Тепло и иммунитет вместе: руководство для пациентов по комбинациям фототермической и иммунотерапии при раке

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно: пробел в лечении рака
• Понимание фототермической терапии (PTT)
• Как тепло пробуждает иммунную систему
• Синергия IPTT: сочетание тепла с иммунотерапией
• Фототермические агенты: генераторы тепла
• Неорганические фототермические агенты
• Органические фототермические агенты
• Фототермические агенты на основе биоматериалов и гибридные агенты
• Мониторинг лечения: фотоакустическая визуализация и искусственный интеллект
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Вызовы, ограничивающие клиническое применение
• Рекомендации и направления будущих исследований
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• IPTT сочетает фототермическую терапию, основанную на нагреве, с ингибиторами иммунных контрольных точек для уничтожения раковых клеток и активации иммунной системы.
• В моделях на животных некоторые фототермические агенты в комбинации с иммунотерапией достигли полного устранения опухоли, однако данные по людям отсутствуют.
• Тепло может превращать иммунологически «холодные» опухоли в «горячие», потенциально улучшая ответ на иммунотерапию.
• Глубина проникновения света, биосовместимость и точность таргетинга остаются основными барьерами для клинического применения.
• IPTT все еще находится в стадии разработки; пациентам следует проконсультироваться со своим онкологом и рассмотреть возможность участия в клинических испытаниях.

Почему это исследование важно: пробел в лечении рака

Рак остается одной из самых серьезных проблем здравоохранения в мире. Только в 2022 году в Китае было зарегистрировано около 4 824 700 новых случаев рака и 2 574 200 смертей, связанных с раком. В глобальном масштабе по оценкам Всемирной организации здравоохранения ежегодно происходит более 19 миллионов новых случаев рака и 10 миллионов смертей.

Этому заболеванию способствуют многие модифицируемые факторы риска. Употребление табака, потребление алкоголя, хронические инфекции (такие как вирус гепатита B, HBV, и вирус папилломы человека, HPV), ожирение и канцерогены окружающей среды (вещества, вызывающие рак) все вносят вклад в развитие опухоли. Они делают это посредством двух ключевых механизмов: геномной нестабильности (накопление повреждений ДНК) и хронического воспаления (длительное воспаление низкой степени интенсивности, которое может способствовать развитию рака).

Текущие клинические методы лечения рака включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию (облучение), химиотерапию, иммунотерапию и таргетную терапию. Появление ингибиторов иммунных контрольных точек (ICIs) существенно изменило подход к лечению многих злокачественных опухолей. ICIs — это препараты, которые «снимают тормоза» с иммунной системы. Они нацелены на ключевые негативные регуляторы активности Т-клеток, блокируя ингибирующие сигнальные пути, включающие белок программируемой клеточной гибели 1 (PD-1), лиганд программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) и цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4).

Эти агенты продемонстрировали значительные и долгосрочные клинические преимущества при множестве видов рака, таких как меланома и немелкоклеточный рак легкого. Однако существует важное ограничение: их эффективность при солидных опухолях часто ограничена гипоксическими (лишенными кислорода) микроокружениями, которые способствуют иммуносупрессии. На практике многие солидные опухоли описываются как иммунологически «холодные», то есть они привлекают мало иммунных клеток и сопротивляются терапии ингибиторами контрольных точек. Кроме того, развитие первичной или вторичной резистентности остается серьезной клинической проблемой.

Понимание фототермической терапии (PTT)

Фототермическая терапия — это метод лечения, преобразующий свет в тепло. Она делится на две широкие категории: традиционная PTT, которая нагревает ткань до 45 °C и выше, и мягкая фототермическая терапия (MPTT), работающая в более щадящем диапазоне 41–45 °C.

Для иллюстрации клинического применения: обструктивные эндобронхиальные карциномы (опухоли, блокирующие дыхательные пути) можно эффективно лечить с помощью фотокоагуляционной абляции (разрушения на основе тепла с использованием света), а опухоли печени могут получить пользу от различных форм абляционной терапии. MPTT получила более широкое применение в последние годы именно потому, что работает при более низких, менее повреждающих температурах.

Каждый из подходов имеет свои компромиссы. Традиционная PTT, работающая при более высоких температурах, более эффективна в уничтожении опухолевых клеток. Но она также наносит больший ущерб окружающим нормальным тканям. MPTT менее повреждает нормальные ткани, но соответственно менее эффективна в прямом уничтожении опухолевых клеток. Вместо этого ее все чаще используют как регуляторный механизм — способ модулировать иммунное окружение, а не просто разрушать ткань.

Некоторые проблемы с PTT остаются, включая ограниченную глубину проникновения света в ткань, гетерогенное (неравномерное) распределение тепла, внецелевую токсичность, связанную с традиционными фототермическими агентами, и недостаточную эффективность при использовании PTT самостоятельно. При применении в качестве монотерапии PTT часто приводит к неравномерному распределению тепла внутри опухолевых тканей, что затрудняет достижение полного устранения опухоли.

Как тепло пробуждает иммунную систему

Тепло делает гораздо больше, чем просто убивает клетки напрямую. PTT стимулирует экспрессию генов белков теплового шока (HSP), повышая уровни HSP в микроокружении опухоли (окружающих тканях, кровеносных сосудах и иммунных клетках, взаимодействующих с опухолью). Ингибиторы HSP могут связываться с этими HSP, нарушая сигнализацию повреждений ДНК в опухолевых клетках, ингибируя S и G2 фазы цикла репликации опухолевых клеток и вмешиваясь в процессы пролиферации и восстановления опухолевых клеток.

Помимо этого прямого эффекта, PTT также усиливает активность антигенпрезентирующих клеток (иммунных клеток, которые демонстрируют фрагменты опухолевых клеток другим иммунным клеткам), способствует инфильтрации Т-клеток (проникновение убийственных Т-клеток в опухоль) и увеличивает экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках.

Примечательно, что нагревающий эффект PTT не ограничивается целевым участком опухоли. Он может индуцировать «абскопальный эффект», явление, при котором лечение одной опухоли запускает системный иммунный ответ, атакующий опухоли в других частях тела. Это делает PTT способной производить синергические противоопухолевые эффекты в комбинации с иммунотерапией.

Путем увеличения экспрессии HSP и активации иммунной системы, PTT регулирует иммунное состояние микроокружения опухоли. Ключевым моментом является то, что PTT создает то, что исследователи называют типом I микроокружения опухоли, характеризующимся сверхэкспрессией PD-L1 и обилием опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (иммунных клеток, проникших в опухоль). Это позиционирует PTT как перспективное дополнение, способное повысить эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек.

Синергия IPTT: объединение тепла с иммунотерапией

Иммунофототермальная терапия (IPTT) сочетает в себе термотерапию (тепловое лечение) и иммунотерапию благодаря двойному механизму "физическое уничтожение + активация иммунитета." Этот подход решает две основные проблемы в лечении рака: гетерогенность опухоли (то, что опухолевые клетки сильно различаются у одного пациента) и иммунное ускользание (способность опухолей избегать иммунной атаки).

Как именно работает синергия? Новые данные свидетельствуют о том, что MPTT не только уменьшает гипоксию опухоли за счет вазодилатации (расширения кровеносных сосудов), но и синергирует с ингибиторами иммунных контрольных точек, превращая иммунологически "холодные" опухоли в "горячие" фенотипы — опухоли, которые заметно инфильтрированы активными иммунными клетками.

Когда MPTT нагревает ткань опухоли, она индуцирует иммуногенную гибель клеток (ICD), форму клеточной гибели, которая предупреждает иммунную систему. Гибнущие опухолевые клетки высвобождают ассоциированные с опухолью антигены (TAAs, молекулы, которые идентифицируют опухоль как чужеродную) и повреждающие молекулярные паттерны (DAMPs, сигналы опасности), такие как калретикулин, АТФ и HMGB1. Эти сигналы активируют дендритные клетки, которые мигрируют в лимфатические узлы и подготавливают наивные CD8+ Т-клетки к превращению в цитотоксические Т-лимфоциты (CTLs, "убийцы", которые выслеживают опухолевые клетки).

MPTT также снижает популяции иммуносупрессивных клеток, включая регуляторные Т-клетки и миелоидные супрессорные клетки, а также способствует формированию провоспалительной микроокружения. Добавление ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как анти-PD-1 или анти-PD-L1, дополнительно усиливает инфильтрацию и функцию Т-клеток. Этот комбинированный эффект, продемонстрированный при сочетании фотоиммунотерапии ближнего инфракрасного диапазона (NIR) с антителами к анти-PD-L1 и CTLA-4, достиг полных ответов (полного устранения опухоли) в нескольких моделях рака мышей.

Конкретный пример получен из доклинической модели рака молочной железы. Гидрогель, нагруженный дисульфидом молибдена и иммунным адъювантом R837 (называемый PVA-MoS2-R837 или PMR гидрогель), значительно подавил рецидив послеоперационного рака молочной железы. Современные дизайны фототермальных агентов преодолевают исторические ограничения, связанные с точностью таргетинга и контролем температуры, открывая эру, в которой IPTT может переосмыслить клиническую онкологию.

Фототермальные агенты: генераторы тепла

Фототермальные агенты (PTA) являются генераторами тепла в этой системе. Они поглощают световую энергию на определенных длинах волн, обычно в ближнем инфракрасном (NIR) диапазоне, и эффективно преобразуют ее в тепло, повышая локальную температуру в месте опухоли для индуцирования апоптоза (программируемой клеточной гибели) или некроза (гибели клеток из-за повреждения) опухолевых клеток.

Большинство PTA поглощают свет в окне NIR-I (750–1000 нм), хотя некоторые поглощают в области красного света (620–750 нм) и окне NIR-II (1000–1500 нм). Область NIR-II вызывает растущий интерес в исследованиях, поскольку она демонстрирует меньшее рассеяние света и превосходное проникновение в ткани, что означает, что свет может эффективнее достигать более глубоких опухолей.

Повышенная температура, создаваемая PTA, также способствует высвобождению опухолевых антигенов и активирует противоопухолевый иммунный ответ хозяина. Идеальный PTA должен обладать четырьмя свойствами:

• Высокая фототермальная эффективность преобразования (PCE) — способность преобразовывать поглощенный свет в тепло
• Хорошая биосовместимость — безопасность внутри организма
• Стабильность — устойчивость к деградации до достижения цели
• Функционализируемые свойства — способность присоединять таргетные или лекарственные молекулы

Эффективность PTA зависит от нескольких факторов, включая длину волны поглощения света, размер материала, форму и поверхностные модификации. PCE, ключевой показатель эффективности, тесно связан с размером и формой материала. Например, золотые наностержни размером 15 нм демонстрируют PCE 100%, тогда как золотые наностержни размером 100 нм достигают лишь примерно 45% эффективности. Эта драматическая разница показывает, насколько важны детали инженерии на наноуровне.

PTA достигают опухолей двумя различными стратегиями:

1. Пассивный таргетинг использует эффект повышенной проницаемости и удержания (EPR). Кровеносные сосуды опухоли протекают, а лимфатический дренаж нарушен, поэтому наночастицы накапливаются преимущественно в ткани опухоли. Пассивный таргетинг легко подготовить и широко применять.
2. Активный таргетинг включает конъюгацию PTA со специфическими лигандами (молекулярными "ключами"), которые распознают и связываются с рецепторами, сверхэкспрессируемыми на поверхности опухолевых клеток. Активный таргетинг обеспечивает превосходную точность и улучшенное клеточное интернализацию (поглощение частицы клетками).

PTA делятся на четыре основные категории в зависимости от химического состава и структуры: неорганические PTA, органические PTA, PTA на основе биоматериалов и гибридные системы органических/неорганических материалов.

Неорганические фототермальные агенты

Неорганические PTA — это наноматериалы (обычно размером от 1 до 1000 нанометров), которые преобразуют световую энергию в тепловую. Они играют значительную роль в терапии опухолей благодаря высокой эффективности и многофункциональности, хотя проблемы с биосовместимостью, деградацией и глубиной проникновения остаются. Их применение выходит за рамки медицины в энергетический и экологический секторы.

Металлические наноматериалы

Золото является наиболее распространенным сырьем для производства металлических наноматериалов, ценится за свой уникальный эффект поверхностного плазмонного резонанса (коллективные колебания электронов, обеспечивающие сильное поглощение света), высокое поглощение в ближнем инфракрасном диапазоне (NIR), высокую фотофизическую эффективность (PCE) и хорошую стабильность.

В отличие от традиционных золотых нанопрепаратов для фототермической терапии, наностержни из золота с покрытием из диоксида кремния (SiO2) позволяют точно контролировать повышение температуры в опухолевой ткани (до 45 °C). В сочетании с терапией анти-PD-L1 эти наностержни обеспечили 100% полный ответ в экспериментальных моделях, что означает полное исчезновение опухолей. Их PCE превышает 90%, а точный контроль температуры (41–43 °C) поддерживает синергетическую иммунотерапию.

Для лекарственно-устойчивых солидных опухолей CeO2@GNSs/Myr-HA демонстрирует значительный потенциал. Сочетание наноферментативного катализа, фототермической терапии (ФТТ) и химиотерапии позволяет осуществлять точную фототермическую абляцию опухолевой ткани за счет накопления наноматериалов. Препараты показывают усиленную синергетическую эффективность в подавлении пролиферации опухоли. Золото-цериевые наночастицы в форме звезды (Au-Ce star NPs) аналогичным образом достигают высокой PCE (более 85% при лазерном излучении с длиной волны 808 нм) благодаря усиленному локальному поверхностному плазмонному резонансу и наноферментативной активности.

Некоторые модифицированные металлические наночастицы обладают двойными возможностями таргетинга. Наночастицы оксида железа, модифицированные глюкозооксидазой (GOx) — обозначаемые как Fe₃O₄@PDA-PEG-cRGD-AA@GOx — ускоряют отложение железа, что приводит к вызванной железом гибели (ферроптозу) опухолевых клеток. Эти частицы также обладают возможностями магнитно-резонансной томографии (МРТ), обеспечивая диагностику и терапию в одной платформе. Их PCE варьируется от умеренной до высокой (35–65% при 808 нм).

Для преодоления ограниченной проникающей способности NIR-I для глубоких опухолей исследователи изучают поглотители NIR-II. Фотоиммунные нанoadъюванты на основе бодипи с координированным марганцем (Mn-BDP Nas) доставляют Mn²⁺ в опухоли, обеспечивают глубокое проникновение в ткани более чем на 5 мм и активируют иммунитет, индуцируя иммуногенную клеточную гибель при облучении лазером NIR-II с длиной волны 1064 нм при PCE выше 85%. Комбинированная иммунотерапия продемонстрировала значительный терапевтический эффект на первичных опухолях B16F10 и их легочных метастазах — модели меланомы, распространившейся в легкие. Это сочетание фототермической терапии с активацией пути STING (клеточной системы оповещения) и иммуногенной клеточной гибелью.

Углеродные наноматериалы

Углеродные наноматериалы, включая материалы на основе графена и углеродные нанотрубки, обладают значительным потенциалом в онкологии и антимикробной терапии. Их внутренние свойства — низкая PCE, недостаточная биосовместимость, плохой таргетинг и сложность выведения in vivo — исторически ограничивали их эффективность. Исследователи решили эти проблемы путем модификации различными функционализированными группами (химическими группами).

Одним из ключевых успехов стало использование коротких однослойных углеродных нанотрубок (SWCNT), функционализированных фосфолипидами с полиэтиленгликолем. Эти нанотрубки оказались биологически нетоксичными, имели длительное время циркуляции, что привело к полному устранению опухоли у мышей без токсичных побочных эффектов. Их PCE превышает 80% при 1064 нм благодаря широкому спектру поглощения в диапазонах NIR-I/II.

Прирост эффективности впечатляет: в сравнительных экспериментах с золотыми наностержнями эти углеродные нанотрубки вводились в 10 раз меньшей дозе и облучались лазером с 10 раз меньшей мощностью, тем не менее достигая высокоэффективного устранения опухоли.

Полупроводниковые наноматериалы

Полупроводниковые наноматериалы, такие как сульфид висмута и селенид висмута, обладают полосами поглощения в ближнем инфракрасном диапазоне, подходящими для преобразования света в тепло. Они представляют интерес из-за низкой стоимости и простоты приготовления. Однако материалы на основе одного полупроводника часто страдают от общих недостатков неорганических фототермических агентов (PTA): плохой биосовместимости, низкой степени деградации и монофункциональности.

Эти ограничения можно смягчить добавлением оболочки. Полые наночастицы сульфида меди с покрытием из хитозана, конъюгированные с олигодезоксирибонуклеотидами CpG (HCuSNP-CpG) продемонстрировали эффективную фототермическую иммунотерапию в модели рака молочной железы у мышей с PCE 60–75% при 808 нм. Примечательно, что HCuSNPs могут выводиться из организма после лазерного облучения, что напрямую решает проблему плохой биосовместимости, присущей многим неорганическим PTA. Полая структура также обеспечивает высокую емкость загрузки лекарством.

Органические фототермические агенты

По сравнению с неорганическими PTA органические PTA менее стабильны, но предлагают значимые преимущества, включая способность таргетировать рак, многофункциональность, хорошую биобезопасность и биодеградируемость.

Органические низкомолекулярные PTA

Прототипом этого класса является индоцианиновый зеленый (ICG), широко используемый клинический флуоресцентный краситель NIR, который поглощает свет NIR для выработки тепла. Его слабость — плохая стабильность: он склонен к агрегации и деградации в физиологических средах, что снижает эффективность ФТТ.

Новые конструкции устраняют эти недостатки. Биомиметические наночастицы, содержащие эластин (называемые наночастицами C12-TPAE-AL), подавляют флуоресцентное тушение, вызванное π–π стекингом, которое ограничивает многие органические красители, тем самым усиливая яркость флуоресценции NIR-II и достигая PCE 62,4%. Это демонстрирует потенциал органических PTA для точного лечения глубоко расположенных опухолей. Наночастицы, имитирующие липопротеины и загруженные цианиновыми красителями, достигают более 85% PCE при 1064 нм, таргетинг на глиомы (опухоли мозга).

Еще одним примером являются наноструктуры PDI (на основе пиренилдимида), которые биодеградируемы, обеспечивают синергию ФТТ и фотодинамической терапии (ФДТ), и достигают 50–70% PCE при 808 нм. Их ограничение — плохая растворимость в воде и зависимость эффективности от молекулярного стекинга, но они показывают перспективы в фотоакустической визуализации и иммунной синергии.

Органические полимерные PTA

Некоторые органические полимерные материалы, такие как сопряженные полимеры и дендритные макромолекулы (высоковетвящиеся молекулы, напоминающие дерево), также могут служить фототермическими агентами (ФТА).

[Опубликованная статья продолжает этот раздел в полном тексте, описывая дополнительные достижения, а также следующие разделы о ФТА на основе биоматериалов, гибридных материалах и проблемах клинического перевода.]

Фототермические агенты на основе биоматериалов и гибридные материалы

Помимо чисто синтетических материалов, в обзоре представлены ФТА, созданные из биологических материалов и гибридных органически-неорганических систем. Эти конструкции направлены на улучшение биосовместимости, естественного таргетирования и многофункциональности.

Фототермические агенты на основе биоматериалов

• AMNPs — биологические наночастицы с естественной способностью таргетировать опухоли и проникать через гематоэнцефалический барьер (защитный фильтр, блокирующий доступ многих препаратов к мозгу). ФЭ превышает 60% при длине волны 808 нм. Они разрабатываются для интраоперационной фототермической терапии (ИФТТ) глиобластомы — агрессивного рака мозга.
• CuS@RBC — наночастицы сульфида меди, покрытые мембранами эритроцитов. Покрытие мембраной обеспечивает длительное время циркуляции и возможность визуализации в ближнем инфракрасном диапазоне II окна (NIR-II) с ФЭ 40–65%. Ограничения включают сложный процесс инкапсуляции в мембрану и относительно низкую загрузку препаратом.
• Инженерные бактерии — живые бактерии, модифицированные для доставки фототермических препаратов. Они естественным образом таргетировать опухоли и активировать петли положительной иммунной обратной связи. Однако они страдают от низкой стабильности, а их эффективность зависит от выживаемости бактерий после лечения. Их исследуют для ИФТТ глиомы (опухоли мозга).

Органически-неорганические гибридные материалы

Гибридные системы объединяют материалы для достижения того, что невозможно с помощью одного материала. Конкретные примеры из обзора включают:

• Композитные наностимуляторы (на основе CuS) — трехфункциональные системы, обеспечивающие синергический эффект с высвобождением, контролируемым светом. Сульфид меди вносит примерно 32,6% вклада в фототермический эффект. Они разрабатываются для ИФТТ первичных и метастатических опухолей.
• BMNS-PNFs — высокобиосовместимые нанокомпозиты с ФЭ 31,57%, вызывающие повреждение митохондрий в клетках опухоли. Они специфически таргетировать линии клеток рака легкого, включая HCC2279 и PC9, представляя собой потенциальное лечение опухолей легких.
• IR-7-lipo/HA-CpG — липидные наночастицы, сочетающие краситель IR-7 с гиалуроновой кислотой и иммунным адъювантом CpG. ФЭ составляет 20,6% ± 1,2% при длине волны 808 нм. Они вызывают двойной воспалительный ответ при низкой системной токсичности и предназначены для нерезектабельных опухолей или остаточного заболевания после хирургического удаления.
• MnBV@DP/cKNGRE NPs — наночастицы с двойным таргетированием с ФЭ 35,15% при длине волны 880 нм (мощность лазера 1,0 Вт/см²). Их ФЭ положительно коррелирует с плотностью мощности лазера и концентрацией. Они ремоделируют микроокружение опухоли и находятся в стадии разработки для комбинированной таргетной терапии и ИФТТ трижды негативного рака молочной железы, обладая возможностью фотоакустической визуализации.
• Нанокомпозиты Ti3C2-MXene-Au — ФЭ 65% при длине волны 808 нм, катализирующий образование гидроксильных радикалов (-OH, высоко реактивные молекулы, повреждающие опухоли) при высокой биобезопасности. Области применения включают фотоакустическую визуализацию, ферментативную динамическую терапию и ИФТТ.

Мониторинг лечения: фотоакустическая визуализация и искусственный интеллект

По мере того как фототермическая терапия все больше интегрируется с иммунотерапевтическими стратегиями, растет потребность в точной визуализации в реальном времени. Фотоакустическая визуализация (ФAV) — метод, обнаруживающий ультразвуковые волны, генерируемые при расширении и сжатии материалов, поглощающих свет, — обеспечивает высокодетальное понимание динамических изменений внутри микроокружения опухоли, особенно когда оно усилено нанофотонными агентами.

Искусственный интеллект (ИИ) дополнительно усиливает эту возможность за счет автоматического анализа изображений, раннего прогнозирования терапевтических ответов и персонализированного планирования адаптивного лечения. Схождение этих технологий позиционирует ФAV с усилением ИИ как перспективную платформу для руководства и оценки иммунотерапевтических вмешательств в клинических условиях. Например, фототермические терапии на основе SPDI показали отличные результаты в локализации лимфатических узлов и визуализации рака, обеспечивая сверхчувствительную раннюю визуализацию тромбов (сгустков крови) и облегчая мультимодальную терапию рака под контролем визуализации.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Для пациентов эти исследования указывают на будущее, в котором лечение рака будет меньше походить на терапии «для всех одинаковые» и больше — на точно скоординированные мультимодальные стратегии.

Наиболее непосредственное последствие касается пациентов, чьи опухоли плохо реагируют на монотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек. Поскольку PTT, по-видимому, превращает иммунологически «холодные» опухоли в «горячие», а также индуцирует иммуногенную клеточную гибель, высвобождающую опухолевые антигены, она может действовать как in-situ вакцина, обучая иммунную систему распознавать и атаковать специфическую опухоль пациента без необходимости предварительного выявления антигенов.

Ключевые физические результаты обзора включают:

• Золотые наностержни с силиконовым покрытием в комбинации с анти-PD-L1 обеспечили 100% уровень полного ответа в моделях на животных.
• ПЭГилированные однослойные углеродные нанотрубки обеспечили полное устранение опухоли у мышей без токсичных побочных эффектов, при дозе и мощности в 10 раз ниже, чем у золотых наностержней.
• Наноадъюванты Mn-BDP лечили как первичные опухоли B16F10, так и легочные метастазы, проявляя активность против распространенного заболевания.
• Гидрогель PMR значительно подавил рецидив рака молочной железы после операции в доклинической модели.

Несколько инженерных систем также реагируют на окружающую среду — высвобождение, чувствительное к pH, деградация, индуцированная глутатионом, и активность, зависящая от дозы лазера, — что может привести к меньшему количеству побочных эффектов вне мишени для пациентов.

Вызовы, ограничивающие клиническое применение

Несмотря на многообещающие доклинические результаты, обзор подчеркивает несколько препятствий между лабораторией и клиникой.

Проникновение света является фундаментальным физическим ограничением, особенно для длин волн NIR-I. Хотя поглощение в диапазоне NIR-II (1000–1500 нм) улучшает глубину, сообщаемое проникновение >5 мм остается недостаточным для многих глубоких висцеральных опухолей без интервенционной доставки.

Биосовместимость и выведение остаются сложными. Некоторые неорганические материалы сохраняются в организме, и их долгосрочная безопасность еще не подтверждена; другие, такие как HCuSNPs, были специально разработаны для выведения после лазерного облучения по этой причине. Повторяющимся ограничением в таблице рассмотренных агентов является то, что метаболические пути неизвестны, а синтез сложен.

Точность таргетинга и термический контроль улучшаются, но остаются неполными. Неравномерное распределение тепла может оставлять жизнеспособными клетки опухоли, а внемишеневая токсичность от свободно плавающих фототермических агентов может повредить нормальные ткани. В обзоре также отмечается, что прогнозирование того, какие пациенты ответят на лечение, — и избегание первичной или вторичной резистентности к ингибиторам иммунных контрольных точек — требует дальнейшего изучения.

Комбинация нескольких терапевтических функций в одной наночастице (фототермическая, фотодинамическая, химиотерапия, модуляция иммунитета) увеличивает сложность, а соотношения загрузки, кинетика высвобождения препарата и производственная согласованность еще не стандартизированы. Масштабирование производства многих из этих сложных наноплатформ не было продемонстрировано.

Рекомендации и будущие направления

Авторы предлагают несколько направлений для ускорения клинического применения.

1. Приоритет отдается фототермическим агентам NIR-II, поскольку окно 1000–1500 нм обеспечивает меньшее рассеяние света и превосходное проникновение в ткани — что напрямую решает проблему ограничения глубины текущей фототермической терапии.
2. Разрабатывать ПТА со встроенными механизмами выведения, такие как полые наночастицы сульфида меди, которые устраняются после лазерного облучения, чтобы разрешить проблемы долгосрочной биосовместимости.
3. Стандартизировать измерение и отчетность по ПЦЭ, поскольку эффективность сильно зависит от размера, формы, поверхностной модификации, длины волны лазера и плотности мощности.
4. Интегрировать визуализацию и ИИ в рабочие процессы фототермической иммунотерапии, используя фотоакустическую визуализацию для мониторинга изменений микроокружения опухоли и алгоритмы ИИ для персонализированного планирования адаптивного лечения.
5. Разработать стратегии активного таргетинга, которые улучшают специфическое накопление в опухоли и клеточное поглощение, снижая внемишеневую токсичность и повышая эффективность при более низких дозах.
6. Систематически тестируйте комбинированные схемы лечения, изучая оптимальное время и последовательность применения фототермической терапии совместно с ингибиторами иммунных контрольных точек, поскольку имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ФТТ повышает экспрессию PD-L1 и, следовательно, может подготавливать опухоли к ответу на лечение ингибиторами иммунных контрольных точек.

Для пациентов, читающих этот текст сегодня, практический вывод заключается в следующем: область медицины движется к лечению, которое является целенаправленным, многокомпонентным и всё более персонализированным. Несмотря на то что перспективы иммунофототермической терапии (ИФТТ) вдохновляют, она всё ещё находится на стадии клинических исследований — пациентам следует обсуждать любые новые комбинированные схемы лечения со своим онкологом и при необходимости рассматривать возможность участия в клинических испытаниях.

Часто задаваемые вопросы

Что такое иммунофототермическая терапия (ИФТТ)?

ИФТТ сочетает фототермическую терапию, основанную на нагреве, с ингибиторами иммунных контрольных точек. Фототермические агенты поглощают ближний инфракрасный свет и преобразуют его в тепло, убивая опухолевые клетки и одновременно активируя иммунную систему. Этот двойной подход направлен на превращение иммунологически «холодных» опухолей в «горячие», что потенциально позволяет преодолеть ограничения монотерапии ингибиторами контрольных точек. На данный момент метод находится на стадии клинических исследований.

Как тепло пробуждает иммунную систему?

Тепло, возникающее при фототермической терапии, стимулирует гены белков теплового шока, усиливает активность антиген-презентирующих клеток, способствует инфильтрации Т-клеток в опухоль и повышает экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках. Оно также может вызывать абскопальный эффект, при котором лечение одной опухоли запускает системный иммунный ответ, атакующий опухоли в других участках тела. Это создаёт тип I микроокружения опухоли, который может повысить эффективность ингибиторов контрольных точек.

Что такое фототермические агенты и как они работают?

Фототермические агенты поглощают свет, как правило, ближнего инфракрасного диапазона, и преобразуют его в тепло, повышая локальную температуру в опухоли и вызывая гибель клеток. Они достигают опухоли за счёт пассивного нацеливания (через «протекающие» сосуды опухоли) или активного нацеливания (с помощью молекул, связывающихся с рецепторами опухоли). Идеальные агенты обладают высокой эффективностью преобразования тепла, хорошей биосовместимостью, стабильностью и возможностью функционализации.

Каковы были результаты в моделях на животных?

В доклинических моделях кремнезём-покрытые золотые наностержни в комбинации с анти-PD-L1 антителами обеспечили 100% полный ответ опухоли. ПЭГилированные однослойные углеродные нанотрубки полностью элиминировали опухоли у мышей без токсических побочных эффектов, используя дозу и мощность в 10 раз ниже, чем для золотых наностержней. Гидрогель значительно подавил рецидив рака молочной железы после операции в доклинической модели. Это исследования на животных, а не клинические испытания на людях.

Каковы основные ограничения, препятствующие клиническому применению?

Проникновение света ограничено, особенно для длин волн NIR-I; даже для NIR-II глубина проникновения составляет лишь около 5 мм, что недостаточно для глубоких опухолей. Биосовместимость и выведение некоторых неорганических материалов ещё не подтверждены окончательно. Точность нацеливания и контроль нагрева остаются неполными, что создаёт риск повреждения здоровых тканей. Прогнозирование ответа пациента и преодоление резистентности к иммунотерапии требуют дополнительных исследований. Масштабирование производства пока не продемонстрировано.

Как осуществляется мониторинг лечения во время ИФТТ?

Фотоакустическая визуализация регистрирует ультразвуковые волны, генерируемые при расширении и сжатии светопоглощающих материалов, обеспечивая высокодетальную информацию об изменениях в микроокружении опухоли. Искусственный интеллект может автоматизировать анализ изображений, рано прогнозировать терапевтический ответ и помогать в персонализации адаптивного планирования лечения. Эта комбинация методов исследуется для руководства и оценки иммунотерапевтических вмешательств в клинической практике.

Что это означает для пациентов прямо сейчас?

ИФТТ всё ещё находится на стадии клинических исследований. Исследования указывают на будущее целенаправленное, многокомпонентное лечение, но оно пока не доступно в рутинной практике. Пациентам следует обсуждать любые новые комбинированные схемы лечения со своим онкологом и при необходимости рассматривать возможность участия в клинических испытаниях. На данный момент ни одна схема ИФТТ не одобрена для стандартного лечения рака.

Если у меня есть солидная опухоль, которая не ответила на иммунотерапию, когда следует запрашивать второе мнение по поводу комбинаций фототермической терапии и иммунотерапии?

Иммунофототермическая терапия всё ещё находится на стадии клинических исследований, поэтому пока не является стандартным вариантом лечения. Второе мнение целесообразно получить, когда солидная опухоль иммунологически «холодная» или приобрела резистентность к ингибиторам контрольных точек, поскольку фототермическая терапия, основанная на нагреве, может превращать «холодные» опухоли в «горячие» и индуцировать иммуногенную гибель клеток. Поскольку вопросы выбора фототермических агентов, проникновения света и выведения препаратов остаются нерешёнными, независимая оценка поможет прояснить целесообразность участия в клиническом испытании. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Emerging photothermal agents combined with immunotherapy for cancer treatment.

Authors: Xu T, Yang X, Chen X, Wang Q, Ye J, You C, Zhu J, Gui Y.

Affiliation: Department of Oncology, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, Sichuan, China

Journal: Discover Oncology (2025) 16:1936

DOI: https://doi.org/10.1007/s12672-025-03669-8

Article type: Open Access Review

License: Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена для образовательных целей и не является медицинской консультацией. Пациентам следует консультироваться со своими лечащими врачами по вопросам принятия решений о лечении.