Оглавление
- Основные положения
- Введение: почему это исследование важно
- Методы исследования: как проводилось это масштабное исследование
- Ключевые результаты: подробные данные со всеми цифрами
- Клинические последствия: что это означает для пациентов
- Ограничения: что исследование не смогло доказать
- Рекомендации: практические советы для пациентов
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Основные положения
- Пять генов (BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM) достоверно связаны с высоким риском развития рака молочной железы.
- Четыре дополнительных гена (BARD1, RAD51C, RAD51D, TP53) демонстрируют значимый, но более низкий риск.
- Девятнадцать из 25 остальных генов не имеют убедительных доказательств связи с риском развития рака молочной железы.
- Характеристики риска различаются в зависимости от подтипа рака молочной железы; например, гены ATM и CHEK2 связаны с эстроген-рецептор-положительным раком.
- Риск снижается с возрастом для шести генов, включая BRCA1, BRCA2 и PALB2.
Введение: почему это исследование важно
Генетическое тестирование на предрасположенность к раку стало стандартной частью медицинской помощи, особенно для пациентов с сильной семейной историей онкологических заболеваний. До недавнего времени тестирование было сосредоточено на ограниченном числе генов, известных своим высоким риском развития рака. Однако благодаря развитию технологий секвенирования ДНК тестирование более широких панелей генов стало более доступным по стоимости и широкодоступным.
Проблема заключается в том, что для многих генов, включенных в эти коммерческие панели тестирования, доказательства их связи с риском развития рака молочной железы являются слабыми. Часто отсутствуют точные оценки риска, а надежная информация о том, как эти риски могут различаться для различных подтипов рака молочной железы, отсутствует. Это создает трудности как для врачей, так и для пациентов при интерпретации результатов генетического тестирования и принятии решений о профилактике и скрининге.
Настоящее исследование было направлено на решение этой проблемы путем проведения самого полного на сегодняшний день анализа 34 генов-кандидатов, связанных с предрасположенностью к раку молочной железы. Проанализировав генетические данные более чем 113 000 женщин, исследователи стремились определить, какие гены действительно повышают риск развития рака молочной железы и насколько сильно, что дает необходимую ясность для пациентов и медицинских работников.
Методы исследования: как проводилось это масштабное исследование
Исследователи проанализировали данные 44 различных исследований, участвующих в Консорциуме по изучению рака молочной железы (BCAC). В исследование была включена генетическая информация от 60 466 женщин с раком молочной железы и 53 461 женщины без этого заболевания (контрольная группа), что делает его одним из крупнейших генетических исследований рака молочной железы, когда-либо проведенных.
Исследовательская команда изучила панель из 34 генов, которые либо уже известны, либо подозреваются в связи с риском развития рака молочной железы, включая гены, обычно включаемые в коммерческие панели генетического тестирования. Они провели сложный метод секвенирования ДНК для всех образцов и внедрили строгие меры контроля качества для обеспечения точности результатов.
Тридцать исследований были популяционными, то есть участники отбирались без учета семейного анамнеза, в то время как 14 исследований специально включали повышенное количество пациентов с семейной историей рака молочной железы. Такой подход позволил исследователям как выявлять ассоциации, так и получать точные оценки риска, применимые к общей популяции.
Статистический анализ был сосредоточен на двух основных типах генетических вариантов: вариантах, приводящих к усечению белка (которые обычно полностью нарушают функцию гена), и редких миссенс-вариантах (которые изменяют, но не обязательно полностью нарушают функцию гена). Исследователи рассчитали отношения шансов, доверительные интервалы и значения статистической значимости для ассоциации каждого гена с общим риском рака молочной железы, а также с конкретными подтипами опухолей.
Ключевые выводы: подробные результаты со всеми цифрами
Исследование дало обширные данные о том, какие гены действительно повышают риск развития рака молочной железы и насколько сильно. Результаты предоставляют критически важную информацию для пациентов, рассматривающих возможность генетического тестирования или интерпретирующих уже имеющиеся результаты тестов.
Определенные гены высокого риска
Исследователи обнаружили убедительные доказательства того, что варианты, приводящие к усечению белка, в пяти генах значительно повышают риск развития рака молочной железы:
- BRCA1: риск выше в 10,57 раза (95% ДИ: 8,02–13,93, P = 1,1×10⁻⁶²)
- BRCA2: риск выше в 5,85 раза (95% ДИ: 4,85–7,06, P = 2,2×10⁻⁷⁵)
- PALB2: риск выше в 5,02 раза (95% ДИ: 3,73–6,76, P = 1,6×10⁻²⁶)
- CHEK2: риск выше в 2,54 раза (95% ДИ: 2,21–2,91, P = 3,1×10⁻³⁹)
- ATM: риск выше в 2,10 раза (95% ДИ: 1,71–2,57, P = 9,2×10⁻¹³)
Дополнительные гены риска
Четыре других гена показали значимые доказательства повышенного риска при вероятностях ложного открытия по методу Байеса ниже 0,05:
- BARD1: риск выше в 2,09 раза (95% ДИ: 1,35–3,23, P = 0,00098)
- RAD51C: риск выше в 1,93 раза (95% ДИ: 1,20–3,11, P = 0,0070)
- RAD51D: риск выше в 1,80 раза (95% ДИ: 1,11–2,93, P = 0,018)
- TP53: риск выше в 3,06 раза (95% ДИ: 0,63–14,91, P = 0,17)
Гены без значимой ассоциации с риском
Для 19 из оставшихся 25 генов верхняя граница 95% доверительного интервала отношения шансов была менее 2,0, что означает отсутствие признаков умеренного или высокого риска. К ним относятся такие гены, как ABRAXAS1, AKT1, BRIP1, CDH1 и другие, которые иногда включаются в коммерческие панели, несмотря на отсутствие убедительных доказательств их связи с риском развития рака молочной железы.
Субтип-специфичные риски
Исследование выявило важные различия в паттернах риска для различных подтипов рака молочной железы:
Для ATM и CHEK2 риски были значительно выше при эстроген-рецептор-положительном раке молочной железы, чем при эстроген-рецептор-негативном. Варианты гена ATM демонстрировали риск выше в 2,33 раза при эстроген-рецептор-положительном раке против 1,01 раза при эстроген-рецептор-негативном. Варианты гена CHEK2 демонстрировали риск выше в 2,67 раза при эстроген-рецептор-положительном раке против 1,64 раза при эстроген-рецептор-негативном.
Напротив, варианты генов BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C и RAD51D ассоциировались с более высокими рисками при эстроген-рецептор-негативном раке молочной железы. Три из этих генов (BARD1, BRCA1 и BRCA2) показали особенно сильную связь с трижды негативным раком молочной железы — наиболее агрессивным подтипом.
Изменения риска в зависимости от возраста
Исследование показало, что риски значительно снижаются с увеличением возраста для шести генов: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN и TP53. Этот важный вывод указывает на то, что риск, обусловленный этими генами, наиболее высок в более молодом возрасте и снижается по мере старения женщин.
Расчет абсолютного риска
Объединив отношения шансов из исследования с данными о заболеваемости в популяции, исследователи рассчитали абсолютный пожизненный риск:
- Носители BRCA1, BRCA2 и PALB2 превысили порог высокого риска (пожизненный риск более 30%)
- Носители ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C и RAD51D имели пожизненный риск в диапазоне 17–30% (умеренный уровень риска)
Риски миссенс-вариантов
Исследование также изучило редкие миссенс-варианты и обнаружило доказательства увеличения риска для шести генов: CHEK2 (в 1,42 раза), ATM (в 1,06 раза), TP53 (в 1,10 раза), BRCA1 (в 1,11 раза), CDH1 (в 1,10 раза) и RECQL (в 1,12 раза). Важно отметить, что когда исследователи специально рассмотрели миссенс-варианты, классифицированные как патогенные в соответствии с клиническими рекомендациями, они обнаружили риски, сопоставимые с рисками для вариантов, приводящих к усечению белка, у генов BRCA1, BRCA2 и TP53.
Клинические последствия: что это означает для пациентов
Это исследование предоставляет важные рекомендации относительно того, какие гены должны включаться в клинические панели генетического тестирования для оценки риска развития рака молочной железы. Результаты помогают различить гены с сильными доказательствами связи с риском и те, у которых нет убедительных доказательств.
Для пациентов с вариантами в девяти генах, имеющих сильные доказательства (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D и TP53), эти результаты обеспечивают более точные оценки риска, которые могут направлять рекомендации по скринингу и решениям по профилактике. Информация о субтип-специфичных рисках особенно ценна, так как помогает пациентам понять, какой тип рака молочной железы они могут развить.
Снижение риска с возрастом для нескольких генов имеет важные последствия для графиков скрининга. Женщинам с вариантами в этих генах может быть полезна более интенсивная диагностика на более ранних этапах, с возможным снижением интенсивности скрининга по мере старения.
Для пациентов, прошедших генетическое тестирование и получивших результаты по генам, которые это исследование не связало со значимым риском развития рака молочной железы, эти выводы могут обеспечить успокоение и предотвратить ненужную тревогу или инвазивные профилактические меры.
Ограничения: что исследование не смогло доказать
Несмотря на то, что это исключительно масштабное и всестороннее исследование, у него есть определенные ограничения. Исследование было сосредоточено преимущественно на вариантах, приводящих к усечению белка, и редких миссенс-вариантах, но не проводило комплексной оценки всех возможных типов генетических вариаций, которые могут влиять на риск развития рака молочной железы.
Популяция исследования состояла преимущественно из лиц европейского и азиатского происхождения, поэтому результаты могут быть не в равной степени применимы к женщинам другого анкетного происхождения. Необходимы дополнительные исследования для понимания того, как эти генетические риски могут варьироваться среди различных расовых и этнических групп.
Хотя в исследование было включено более 113 000 женщин, для некоторых редких генов и вариантов количество носителей оставалось относительно небольшим, что приводило к более широким доверительным интервалам в оценках риска. Это особенно верно для гена TP53, где доверительный интервал был довольно широким (0,63–14,91).
Исследование также не смогло учесть все возможные взаимодействия между генами или то, как эти генетические риски могут взаимодействовать с факторами окружающей среды, образом жизни или другими генетическими вариациями, не включенными в анализ.
Рекомендации: практические советы для пациентов
Основываясь на этих выводах, вот что пациентам следует знать о генетическом тестировании и риске развития рака молочной железы:
- Если вы рассматриваете возможность генетического тестирования, убедитесь, что панель включает девять генов с надежными доказательствами (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D и TP53) и проявляйте осторожность, не придавая слишком большого значения результатам по другим генам без надежных доказательств их связи с риском.
- Если у вас есть вариант в гене высокого риска (BRCA1, BRCA2 или PALB2), обсудите с врачом возможность усиленного скрининга, начиная с более раннего возраста, и рассмотрите возможность консультации с генетическим консультантом для обсуждения профилактических мер.
- Если у вас есть вариант в гене умеренного риска (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C или RAD51D), обсудите с вашим лечащим врачом подходящие стратегии скрининга, которые могут включать более раннее начало или более частое проведение маммографии или МРТ молочных желез.
- Понимайте свои специфические для подтипа риски — варианты в разных генах предрасполагают к различным типам рака молочной железы, что может влиять на подходы к скринингу и соображения относительно лечения в случае развития заболевания.
- Помните, что риск снижается с возрастом для нескольких генов, что может влиять на решения о продолжительности и интенсивности схем скрининга.
- Если у вас есть варианты в генах без надежных доказательств связи с риском рака молочной железы, будьте осторожны при принятии важных медицинских решений, основываясь исключительно на этих результатах, и обсудите их со специалистом по генетике.
Часто задаваемые вопросы
За какие гены риска развития рака молочной железы мне следует пройти тестирование?
В исследовании были выявлены девять генов с надежными доказательствами связи с риском рака молочной железы: ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D и TP53. Если вы рассматриваете возможность генетического тестирования, убедитесь, что панель включает эти гены. Проявляйте осторожность в отношении результатов по другим генам без надежных доказательств, так как они могут незначительно повышать риск.
Каков мой пожизненный риск развития рака молочной железы при наличии варианта гена?
У носителей вариантов BRCA1, BRCA2 или PALB2 пожизненный риск превышает 30%, что считается высоким риском. Для ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C и RAD51D пожизненный риск составляет от 17% до 30%, что классифицируется как умеренный риск. Эти оценки получены путем объединения отношений шансов из исследования с данными о заболеваемости в популяции.
Изменяется ли риск развития рака молочной железы, обусловленный генами, с возрастом?
Да, для шести генов (BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN и TP53) риск значительно снижается по мере увеличения возраста. Это означает, что генетический риск наиболее высок в более молодом возрасте и уменьшается по мере старения женщин. Этот вывод может повлиять на графики скрининга, рекомендуя более интенсивный скрининг в более молодом возрасте.
Что означает наличие варианта в таком гене, как ATM или CHEK2?
Наличие белка-обрезывающего варианта в генах ATM или CHEK2 увеличивает ваш риск развития рака молочной железы примерно в 2–2,5 раза по сравнению с общей популяцией. Эти гены считаются генами умеренного риска. Риск выше для эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы. Ваш врач может рекомендовать более раннее или более частое обследование, такое как маммография или МРТ молочных желез.
Какие гены считаются генами высокого риска для рака молочной железы?
Пять генов определенно относятся к генам высокого риска: BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 и ATM. BRCA1 увеличивает риск примерно в 10,6 раза, BRCA2 — в 5,9 раза, а PALB2 — в 5 раз. CHEK2 и ATM увеличивают риск примерно в 2,5 и 2,1 раза соответственно. У носителей BRCA1, BRCA2 или PALB2 пожизненный риск превышает 30%.
Как меняется риск развития рака молочной железы, связанный с этими генами, с возрастом?
Для шести генов — BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN и TP53 — риск значительно снижается по мере старения. Это означает, что самый высокий риск наблюдается в более молодом возрасте. Интенсивность скрининга может быть выше в молодом возрасте и может корректироваться с возрастом. Обсудите с вашим врачом, как это влияет на ваш личный план скрининга.
Если у меня есть вариант в гене, который не входит в группы высокого или умеренного риска, стоит ли беспокоиться?
Для 19 из 25 генов, не входящих в группу высокого или умеренного риска, верхняя граница доверительного интервала была менее 2,0, что означает, что они, по-видимому, не несут умеренного или высокого риска. Примеры включают ABRAXAS1, AKT1, BRIP1 и CDH1. Будьте осторожны при принятии важных медицинских решений только на основе этих результатов; обсудите их со специалистом по генетике.
Стоит ли получать второе мнение по результатам моего генетического теста на гены риска рака молочной железы?
Второе мнение может быть ценным, если результаты вашего генетического теста включают варианты в генах без сильных доказательств связи с риском рака молочной железы, таких как ABRAXAS1, AKT1, BRIP1 или CDH1. Исследования показывают, что 19 из 25 генов на коммерческих панелях не имеют сильных доказательств ассоциации с риском. Для генов с сильными доказательствами — ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D и TP53 — второе мнение может помочь прояснить ваш уровень риска и направить решения по скринингу. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Article Title: Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women
Authors: Breast Cancer Association Consortium
Publication: The New England Journal of Medicine, January 20, 2021
DOI: 10.1056/NEJMoa1913948
Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, первоначально опубликованных в The New England Journal of Medicine. Информация была всесторонне переведена, чтобы сделать сложные генетические концепции доступными, сохранив все научные детали, числовые данные и результаты исследований.
