Гемофилия А и гемофилия В являются важными нарушениями свертываемости крови. Классическая терапия включает замену фактора восемь и фактора девять. Это предотвращает кровотечение, в основном в суставы, в мышцы, которое может быть очень изнурительным для пациентов. Но разрабатываются новые лекарства от гемофилии, например, моноклональные антитела. Они не обеспечивают замену фактора свертывания крови. Каков стандарт лечения гемофилии в настоящее время, в эпоху точной медицины? Какие новые методы лечения гемофилии А и гемофилии В?

Допустим, что основным, если не золотым стандартом лечения гемофилии, по-прежнему является замена дефицита фактора свертывания крови восемь или девять. Лечение постоянно совершенствуется с точки зрения качества, чистоты, эффективности, а также безопасности. Период полужизни в плазме этих протестантов, особенно гемофилии А, фактора восемь, но также и гемофилии В, фактора девять, относительно короткий. Это на часы. Период полувыведения в плазме фактора восемь составляет 12 часов, период полувыведения фактора девять — 18 часов. И поэтому поддерживать уровень фактора, предотвращающего кровотечение, мы называем профилактикой. Это, конечно, основа лечения; Вам необходимо очень частое внутривенное вливание. Это, безусловно, ухудшает качество жизни больных гемофилией. Потому что хоть и научились вводить себе в вену, с помощью портов. Это непростая жизнь — делать себе инъекции через день. Сказав это, даже до чудесного прогресса, произошедшего за последние десять лет, ожидаемая продолжительность жизни больных гемофилией стала (это мужчины) примерно такой же, как у их пола, гендерных сверстников в общей популяции. Таким образом, продолжительность жизни у них такая же, как и у других самцов. Но, конечно, с качеством жизни это не идеально.

Для решения этой проблемы, связанной с необходимостью частых инфузий, существует несколько подходов. Они представляют собой прогресс за последние десять лет, начиная с Lego 2010 или 2012 года. И, конечно же, это все еще продолжающиеся исследования с перспективами генной терапии, которыми мы займемся позже. Но на данный момент генная терапия еще недоступна. Первым шагом к новой терапии гемофилии было манипулирование молекулой фактора восемь и, что проще, фактора девять, чтобы продлить этот короткий период полувыведения. В результате пациенты нуждались в менее частых инфузиях. И поэтому у них более высокое качество жизни. Скажем так, вместо того, чтобы каждый день вливать продукт, доступный в настоящее время. Вместо этого пациентам можно вливать лекарства через день. Что касается фактора восемь, пациенты могут вводить себе инфузию каждые три или четыре дня. Это значительный прогресс. А с фактором девять пациентам можно вводить раз в неделю, потому что они манипулировали молекулой фактора восемь и девять. Конечно, фактор девять, начиная с лучшей точки, потому что сам фактор девять имеет более длительный период полураспада. Ученым удалось продлить период полувыведения, чтобы значительно снизить нагрузку на внутривенное вливание. И есть дальнейший прогресс, который продолжается. Потому что, вероятно, очень скоро период полувыведения препаратов от гемофилии будет увеличен. Их будут вводить раз в неделю, если не каждые десять дней.

Конечно, им нужно внутривенное вливание. И именно здесь в настоящее время наблюдается значительный прогресс в отношениях с США. Есть одно лекарство, представляющее собой моноклональное антитело, которое имитирует активность фактора восемь, но не является фактором восемь. Но с точки зрения обеспечения гемостаза и предотвращения кровотечения это практически эквивалентно факторингу восемь. Большим преимуществом является то, что это лекарство можно вводить подкожно один раз в неделю. Иногда его также можно давать каждые две недели, а в некоторых счастливых случаях даже каждые 50 дней. Это эмицизумаб (Гемлибра), который уже лицензирован и доступен для пациентов с гемофилией А любой степени тяжести. Он еще не доступен для лечения гемофилии В.Но, как я уже говорил вам ранее, пациенты с гемофилией В чувствуют себя лучше, потому что они начинают с лучшего периода полувыведения. Благодаря продленному периоду полувыведения лекарства они достигли удовлетворительного лечения. Так, эмицизумаб (Гемлибра) существенно изменил качество жизни этих пациентов, поскольку теперь они могут делать инъекции себе подкожно. Это, конечно, гораздо проще, по понятным причинам, чем внутривенное вливание.

Они входят в состав других лекарственных препаратов, которые мы называем нефакторной терапией. Они не являются заменой факторов. Это нефакторные препараты. Как я уже говорил, эмицизумаб (хемлибра) не является восьмым фактором, хотя эмицизумаб ведет себя как заводская восьмерка. Эти продукты находятся в стадии разработки. Один из них, я вам скажу не торговая марка, а общее название. Это фитусиран. Существуют также моноклональные антитела против ингибитора пути тканевого фактора. Но они еще не лицензированы для клинического использования. Их механизм действия отличается от такового у эмицизумаба. Они восстанавливают баланс гемостаза с помощью встречающегося в природе антикоагулянта, антитромбина, протеина С. Я упомянул об этом в начале рассказа о заболевании печени. Таким образом, они восстанавливают баланс гемостаза, подавляя активность природного ингибитора и тем самым способствуя образованию тромбина. Это происходит даже у пациентов с дефицитом фактора восемь или девять. Каковы преимущества этих новых методов лечения нефакторной гемофилии? Мы еще не знаем, потому что у них еще нет лицензии; они недоступны. Они находятся на продвинутой стадии развития. Они могут быть лицензированы в этом году.

Преимущество заключается в том, что, вероятно, лекарство от гемофилии, не связанное с факторами, можно вводить подкожно, например, эмицизумаб. Но даже более длительный космический интервал, скажем, раз в месяц — еще одно преимущество. Кроме того, их также можно назначать пациентам с гемофилией В, поскольку они находятся в ситуации, когда имеется дефект в формировании последней стадии коагуляции, то есть тромба. Таким образом, их можно использовать при гемофилии B. Эмицизумаб специфичен для фактора восемь. Он не работает при гемофилии B. Эмицизумаб также можно использовать при других редких дефектах свертывания крови, поскольку его действие заключается в подавлении естественного антикоагулянта. Так происходит восстановление баланса гемостаза, подобное тому, о чем я говорил вам в начале обсуждения, при заболеваниях печени. Итак, это новинка; он еще недоступен, эмицизумаб еще недоступен.

Сказав это, если у вас нет конкретного вопроса, я могу перейти к последнему пункту, к вопросу о новой терапии. Пациенты с гемофилией уже наслаждались, даже раньше, в течение последнего десятилетия, превосходным качеством жизни. Продолжительность жизни такая же, как у человека в общей популяции. Но, конечно, есть некоторая проблема с качеством жизни из-за разных потребностей пациентов или периодичности инъекций. И ладно, подкожные инъекции проще, но все равно хлопотно. Итак, больные гемофилией хотят вылечиться. Я рассказываю своим пациентам об этом чудесном прогрессе за последние десять лет. Пациенты говорят, хорошо, хорошо, это правда, так лучше, и они выигрывают от этого прогресса. Несмотря на то, что прогресс в последние годы был фантастическим с самого начала моей долгой карьеры. Как видите, у меня за плечами блестящее будущее. Так что я видел и лечил гемофилию в то время, когда все эти методы лечения были недоступны.

Но больные гемофилией хотят вылечиться. И для них лекарством является генная терапия. А генная терапия — это перенос, исправление дефекта гена, перенос векторами, которые вносят в организм исправленный ген. Что касается векторов, то на данный момент существуют только вирусные переносчики. Ген-продуцирующий фактор восемь или фактор девять, который в настоящее время является основной мишенью в генной терапии гемофилии. Они попадают в печень и в печени стимулируют выработку Фактора Восьмого или Фактора Девятого.И действительно, мы находимся на продвинутой стадии с генной терапией как фактора девять, так и фактора восемь. Фактор девять был первым, кто был опробован в испытаниях генной терапии. Почему? Потому что ген меньше. Поэтому было легче найти вектор для генной терапии, содержащий этот относительно небольшой ген. Фактору Восьмой потребовалось больше времени, потому что это более крупный ген. Но, в конце концов, эта проблема была решена. Так что теперь это больше не проблема.

Теперь у нас есть доказательства того, что в обоих случаях происходит эндогенное производство трансгена, нового гена Фактора Девяти и Фактора Восьми. У нас есть доказательства этого эндогенного производства. Раньше больные гемофилией не могли себя заставить. Теперь трансген может нормализовать коагуляцию и избежать необходимости заместительной терапии. И многие из этих больных гемофилией прекратили профилактическое лечение, раннее лечение. Но есть еще некоторые открытые проблемы, о которых стоит упомянуть. Мы не знаем нескольких ответов. Первый и, наверное, самый важный для меня неизвестный вопрос заключается в том, что генную терапию нельзя проводить детям; генную терапию можно проводить только взрослым. Почему? Потому что трансгены попадают в печень. И, конечно же, они не интегрируются в ген. Векторы генной терапии идут к перисомам. А также, конечно, если печень регенерирует. И детская печень регенерирует, свои клетки берут на себя, конечно, и трансген исчезает. Так что теперь исследования уже проводятся на взрослых. И конечно, когда я разговариваю с матерью или пациентом, это обычно мать или дети. Они хотят вылечиться больше, чем взрослые. Даже взрослые, конечно, но дети гораздо больше хотят излечиться от гемофилии. Так что это основная проблема на данный момент. И по причине, которую я упомянул, на данный момент я не вижу решения. Эти исследования проводились на взрослых в возрасте старше 20 лет или около того, что, конечно, очень важно. И я уверен, что проблема генной терапии гемофилии в конце концов будет решена. Но на данный момент я хочу подчеркнуть различие в продукте генной терапии гемофилии, о котором я упоминал. Ни один продукт генной терапии гемофилии не лицензирован. Так что это все еще экспериментально, это экспериментально, это на продвинутой стадии.

Кроме тех, что я упомянул, есть еще несколько вопросов. Это не относится к детям. Это истинная цель лечения гемофилии. Если подумать, проблема в том, что трансгены направляются в печень. Таким образом, трансгены для генной терапии вызывают некоторые проблемы с печенью, некоторое увеличение активности трансаминаз. Некоторые из моих коллег называют это трансаминитом. Но называть это «трансаминитом» — значит преуменьшать значение этого явления. Увеличение активности трансаминаз означает, что некоторые клетки печени отмирают. Так это некроз. Так что я немного волнуюсь. А так, это проблема. Это также проблема, особенно с генной терапией фактора восемь. Через несколько лет наблюдается некоторое снижение продукции Фактора Восьмого у трансгена. При этом идеальным вариантом лечения генной терапией гемофилии является однократное внутривенное вливание один раз на всю жизнь. Этого не произойдет. И вам потребуется повторная инфузия. А вот проблемы, потому что на данный момент переносчиками являются вирусы. А вирусы вызывают выработку антител против вирусов. Есть возможности решить эту проблему. Но он не что-то очень приятное. Конечно, я уверен, что проблема будет решена. И я хочу подчеркнуть, что разработка генной терапии гемофилии, исследования находятся в продвинутой фазе. Но ни один из них не получил одобрения регулирующего органа. Ни EMEA в Европе, ни FDA в США еще не лицензировали эту генную терапию гемофилии, которая недоступна, кроме как в экспериментальных условиях.

Да, есть ли какие-либо другие технологии, которые могут появиться на этапе исследований для генной терапии гемофилии, которые совершенно отличаются от других и не требуют нацеливания на печень?

Есть попытки, например, прорвать трансгены через микровезикулы. Но на данный момент есть только два исследования. Все исследования, которые ведутся на данный момент, основаны на аденоассоциированных вирусных векторах. Есть попытка использовать лентивирус. Это, конечно же, вирус, вызывающий ВИЧ и СПИД. Но лентивирусные векторы, конечно, будут голыми. У них будут преимущества или недостатки. Преимущество будет заключаться в том, что лентивирусы будут интегрироваться в ДНК. Так что их можно было бы использовать и у детей. Но недостатком является то, что интеграция в геном может не вызвать проблем, но может вызвать некоторые проблемы. Итак, формирование онкогена как бы произошло много лет назад. Дело того мальчика, не помню, в Пенсильвании, кажется, раскрыто. Это произошло, если я хорошо помню, в первом десятилетии третьего тысячелетия. И эта проблема была решена. До сих пор побочными эффектами, о которых я упоминал, были заболевания печени, в основном заболевания печени. А также тот факт, что у них вырабатываются антитела против вируса. Так что, думаю, пока так хорошо, скажем, за последние десять лет. Конечно, нам нужна долгосрочная оценка [пациентов с гемофилией после генной терапии]. Так что пока преждевременно [делать выводы]. Скажу, что я очень доволен этим. Регуляторный орган расходится во мнениях с производителями этих продуктов генной терапии. Они очень медленно проходят процесс утверждения. И они продолжают просить о более длительном наблюдении. Я уверен, что Biomarin Pharmaceutical ожидает, что продукт для генной терапии гемофилии будет лицензирован в течение года. Это Biomarin, производитель продукта генной терапии Factor Eight. Они также предсказывают, что генная терапия гемофилии будет стоить 2 миллиона. И снова небольшой комментарий. Это огромная сумма. Но если это делается один раз в жизни, стоимость лечения гемофилии все равно значительна. И поэтому я думаю, что это, вероятно, будет стоить того, но только если это дается только один раз в жизни. И до сих пор мы видели прогрессивные данные. Кроме того, существует большая вариабельность между пациентами среди более чем 100 пациентов с гемофилией, пролеченных в третьей фазе клинического исследования генной терапии фактора восемь с помощью Biomarin. Был по крайней мере один пациент, который просто не реагировал вообще. Другие пациенты ответили огромным уровнем производства фактора восемь, который затем стабилизировался. Но в целом средний уровень производства «Фабрики восемь» после генной терапии составлял от 20% до 30%. Этого более чем достаточно, чтобы избежать самопроизвольного кровотечения. Им может потребоваться дополнительное лечение Фактором восемь перед операцией. Но проблема в том, что происходит медленное исчезновение лечебного эффекта. А также низкая способность прогнозировать вариативность ответов: мой ответ против вашего ответа против ее ответа. Так что это все еще открытый вопрос. И если бы это был я, я бы подождал еще хороший год, если не больше, чтобы лицензировать эту генную терапию для лечения гемофилии. Я не знаю. Кстати, с ними могут быть некоторые проблемы.

Ну, может пройти еще 5-10 лет, прежде чем генная терапия гемофилии может быть лицензирована?

Нет, может быть, я слишком пессимистичен; 5-10 лет, наверное, слишком пессимистично. Но я имею в виду, что у меня нет стеклянной сферы, чтобы предсказать. И, конечно же, я надеюсь, что, несмотря на давление со стороны производителя генной терапии гемофилии, а также некоторых пациентов, я бы предпочел быть очень осторожным. Итак, еще раз, потому что мы должны учитывать, как я упоминал ранее, то, что произошло за последние 30 лет, было чем-то вроде чуда. И эти методы лечения гемофилии и другие доступны. Но также с тем, что доступно, с продленным периодом полураспада Фактор восемь и фактор Девять, эмицизумаб (Гемлибра). В лечении гемофилии достигнут огромный прогресс.Так что это также тот факт, что, я уверен, регулирующие органы принимают во внимание. Мы имеем дело не с безнадежной болезнью, для которой нет лечения, как для многих неврологических заболеваний. Там стоит рискнуть, потому что другого лечения, как при мышечной дистрофии, для примера нет. Ситуация менее драматична при муковисцидозе, гемофилии или талассемии. Эти заболевания являются наиболее частыми моногенными заболеваниями. Для этих заболеваний нет ожидаемой продолжительности жизни, аналогичной продолжительности жизни людей в общей популяции. Итак, опять же, это нужно учитывать, особенно тем, кто вроде меня, кто довольно старше. Как я уже сказал, у меня за плечами светлое будущее. Так что это моя личная точка зрения. Так что у моих коллег и у некоторых пациентов может быть смелая позиция.