах ног и таза могут приводить к тромбоэмболии лёгочной артерии. Тромбозы часто возникают у людей с генетическими мутациями в генах, таких как протеин C, протеин S или антитромбин. Группа крови также может влиять на склонность к тромбообразованию. Как обычно люди узнают, что у них есть генетическая мутация, предрасполагающая к тромбозам?

Доктор Пьер Маннуччи, MD: Это долгая история, в которой я участвовал, поскольку много лет назад был членом комиссии ВОЗ. Изучение функционально значимых мутаций факторов свёртывания помогло нам понять состояние гиперкоагуляции. Мы частично объяснили некоторые — хотя и не все — причины венозного тромбоза (но не артериального).

Теперь мы знаем, что эти мутации встречаются часто, поэтому они актуальны для общей популяции. В основном речь идёт о мутациях, усиливающих функцию. Одна из таких мутаций — фактор V Лейден. Как я упомянул, она приводит к гиперактивности фактора V, что вызывает избыточное свёртывание и повышает риск тромбоза.

Я хочу подчеркнуть: наличие мутации фактора V Лейден не означает, что вы обязательно заболеете тромбозом. Это означает, что ваш риск выше, чем у человека без мутации. Но важно различать относительный и абсолютный риск, который даже у носителей остаётся низким.

Другая известная мутация — в гене протромбина. Она вызывает избыточную выработку тромбина, конечного фермента свёртывания. Это было столь же важным открытием. Оно не получило Нобелевскую премию, но в нашей области мутация протромбина стала фундаментальным достижением.

Вопрос в том, что делать с этими мутациями. Вместе мутации фактора V Лейден и протромбина встречаются у 6% населения западных стран. Так что вероятность носительства относительно высока. Но, повторюсь, это факторы риска тромбоза, а не гарантия его развития.

Доктор Антон Титов, MD: Каковы текущие рекомендации по мутациям фактора V Лейден и протромбина? Когда пациентам следует тестироваться на эти мутации?

Доктор Пьер Маннуччи, MD: Безусловно, нет необходимости тестировать общую здоровую популяцию. Не нужно тестировать даже людей, подвергающихся процедурам с повышенным риском тромбоза, таким как хирургические операции, особенно эндопротезирование тазобедренного сустава, или женщин, принимающих оральные контрацептивы. Даже если два фактора риска могут суммироваться или даже умножаться, мутации всё равно слишком редки, чтобы оправдать скрининг.

Например, чаще всего к нам обращаются гинекологи, которые просят сделать эти анализы у молодых женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестероновые контрацептивы. Обычно мы не рекомендуем такое тестирование. Это отражено в руководствах по причинам, которые я назвал. Оно мало полезно, поскольку многие женщины принимают контрацептивы без развития тромбоза.

Кроме того, если они не принимают таблетки, они могут забеременеть. А риск тромбоза при беременности сравним с риском от контрацептивов у носительниц мутации. Поэтому в целом скрининг на мутации фактора V Лейден, протеина C и протеина S не рекомендуется — ни в общей популяции, ни при приёме оральных контрацептивов или перед операциями с высоким риском тромбоза.

Тестирование обычно проводят, как я сказал, с слабыми основаниями — чтобы понять, почему у человека возник тромбоз. Особенно у молодых людей. Венозный и артериальный тромбоз — состояния, связанные с возрастом.

Для примера: у женщины репродуктивного возраста риск венозной тромбоэмболии до 40–45 лет составляет 1 на 10 000. В менопаузе риск возрастает до 1 на 1000, а после 60–70 лет — до 1 на 100.

Расчёты показывают, что массовый скрининг на тромбофилические мутации не оправдан. Но спросите: почему? Например, у меня был тромбоз. Я хочу знать, почему. Помимо прочих факторов риска, я сдаю тест на мутации фактора V Лейден, протеина C или протеина S.

Но что я буду делать с этой информацией? Я узнаю один из возможных факторов риска. Но повлияет ли это на моё будущее лечение или поведение? Ответ — нет, потому что терапия не меняется. Пациенты получают лечение той же продолжительности, как если бы у них не было мутации.

Информация о мутации также не влияет на длительность антикоагулянтной терапии. Другими словами, при наличии мутации лечение не продлевается. В целом, существует общая рекомендация не проводить эти исследования, поскольку они не помогают предотвратить тромбоз и не корректируют лечение тех, у кого он уже возник.

Они полезны разве что для понимания причины тромбоза. Но обычно мутации — лишь один из нескольких факторов риска. Иногда причина не находится даже при отрицательном тесте. Так что тромбофилические мутации вызвали большой интерес и внесли вклад в наши знания.

Мы поняли, как усиление функции факторов свёртывания соотносится с их недостаточностью при нарушениях гемостаза. Этим занимались такие люди, как мы, которые работают и с кровотечениями, и с тромбозами. Однако тромбофилические мутации имеют очень мало практической пользы. Они очень интересны, но, вероятно, доброкачественны.

Они так распространены, что, вероятно, давали преимущество в ранней истории человечества. Первобытные люди с такими мутациями меньше истекали кровью при ранах от животных. Вероятно, это помогало легче останавливать кровотечение.

Вот почему эти мутации сохранились — они были полезны. Для женщин в неолите это могло быть преимуществом при родах, когда многие умирали от кровотечений. Тромбозы стали частой проблемой лишь недавно.

Но, повторюсь, по моему мнению, эти мутации не изменили ни естественное течение венозной тромбоэмболии, ни её лечение. Вот моя главная мысль. Очень интересные мутации. Мы публикуем много статей о них, как видно из моей библиографии. Но то, что я говорю, — общий консенсус.

Тестирование на мутации фактора V Лейден, протеина C или протеина S проводят часто, в основном потому, что люди — и это мой опыт — особенно молодые, у которых случился тромбоз, нетипичный для их возраста, хотят знать причину. Их главный вопрос: «Почему у меня возник тромбоз?» — задаётся чаще, чем «Что будет в будущем?».

Вот почему иногда делают эти тесты. Но, по моему мнению, они довольно бесполезны.

Человек без симптомов мало что может сделать с этими мутациями. Он мог обнаружить их, например, при генетическом скрининге, который становится всё популярнее, поскольку люди хотят знать о своём здоровье. Но с этой информацией мало что можно предпринять.

Я не думаю, что делать генетический скрининг без причины — хорошая идея. Во-первых, я не уверен, что вы правильно поймёте результаты. И помните: эти мутации — кофакторы тромбоза, а не причина отказываться от беременности или контрацептивов.

Мы провели исследование долгожителей в Милане. По определению, это очень здоровые люди. Они прошли через беременности, травмы — ситуации риска тромбоза. Если бы тромбофилические мутации имели летальность, их распространённость у долгожителей была бы ниже.

Мы обнаружили частоту мутаций 6% в большой группе долгожителей — такая же, как в общей популяции. Значит, носители могут дожить до 100 лет, и мутации не так уж вредны. Поэтому я бы просто не делал скрининг на упомянутые мутации.

Прежде всего, я не думаю, что это сильно поможет понять течение моей жизни в плане болезней. Добавлю: допустим, тест сделан потому, что был тромбоз. Это не очень веская причина, но всё же мягкий повод для тестирования.

Тогда пациенты начинают спрашивать: «А как насчёт моих детей?» Ведь мутация передаётся от матери или отца. Тогда возникает проблема с детьми. Мы обнаружили это, потому что обычно говорим: «Мутацию вам передал отец или мать».

Я часто использую этот аргумент, поскольку иногда родители полностью бессимптомны. Это успокаивает пациентов: если родители старше и у них не было тромбоза, значит, риск невелик. Но если ни у матери, ни у отца нет мутации, возникает вопрос: почему? Возможно, потому что отец — не биологический.

Это показывает риски генетического тестирования. Подумайте о детях. Зачем брать анализ крови у пятилетнего ребёнка? Вы навешиваете на него ярлык генетического нарушения.

Это всегда неприятная метка, даже если объяснить, что проблем не будет. Я думаю, генетическое тестирование опасно, потому что клеймить кого-то особенностью, которая не является болезнью, очень плохо. Поэтому я бы не делал то, что вы сказали. И не советовал бы этот тест.

Недавно ко мне обратилась швейцарская компания. Они хотели разработать систему генетического тестирования для женщин, решающих принимать оральные контрацептивы. Это был алгоритм, включавший много параметров. Я не поддержал идею. Но они включили тестирование на мутации, усиливающие функцию, хотя только эти мутации и входили в тест.

В итоге они давали оценку риска тромбоза. Я бы не рекомендовал и это. Но по крайней мере оценка основывалась не только на тромбофилических мутациях. В этой и других странах есть несколько наборов, включающих генетические тесты на риск тромбоза.

Кстати, эти наборы часто включают мутации, чья связь с риском венозного или артериального тромбоза не доказана. Моя практика расширилась за счёт людей, приходящих с такими панелями. У них находили гетерозиготность или гомозиготность по мутациям, никогда не связанным с тромбозом.

Мутации фактора V Лейден, протеина C или протеина S — по крайней мере, надёжные факторы риска. Но они именно факторы риска, а не причины тромбоза.

Доктор Антон Титов, MD: Рассмотрим теоретический случай. Мужчина 40 лет по работе совершает длительные перелёты по 8–12 часов. Он делает генетический тест и обнаруживает мутацию фактора V Лейден. Также находит однонуклеотидный полиморфизм, который бывает при истинной полицитемии. Это не значит, что у него полицитемия, но мутация есть.

Кроме того, он смотрит свои анализы крови за 10 лет и замечает, что эритроциты всегда выше нормы, а гематокрит стабильно выше 50%. Теперь он спрашивает: «Стоит ли мне применять низкомолекулярный гепарин в 12–18-часовых перелётах в Австралию или на Ближний Восток? Или игнорировать результаты? У меня мутация фактора V Лейден, высокий гематокрит, повышенные эритроциты. Есть ли что-то делать?»

У него группа крови A или B?

Доктор Антон Титов, MD: Это очень интересно. Как группа крови влияет на риск тромбоза? Что бы вы сказали такому человеку?

Доктор Пьер Маннуччи, MD: Прежде всего, я бы не делал эти тесты. Но допустим, вы их сделали. Я бы знал, что мой риск тромбоза зависит от возраста и других факторов. Другими словами, вот что я бы сделал. Я бы не принимал ни гепарин, ни аспирин.

Я бы просто старался не пить слишком много в самолёте. Пил бы много безалкогольных напитков, воды — без сахара, без алкоголя. И был бы готов часто ходить в туалет, что неудобно, если спишь. Но это то, что нужно делать. И больше ничего.

Никто не рекомендует, даже при множественных рисках, делать профилактические инъекции низкомолекулярного гепарина перед длительным перелётом. Это общая рекомендация. Она исходит от таких experts, как доктор Фритс Розендаал в Нидерландах, который изучал этот вопрос в клиническом исследовании. Это, конечно, не отрицает случаи, описанные в СМИ.

Был случай с молодой медсестрой, которая летела из Австралии 24 часа, принимала оральные контрацептивы, и по прилёте в Хитроу умерла от тромбоэмболии лёгочной артерии. Но это не причина для профилактической терапии тем, что может быть опасным. «Лекарство» — греческое слово, означающее нечто положительное. Но оно также, как мы обсуждаем в полипрагмазии, означает «яд».

Поэтому я бы просто не делал ничего из упомянутого. Я бы осознал, что при всех этих факторах риска нужно вести здоровый образ жизни, заниматься физической активностью, избегать обездвиженности в длительных перелётах, ходить по салону. Вот что я бы сделал на месте человека с факторами риска и в возрасте.

Я бы никогда не принимал лекарств для этого. Не думаю, что у меня есть тромбофилическая мутация, поскольку в ранних исследованиях я был добровольцем в своей лаборатории. Но даже если бы была, я бы не советовал ничего. Верно. Такова моя точка зрения. Думаю, она согласуется с рекомендациями литературы.

В обзорах статей, которые вы цитировали, вы также не найдёте рекомендаций, отличных от моих. Если спросите других experts, они могут иметь разные мнения по многим вопросам, но не по этому. Не хочу быть догматичным, но не думаю, что кто-то скажет сильно иное.