Нагреваемая химиотерапия во время операции при раке органов брюшной полости: что нужно знать пациентам

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: понимание перитонеальных метастазов
• Как проводилось исследование
• Результаты для рака желудка
• Результаты для рака яичников
• Результаты для колоректального рака
• Что означают эти результаты
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• ГИПЭК во время операции может улучшить выживаемость при распространенном раке яичников с перитонеальными метастазами.
• При колоректальном раке добавление ГИПЭК к хирургическому лечению и химиотерапии не улучшает выживаемость, но увеличивает частоту осложнений.
• Данные по раку желудка слишком неопределенны, чтобы рекомендовать ГИПЭК за пределами клинических исследований.
• ГИПЭК связана с высокой частотой серьезных осложнений (10–15%) и стоит от 20 000 до 80 000 долларов на одного пациента.
• Обзор включил восемь рандомизированных исследований с участием 955 пациентов с колоректальным, раком яичников и раком желудка.

Введение: понимание перитонеальных метастазов

Перитонеальные метастазы возникают, когда рак распространяется на оболочку брюшной полости (брюшину). Это распространенное прогрессирование заболевания при колоректальном раке, эпителиальном раке яичников и раке желудка, затрагивающее 8–50% пациентов, у которых диагностирован один из этих видов рака. К сожалению, перитонеальные метастазы обычно указывают на более неблагоприятный прогноз по сравнению с распространением рака на другие органы, такие как печень или легкие.

Пациенты с перитонеальными метастазами исторически сталкивались с ограниченными вариантами лечения и медианой выживаемости от 6 до 24 месяцев. Стандартным подходом была системная химиотерапия (химиотерапия, распространяющаяся по всему организму) либо самостоятельно, либо в комбинации с циторедуктивной хирургией (ЦРС), целью которой является удаление всех видимых очагов рака.

Более агрессивный подход, называемый циторедуктивная хирургия плюс гипертермическая интраоперационная внутрибрюшинная химиотерапия (ЦРС + ГИПЭК), включает хирургическое удаление видимого рака с последующим введением нагретых препаратов химиотерапии непосредственно в брюшную полость. Тепло (обычно 42°C/107,6°F) может повысить эффективность химиотерапии против оставшихся микроскопических раковых клеток.

Этот метод лечения несет значительные риски, включая частоту серьезных осложнений 10–15% и стоимость от 20 000 до 80 000 долларов США на пациента. Учитывая эти существенные риски и затраты, критически важно определить, приносит ли ГИЭК ощутимую пользу пациентам.

Как проводилось исследование

Исследователи провели систематический обзор всех доступных рандомизированных контролируемых испытаний (золотой стандарт в медицинских исследованиях), опубликованных по 14 апреля 2022 года. Они искали в нескольких медицинских базах данных, включая MEDLINE, EMBASE и Cochrane Library, чтобы выявить каждое соответствующее исследование.

Анализ включал восемь рандомизированных испытаний с участием 955 участников из семи исследований (одно испытание не могло быть включено в численный анализ из-за способа представления данных). Исследования сравнивали различные подходы к лечению:

• ЦРС + ГИЭК + системная химиотерапия против ЦРС + системная химиотерапия
• ЦРС + ГИЭК + системная химиотерапия против системной химиотерапии самостоятельно

Исследователи оценивали качество исследований с помощью строгих научных стандартов (инструмент ROB 2.0) и достоверность доказательств с использованием методологии GRADE. Они проанализировали данные о выживаемости, серьезных нежелательных явлениях, качестве жизни и времени до прогрессирования заболевания.

Большинство сравнений содержали только одно испытание, за исключением рака яичников, для которого было три испытания. Это ограничивало возможность объединения результатов по нескольким исследованиям для некоторых видов рака.

Результаты для рака желудка

Доказательная база для перитонеальных метастазов при раке желудка остается крайне неопределенной. Одно испытание с 68 участниками предоставило данные для анализа, в то время как другое испытание с 105 участниками не могло быть включено в численный анализ, но сообщило об отсутствии разницы в выживаемости между группами лечения.

Для сравнения ЦРС + ГИЭК + системная химиотерапия против ЦРС + системная химиотерапия достоверность доказательств была оценена как очень низкая. Оцененный эффект показал коэффициент риска (hazard ratio) 0,38 (95% ДИ от 0,21 до 0,70), что предполагает возможное снижение смертности при использовании ГИЭК, но высокая неопределенность не позволяет сделать надежные выводы.

Аналогичным образом, серьезные нежелательные явления показали отношение рисков (risk ratio) 1,25 (95% ДИ от 0,37 до 4,26), указывая на возможное увеличение осложнений при использовании ГИЭК, но также при очень низкой достоверности доказательств.

Для сравнения ЦРС + ГИЭК + системная химиотерапия против системной химиотерапии самостоятельно было доступно только одно небольшое испытание с 17 участниками. Оно предполагало, что ГИЭК может снизить смертность (коэффициент риска 0,40, 95% ДИ от 0,30 до 0,52), но очень малый размер выборки создает высокую неопределенность.

Результаты для рака яичников

Для женщин с распространенным раком яичников стадии III или выше, нуждающихся в интервальной циторедуктивной хирургии (хирургия после начальной химиотерапии), доказательства убедительно поддерживают рассмотрение возможности использования ГИЭК.

Объединив данные трех испытаний с участием 500 участников, исследователи обнаружили, что ЦРС + ГИЭК + системная химиотерапия, вероятно, снижает смертность от всех причин по сравнению с ЦРС + системной химиотерапией самостоятельно. Коэффициент риска составил 0,73 (95% ДИ от 0,57 до 0,93), что соответствует уровню смертности 46,3% в группе ГИЭК против 57,4% в группе только хирургии и химиотерапии в течение 32–70 месяцев наблюдения.

Что касается качества жизни, одно испытание с участием 71 участника не выявило разницы между группами (средняя разница 4,85, 95% ДИ от -7,74 до 17,44 по шкале от 0 до 100).

При серьезных нежелательных явлениях:

• Доля пациентов, столкнувшихся с серьезными нежелательными явлениями, не показала значимых различий (26,7% при ГИПЭК против 25,2% без него; отношение рисков 1,06, 95% ДИ от 0,73 до 1,54)
• Однако количество серьезных нежелательных явлений на одного участника было выше при ГИПЭК (41,4 случая на 100 участников против 32,6 случаев; отношение темпов 1,27, 95% ДИ от 1,09 до 1,49)

Время до прогрессирования заболевания также было в пользу группы ГИПЭК с показателем отношения рисков (hazard ratio) 0,73 (95% ДИ от 0,60 до 0,89), что означает более длительные периоды до ухудшения состояния рака у пациентов.

Результаты для колоректального рака

Для перитонеальных метастазов колоректального рака результаты представляют более сложную картину, которая зависит от того, с чем сравнивается ГИПЭК.

При сравнении ЦРС + ГИПЭК + системной химиотерапии versus ЦРС + системная химиотерапия (без ГИПЭК) одно крупное исследование с участием 265 пациентов выявило:

• Отсутствие различий в смертности от всех причин (отношение рисков 1,00, 95% ДИ от 0,63 до 1,58; уровень смертности 60,6% в обеих группах за 64 месяца)
• Увеличение числа серьезных нежелательных явлений при ГИПЭК (25,6% против 15,2%; отношение рисков 1,69, 95% ДИ от 1,03 до 2,77)
• Отсутствие различий во времени до прогрессирования заболевания (отношение рисков 0,91, 95% ДИ от 0,72 до 1,16)

Однако при сравнении ЦРС + ГИПЭК + системной химиотерапии versus только системная химиотерапия одно исследование с участием 105 пациентов выявило:

• Вероятное снижение смертности при ГИПЭК (отношение рисков 0,55, 95% ДИ от 0,32 до 0,95; уровень смертности 40,8% при ГИПЭК против 60,8% только при химиотерапии за 22 месяца)

Что означают эти результаты

Результаты указывают на необходимость различных рекомендаций по лечению в зависимости от типа рака. Для пациентов с эпителиальным раком яичников и распространенным заболеванием, проходящих интервальную циторедуктивную хирургию, ЦРС + ГИПЭК + системная химиотерапия, вероятно, должна рассматриваться как стандарт лечения на основе преимущества в выживаемости, продемонстрированного в нескольких исследованиях.

Для колоректального рака добавление ГИПЭК к ЦРС + системной химиотерапии не улучшает выживаемость, но увеличивает риск осложнений. Однако комбинация ЦРС + ГИПЭК + системная химиотерапия кажется более эффективной по сравнению только с системной химиотерапией. Это предполагает, что хирургическое вмешательство остается важным, но ценность добавления ГИПЭК вызывает сомнения для большинства пациентов с колоректальным раком.

Для рака желудка доказательства остаются слишком неопределенными, чтобы давать какие-либо строгие рекомендации. Ограниченные и противоречивые данные означают, что пациентам следует рассматривать ГИПЭК только в рамках клинических исследований, где можно собрать дополнительные данные.

Исследователи разрешили споры вокруг исследования PRODIGE-7 (основного исследования по колоректальному раку), объяснив, почему они считают, что его результаты должны определять практику, несмотря на критику со стороны некоторых экспертов. Они подчеркнули, что это было высококачественное исследование с соответствующей методологией.

Ограничения исследования

Этот обзор имеет несколько важных ограничений, которые пациенты должны понимать. Большинство сравнений включали только одно исследование по каждому типу рака (за исключением рака яичников), что ограничивает силу выводов. Доказательства для рака желудка были особенно скудными и неопределенными.

Кроме того, в исследованиях использовались разные препараты химиотерапии и протоколы для ГИПЭК, включая:

• Митомицин C
• Оксалиплатин с 5-фторурацилом
• Цисплатин

Эта вариативность затрудняет определение того, могут ли конкретные препараты или протоколы быть более эффективными, чем другие. Исследователи не смогли провести запланированные подгрупповые анализы из-за недостатка данных.

Данные о качестве жизни были ограничены и предоставлялись только для пациентов с раком яичников, что является важным аспектом для пациентов, оценивающих варианты лечения и возможные побочные эффекты.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этом всестороннем обзоре, пациентам следует учитывать следующие рекомендации:

1. При раке яичников с перитонеальными метастазами: Обсудите с вашей медицинской командой применение ЦРС + ГИПЭК + системной химиотерапии, поскольку это, по-видимому, обеспечивает преимущества в выживаемости при распространенном заболевании, требующем интервальной циторедуктивной хирургии.
2. При колоректальном раке с перитонеальными метастазами: ЦРС + системная химиотерапия должна быть стандартом лечения. ГИПЭК следует рассматривать только в рамках исследовательских программ, фокусирующихся на конкретных подгруппах пациентов или протоколах лечения.
3. При раке желудка с перитонеальными метастазами: Доказательная база остается слишком неопределенной для рекомендации ГИПЭК вне клинических испытаний, где можно собрать больше данных.
4. Для всех пациентов: Обсудите как потенциальные преимущества, так и риски увеличения числа серьезных нежелательных явлений при применении ГИПЭК. Рассмотрите возможность обращения в центры с высокой нагрузкой, имеющие опыт выполнения этих сложных процедур, поскольку частота осложнений там значительно ниже.
5. Участвуйте в совместном принятии решений с вашей онкологической командой, учитывая вашу индивидуальную ситуацию, ценности и предпочтения при выборе вариантов лечения.

Часто задаваемые вопросы

Улучшает ли ГИПЭК выживаемость при раке яичников?

Да, для женщин с эпителиальным раком яичников III стадии и выше, требующим интервальной циторедуктивной хирургии, доказательства убедительно поддерживают рассмотрение возможности применения ГИПЭК. Объединив данные трех исследований с участием 500 пациентов, исследователи обнаружили, что комбинация ЦРС плюс ГИПЭК плюс системная химиотерапия, вероятно, снижает смертность от всех причин по сравнению только с хирургией и химиотерапией. Отношение рисков составило 0,73, что соответствует смертности 46,3% в группе ГИПЭК против 57,4% в группе только хирургии и химиотерапии в течение периода наблюдения от 32 до 70 месяцев.

Почему ГИПЭК не помогает при колоректальном раке?

При перитонеальных метастазах колоректального рака одно крупное исследование с участием 265 пациентов не выявило разницы в смертности от всех причин при сравнении ЦРС плюс ГИПЭК плюс системная химиотерапия против только ЦРС плюс системная химиотерапия. Отношение рисков составило 1,00, со смертностью 60,6% в обеих группах в течение 64 месяцев. Кроме того, ГИПЭК увеличила частоту серьезных нежелательных явлений (25,6% против 15,2%). Однако комбинация ЦРС плюс ГИПЭК плюс системная химиотерапия, по-видимому, оказалась превосходящей только системную химиотерапию, что указывает на важность хирургического вмешательства, но малую пользу добавления ГИПЭК.

Каковы риски ГИПЭК?

ГИПЭК несет значительные риски, включая частоту серьезных осложнений 10-15% и стоимость от 20 000 до 80 000 долларов на пациента. При раке яичников доля пациентов, столкнувшихся с серьезными нежелательными явлениями, не показала значимой разницы между группами (26,7% с ГИПЭК против 25,2% без), но количество серьезных нежелательных явлений на участника было выше при применении ГИПЭК (41,4 случая на 100 участников против 32,6 случаев). При колоректальном раке серьезные нежелательные явления были увеличены при использовании ГИПЭК (25,6% против 15,2%).

Что такое ГИПЭК и как она выполняется?

ГИПЭК расшифровывается как гипертермическая интраоперационная внутрибрюшинная химиотерапия. Во время операции, после удаления видимых опухолей, нагретые до 42°C (107,6°F) препараты для химиотерапии вводятся непосредственно в брюшную полость. Тепло может повысить эффективность химиотерапии против оставшихся микроскопических раковых клеток.

Какие типы рака изучались с применением ГИПЭК?

В обзоре исследований рассматривались рандомизированные контролируемые испытания с участием пациентов с перитонеальными метастазами при колоректальном раке, эпителиальном раке яичников или раке желудка. Это заболевания, при которых рак распространился на оболочку брюшной полости. В исследованиях сравнивались различные комбинации лечения, включая хирургическое вмешательство с ГИПЭК и без него, а иногда и с системной химиотерапией.

Каковы серьезные риски ГИПЭК?

ГИПЭК сопряжена со значительными рисками. Частота серьезных осложнений составляет 10–15%, и при некоторых видах рака нежелательные явления протекают тяжелее при использовании ГИПЭК. Например, при колоректальном раке серьезные нежелательные явления возникали у 25,6% пациентов с ГИПЭК против 15,2% без нее. При эпителиальном раке яичников количество серьезных нежелательных явлений на одного участника было выше при использовании ГИПЭК (41,4 против 32,6 на 100 участников).

Сколько стоит ГИПЭК?

Стоимость лечения ГИПЭК составляет от 20 000 до 80 000 долларов США на одного пациента. Это дополнительные расходы к стоимости хирургического вмешательства и другого лечения. Высокая стоимость — одна из причин, по которой важно определить, приносит ли ГИПЭК пациентам ощутимую пользу.

Стоит ли получить второе мнение перед принятием решения о применении ГИПЭК при эпителиальном раке яичников, колоректальном раке или раке желудка с перитонеальными метастазами?

Второе мнение поможет вам оценить доказательства эффективности ГИПЭК, которые различаются в зависимости от типа рака. При эпителиальном раке яичников сочетание ГИПЭК с хирургическим вмешательством и химиотерапией, вероятно, улучшает выживаемость, поэтому второе мнение может подтвердить целесообразность этого варианта. При колоректальном раке добавление ГИПЭК к хирургическому лечению и химиотерапии не улучшает выживаемость, но увеличивает частоту осложнений, поэтому второе мнение поможет прояснить, является ли только хирургическое вмешательство более предпочтительным вариантом. При раке желудка доказательства слишком неопределенны для рекомендации ГИПЭК вне клинических исследований. Второе мнение также позволит обсудить 10–15% частоту серьезных осложнений и стоимость лечения в диапазоне 20 000–80 000 долларов США. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraoperative peritoneal chemotherapy for people with peritoneal metastases from colorectal, ovarian or gastric origin: A systematic review of randomized controlled trials

Authors: Kurinchi Gurusamy, Jeffrey Leung, Claire Vale, Danielle Roberts, Audrey Linden, Xiao Wei Tan, Priyal Taribagil, Sonam Patel, Elena Pizzo, Brian Davidson, Mark Saunders, Omer Aziz, Sarah T. O'Dwyer

Publication: World Journal of Surgery, 2024;48:1385–1403

DOI: 10.1002/wjs.12186

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, финансируемых Национальным институтом исследований в области здравоохранения и ухода (Великобритания) и Медицинским исследовательским советом United Kingdom Research and Innovation.