Оглавление
- Ключевые моменты
- Введение: почему это важно для молодых пациентов
- Как лечение онкологических заболеваний влияет на фертильность
- Что такое криоконсервация яичниковой ткани?
- Кто подходит для криоконсервации яичниковой ткани?
- Специфические критерии отбора пациентов
- Техники замораживания: медленное замораживание против витрификации
- Методы трансплантации: ортопическая против гетеротопической
- Важные риски и соображения безопасности
- Заключение и основные выводы
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Криоконсервация яичниковой ткани сохраняет фертильность без необходимости стимуляции яичников, что идеально подходит для девочек до наступления пубертата.
- Предпочтительным методом является медленное замораживание, к 2020 году было зарегистрировано более 130 случаев живорождения.
- Ортопическая трансплантация позволяет достичь спонтанной беременности с частотой живорождений до 41,6%.
- Основным риском является реимплантация злокачественных клеток, что варьируется в зависимости от типа рака.
- Критерии отбора пациентов включают риск преждевременной недостаточности яичников более 50% и ожидаемую продолжительность жизни более 5 лет.
Введение: почему это важно для молодых пациентов
Онкологические заболевания в детском и подростковом возрасте остаются серьезной проблемой здравоохранения, затрагивающей значительную часть этой возрастной группы. Хотя современные методы лечения значительно повысили показатели выживаемости — достигая 90% для некоторых видов рака — эти достижения имеют свою цену: повреждающее воздействие на репродуктивное здоровье.
Считается, что каждый 530-й взрослый в возрасте от 20 до 39 лет является выжившим после перенесенного в детстве онкологического заболевания. По мере роста показателей выживаемости, особенно в Северной Америке и Западной Европе, численность лиц, переживших детский рак, значительно увеличилась. Это делает сохранение фертильности все более важным вопросом для молодых пациентов и их семей.
Лечение онкологических заболеваний, включая химиотерапию и лучевую терапию, часто оказывает гоннадотоксическое действие, которое может привести к овариальной недостаточности и бесплодию. Связанное с этим снижение выработки гормонов также повышает риски развития артериальной гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания, остеопороза и симптомов менопаузы, что существенно влияет на качество жизни.
Как лечение рака влияет на фертильность
Яичники особенно уязвимы перед цитотоксическими препаратами химиотерапии, которые действуют постепенно и оказывают необратимые эффекты. Эти препараты вызывают апоптоз (программируемую клеточную гибель) примордиальных фолликулов, одновременно снижая уровень антимюллерова гормона. Этот процесс активирует оставшиеся неповрежденные фолликулы, что в конечном итоге приводит к истощению овариального резерва.
Конечное влияние на репродуктивную способность зависит от нескольких факторов:
- Доза препарата и продолжительность химиотерапии
- Конкретный тип препарата
- Возраст пациента во время лечения
Препараты химиотерапии классифицируются на три категории риска в зависимости от их овариальной токсичности:
Препараты высокого риска: Циклофосфамид, Ифосфамид, Хлорамбуцил, Мелфалан, Бульфан, Иприт азотистый, Прокарбазин, Нитрозоуры
Препараты промежуточного риска: Цисплатин, Карбоплатин, Адриамицин, Доксорубицин, Актиномицин D
Препараты низкого риска: Метотрексат, 5-Фторурацил, Винкристин, Винбластин, Блеомицин, Меркаптопурин
Лучевая терапия оказывает особенно разрушительное воздействие на примордиальные фолликулы, приводя к ранней овариальной недостаточности, снижению выработки гормонов и аномалиям матки. Когда таз или брюшная полость находятся в зоне облучения, повреждение фолликулов может возникнуть при достижении дозы облучения ≥10 Гр у девушек в постпубертатном периоде и ≥15 Гр у девочек в препубертатном периоде.
Согласно рекомендациям Группы онкологии детей (Children's Oncology Group), более высокие кумулятивные дозы алкилирующих агентов или их комбинаций, особенно в сочетании с облучением брюшной полости/таза или головного мозга/черепа, значительно повышают риск дефицита овариальных гормонов и бесплодия.
Что такое криоконсервация ткани яичников?
Криоконсервация ткани яичников (КТЯ) включает хирургическое удаление либо полосок овариальной ткани, либо всей кортикальной оболочки яичника до начала лечения онкологического заболевания. Этот метод предлагает несколько существенных преимуществ, особенно для пациенток в препубертатном периоде.
В отличие от других методов сохранения фертильности, КТЯ не требует стимуляции яичников, что позволяет немедленно приступить к противоопухолевому лечению. Это избегает потенциальных рисков стимуляции эстроген-зависимых опухолей и представляет собой единственный жизнеспособный вариант для девочек в препубертатном периоде с онкологическим заболеванием.
Процедура сохраняет примордиальные фолликулы в кортикальном слое яичника, которые демонстрируют лучшую устойчивость к криоповреждению по сравнению со зрелыми ооцитами. Этот метод также захватывает большее количество примордиальных фолликулов, увеличивая возможности фертильности на протяжении всего времени существования трансплантата и снижая необходимость в множественных попытках ЭКО.
Историческая хронология криоконсервации яичников заслуживает внимания. Концепция была впервые описана на крысах в 1954 году, но первая трансплантация яичников у человека с ранее сохраненной тканью была выполнена только в 1999 году доктором Кутлуком Октаем. Первый случай живорождения после криоконсервации ткани яичника с использованием медленного замораживания был описан Донне и соавторами в 2004 году.
По состоянию на 2018 год было выполнено 360 аутопересадок, при этом частота наступления беременностей достигла 30%. Сообщалось о более чем 130 живорождениях после криоконсервации ткани яичника и аутопересадки, а к 2020 году это число превысило 200. Недавние литературные данные показывают, что частота беременностей и живорождений достигает 50% и 41% соответственно в серии наблюдений за 60 женщинами в трех клинических центрах.
Кто подходит для криоконсервации ткани яичника?
Криоконсервация ткани яичника (КТЯ) по сути является единственным методом сохранения фертильности для девочек до наступления пубертата и подростков, которым предстоит пройти гонотоксическое лечение рака. Показания значительно расширились с момента первых описанных случаев в 2007 году, когда речь шла только о девочках с онкологическими заболеваниями.
Наиболее распространенными показаниями являются:
- Лечение алкилирующими агентами
- Подготовка к аллогенной и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
- Лучевая терапия, направленная на яичники
- Гонадэктомия
- Гематологические злокачественные новообразования (лейкозы, миелодиспластические синдромы)
- Лимфомы
- Опухоли костей
- Нейроонкологические заболевания (нейробластома, рак центральной нервной системы)
- Саркомы
- Синдром Тернера
- Доброкачественные гемоглобинопатии
Относительная частота злокачественных новообразований в качестве показания для криоконсервации варьируется от 67% до 95%. При неблагодетальных заболеваниях наиболее распространенными показаниями являются синдром Тернера и доброкачественные гемоглобинопатии.
Хотя этот метод еще не включен в общие рекомендации, криоконсервация ткани яичника может быть полезна молодым девочкам с метаболическими заболеваниями, вызывающими дегенерацию яичников, такими как галактоземия. У этих пациенток сохраняются здоровые фолликулы в раннем возрасте, но требуется дальнейшая оценка частоты живорождений из сохраненной ткани, что делает этот подход экспериментальным для данной группы пациентов.
Специфические критерии отбора пациентов
Несмотря на значительные преимущества криоконсервации ткани яичника, перед рекомендацией этой процедуры необходимо учитывать специфические критерии пригодности. Риск преждевременной недостаточности яичников должен превышать 50%, что оценивается на основе количества и качества оставшейся ткани яичника, а также типа планируемой противоопухолевой терапии.
Хотя в литературе указывается возраст 15 лет как подходящая граница для криоконсервации яичников (КЯ) перед противоопухолевым лечением, некоторые исследования показывают, что воздействие терапии до криоконсервации не обязательно вредит конечным результатам, даже в таких случаях, как острый лейкоз, когда необходимо немедленное лечение.
Лучевая терапия таза требует особого рассмотрения. Репродуктивная система очень чувствительна к прямому облучению >25 Гр в детском возрасте, что часто приводит к бесплодию. Вероятность живорождения после лучевой терапии таза крайне мала из-за эффектов локального облучения и потенциального отторжения трансплантированной ткани вследствие развития фиброзной ткани, индуцированной радиацией.
Возраст пациентки на момент трансплантации имеет решающее значение, при этом возраст обратно пропорционально связан с успешными исходами. Тридцать пять лет обычно считается верхней границей для методов криоконсервации из-за снижения количества примордиальных фолликулов по мере старения женщин.
Дополнительные критерии пригодности включают:
- Прогнозируемая продолжительность жизни более 5 лет
- Отсутствие метастазов
- Отсутствие противопоказаний для хирургического вмешательства
Методы замораживания: медленная заморозка против витрификации
КЯ включает хирургическое удаление либо полосок яичниковой ткани, либо всей кортикальной части яичника. Количество удаляемой ткани связано с размером яичника и риском преждевременной недостаточности яичников. Хотя удаление обоих яичников является вариантом, для сохранения фертильности часто достаточно биопсии яичников.
Для криоконсервации яичниковой ткани используются три основные техники:
Витрификация: Впервые описанная в 1985 году, эта техника затвердевает клетки в стекловидной форме без кристаллизации льда с использованием высоких концентраций криопротекторных агентов и быстрых скоростей охлаждения, достигающих 5000°C/мин. Хотя она эффективна, она требует более высоких концентраций криопротекторов, что увеличивает риск клеточной токсичности.
Ультрабыстрая заморозка: Эта техника включает прямое воздействие на контейнеры с образцом жидкого азота с использованием меньших количеств криопротекторов по сравнению с витрификацией. Она в основном используется для замораживания ооцитов и эмбрионов, а не для сохранения яичниковой ткани.
Техника медленной заморозки: Внедренная в 1966 году, этот метод использует программируемые морозильные камеры с контролируемыми скоростями охлаждения 1,5°C/мин и более низкими концентрациями криопротекторов по сравнению с витрификацией. Процедура требует многих часов, но представляет собой наиболее часто используемый и успешный метод для КЯ.
Медленная заморозка остается предпочтительной техникой во всем мире для успешного сохранения яичниковых фолликулов и живорождения после трансплантации. Согласно текущим данным, сообщается о 131 беременности и 75 живорождениях после медленной заморозки и трансплантации по сравнению только с 4 родами после применения техник витрификации. Медленная заморозка также успешно восстанавливает эндокринную функцию в течение 1–20 месяцев после трансплантации (среднее время: 3–5 месяцев).
Методы трансплантации: оротопическая против гетеротопической
Реимплантация яичниковой ткани может быть выполнена двумя основными методами, каждый из которых имеет свои преимущества и особенности.
Оротопическая трансплантация: Она включает имплантацию яичниковой ткани внутри брюшной полости в оставшийся яичник, яичниковое ложе или широкую связку матки. Значительным преимуществом является возможность спонтанной беременности, приводящей к живорождению. Восстановление эндокринной функции происходит более чем в 95% случаев, начиная с 2–9 месяцев после пересадки и сохраняя функциональность до 7 лет.
Частота живорождений достигает 41,6% при использовании этой техники. Однако, поскольку это хирургическая процедура, частота осложнений составляет от 2 до 7,1 на 1000 случаев. В настоящее время оротопическая трансплантация остается методом выбора, когда основной целью является живорождение.
Гетеротопическая трансплантация: Этот метод имплантирует яичниковую ткань в места вне брюшной полости, такие как подкожная клетчатка передней брюшной стенки, под брюшиной, прямая мышца живота или предплечье. Преимущества включают простоту, экономическую эффективность, менее инвазивную процедуру и возможность применения при наличии тазовых спаек, препятствующих оротопической трансплантации.
Основным ограничением является то, что спонтанная беременность невозможна, и хотя ЭКО остается вариантом, опыт в этой области очень ограничен. Гетеротопическая трансплантация предпочтительна, когда основной целью лечения является восстановление естественной эндокринной функции.
Гетеротопическая трансплантация яичниковой ткани (OTC) успешно описана в литературе, что приводило к восстановлению эндокринной функции и наступлению пубертата при условии криоконсервации ткани в возрасте 10 лет. Несмотря на ограниченность опыта, частота восстановления функции яичников, успешных беременностей и живорождений близка к задокументированным показателям у взрослых пациенток.
Важные риски и соображения безопасности
Как и любая инвазивная медицинская процедура, криоконсервация яичниковой ткани несет специфические риски и потенциальные осложнения, которые пациенты и их семьи должны понимать.
Наиболее значимым риском является возможная реимплантация злокачественных клеток вместе с яичниковой тканью. Этот риск особенно актуален, поскольку большинство пациенток проходят криоконсервацию до начала противоопухолевого лечения. Уровень риска значительно варьируется в зависимости от типа рака и вовлеченности яичников.
Злокачественные новообразования с низким риском (<0,2%): рак молочной железы на ранней стадии (стадия I–III), плоскоклеточный рак шейки матки, лимфома Ходжкина и опухоль Вильмса.
Злокачественные новообразования со средним риском (0,2–11%): рак молочной железы на стадии IV, саркома Юинга, аденокарцинома шейки матки и неходжкинская лимфома.
Злокачественные новообразования с высоким риском (>11%): лейкоз, нейробластома и лимфома Беркитта. Пациентки с острым лейкозом представляют особую опасность, поскольку злокачественные клетки могут быть обнаружены в крови, что повышает риск реимплантации во время пересадки.
Пациенткам, считающимся группой высокого риска по реимплантации злокачественных клеток, как правило, не следует проводить криоконсервацию яичниковой ткани (OTC) и последующую трансплантацию. В качестве альтернативы яичниковая ткань может быть удалена после нескольких циклов химиотерапии для снижения количества злокачественных клеток в яичниках.
Хотя описаны четыре случая живорождений у пациенток с криоконсервацией яичниковой ткани, собранной после химиотерапии по поводу лейкоза, существует риск повреждения яичниковой ткани химиотерапией, который может негативно повлиять на качество и долговечность трансплантата. Тщательный гистологический анализ яичниковой ткани перед криоконсервацией и перед реимплантацией необходим для предотвращения пересадки раковых клеток.
Современные методы обнаружения включают гистологические анализы, иммуногистохимическое тестирование на специфические маркеры заболевания, флуоресцентную in situ гибридизацию и молекулярные методы. Однако даже у пациенток, теоретически находящихся в полной ремиссии, риск — хотя и низкий — не может быть полностью исключен.
Заключение и ключевые выводы
Криоконсервация яичниковой ткани представляет собой значительный прогресс в сохранении фертильности для молодых пациенток с онкологическими заболеваниями, особенно для девочек до наступления пубертата, которые не могут пройти методы традиционной криоконсервации яйцеклеток. Процедура имеет ряд преимуществ, включая отсутствие необходимости в стимуляции яичников, сохранение большого количества примордиальных фолликулов и потенциальное восстановление как фертильности, так и эндокринной функции.
При более чем 200 зарегистрированных успешных живорождениях во всем мире и частоте беременностей, достигающей 50% в некоторых исследованиях, OTC доказала свою клиническую эффективность. Американское общество репродуктивной медицины признало этот метод безопасным и клинически принятым с 2019 года.
Отбор пациентов остается критически важным, при этом учитываются тип рака, планируемое лечение, возраст и специфические факторы риска. Хотя реимплантация злокачественных клеток представляет собой наибольшую обеспокоенность, тщательный скрининг и совершенствование методов обнаружения продолжают улучшать профиль безопасности.
По мере дальнейшего улучшения показателей выживаемости при онкологических заболеваниях у детей и подростков, такие варианты сохранения фертильности, как криоконсервация яичниковой ткани, будут играть все более важную роль в комплексном лечении рака и качестве жизни выживших.
Часто задаваемые вопросы
Кто имеет право на криоконсервацию яичниковой ткани?
Криоконсервация яичниковой ткани предназначена в первую очередь для девочек до наступления пубертата и подростков, сталкивающихся с гоннадотоксическим лечением рака. Для eligibility требуется риск преждевременной недостаточности яичников >50%, ожидаемая продолжительность жизни более 5 лет, отсутствие метастазов и отсутствие хирургических противопоказаний. Возраст при трансплантации обратно пропорционален успеху, при этом 35 лет является общим верхним пределом.
Каковы риски криоконсервации яичниковой ткани?
Основным риском является реимплантация злокачественных клеток вместе с яичниковой тканью. Риск варьируется в зависимости от типа рака: низкий (<0,2%) для рака молочной железы на ранней стадии и лимфомы Ходжкина, средний (0,2–11%) для саркомы Юинга и высокий (>11%) для лейкоза. Тщательное гистологическое и молекулярно-генетическое тестирование необходимо перед реимплантацией, хотя риск не может быть полностью исключен.
Насколько успешна криоконсервация овариальной ткани?
По состоянию на 2020 год во всем мире было зарегистрировано более 200 случаев живорождения. Недавние исследования показывают, что частота наступления беременности достигает 50%, а частота живорождений — до 41% в некоторых сериях наблюдений. При оротопической трансплантации частота живорождений может достигать 41,6%. Эндокринная функция восстанавливается более чем в 95% случаев, как правило, в течение 3–5 месяцев после трансплантации.
Как осуществляется извлечение овариальной ткани для криоконсервации?
Овариальная ткань удаляется хирургическим путем либо в виде полосок ткани, либо целиком кора яичника. Объем удаляемой ткани зависит от размера яичника и оценочного риска преждевременной недостаточности яичников. В некоторых случаях достаточно биопсии яичника, также возможен вариант удаления обоих яичников.
Можно ли проводить криоконсервацию овариальной ткани до начала противоопухолевой терапии?
Да, криоконсервация овариальной ткани не требует стимуляции яичников, поэтому ее можно провести непосредственно перед началом противоопухолевой терапии. Это позволяет начать антиканцерогенную терапию без задержек, что особенно важно для девочек в препаберальном возрасте и при опухолях, чувствительных к эстрогену.
В чем разница между медленным замораживанием и витрификацией овариальной ткани?
Медленное замораживание использует программируемый криоаппарат с контролируемыми скоростями охлаждения и более низкой концентрацией криопротекторов, занимая несколько часов. Витрификация использует очень высокие скорости охлаждения и более высокую концентрацию криопротекторов, затвердевая клетки без образования ледяных кристаллов. Медленное замораживание является наиболее распространенным и успешным методом, при котором зарегистрировано больше случаев живорождения.
Безопасна ли криоконсервация овариальной ткани для детей и подростков?
Криоконсервация овариальной ткани считается безопасной и клинически одобренной Американским обществом репродуктивной медицины с 2019 года. Основной риск — возможная реимплантация злокачественных клеток, который варьируется в зависимости от типа рака. Тщательный гистологический анализ перед замораживанием и реимплантацией помогает снизить этот риск.
Стоит ли получать второе мнение перед криоконсервацией овариальной ткани для сохранения фертильности?
Второе мнение может помочь подтвердить, что вы соответствуете критериям для криоконсервации овариальной ткани, таким как риск преждевременной недостаточности яичников >50% и ожидаемая продолжительность жизни >5 лет. Оно также может прояснить риски, особенно вероятность реимплантации злокачественных клеток, которая варьируется в зависимости от типа рака. Поскольку процедура сложная и необратимая, еще одна экспертиза вашего диагноза, планируемой противоопухолевой терапии и вариантов сохранения фертильности другим специалистом может обеспечить принятие вами информированного решения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Article Title: Ovarian Tissue Cryopreservation in Children and Adolescents
Authors: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos
Publication: Children 2022, 9(8), 1256
Affiliation: Second Department of Obstetrics and Gynecology, "Aretaieion" Hospital, Faculty of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Эта статья, ориентированная на пациентов, основана на рецензируемых научных исследованиях и сохраняет все значимые выводы, данные и клинические рекомендации из оригинальной научной публикации.
